Adjuverende kemo-strålebehandling for gastrisk adenocarcinom: et institutionelt oplevelse

Adjuverende kemo-strålebehandling for gastrisk adenocarcinom: et institutionelt oplevelse
Abstract
Baggrund
Undersøgelser har vist, at kirurgi alene er mindre end tilfredsstillende i forvaltningen af ​​tidlig mavekræft, med helbrede satser nærmer 40%. Rolle adjuverende behandling var ubestemt indtil tre store, randomiserede kontrollerede forsøg viste overlevelse fordel af adjuverende behandling over kirurgi alene. Chemoradiation terapi er blevet kritiseret for sin høje toksicitet.
Metoder
24 patienter diagnosticeret i perioden september 2001 til juli 2007, blev behandlet med adjuverende chemoradiation. 18 patienter havde den klassiske MacDonald regime af 4500 cGy af XRT og kemoterapi med 5-fluorouracil (5FU) og leucovorin, mens kemoterapi bestod af 5FU /cisplatin for 6 patienter.
Resultater
Denne serie bestod af ikke-metastatiske patienter , 17 kvinder og 7 mænd med en gennemsnitsalder på 62,5 år. 23 patienter (96%) havde en performance status på 0 eller 1. Det fulde forløb strålebehandling (4500 cGy) blev afsluttet med 22 patienter (91,7%). Kun 7 patienter (36,8%) afsluttet de samlede planlagte kurser af kemoterapi. 2 lokale tilbagefald (10%), 2 regionale relapses (10%) og 2 fjernere relapses (10%) blev registreret. Tid til progression er ikke nået. 9 patienter (37,5%) døde under opfølgning med en median overlevelse på 75 måneder. Patienter mistet et gennemsnit på 4 Kgs under strålebehandling. Vi indspillede 6 episoder af febril neutropeni og den hyppigste toksicitet var gastrointestinale i 17 patienter (70,8%) med 9 (36%) patienter, der lider grad 3 eller 4 toksicitet og 5 patienter (20%), der lider af grad 3 eller 4 neutropeni . 4 (17%) patienter krævede total parenteral ernæring til en gennemsnitlig varighed på 20 dage. 4 patienter lidt septisk shock (17%) og en patient udviklede en dyb venetrombose og en lungeemboli.
Konklusioner
Adjuverende kemo-strålebehandling for mavekræft er en standard på vores institution og har resulteret i nogle tilbagefald og en interessant median overlevelse. Toksicitet satser var alvorlige, og det er stadig en barsk regime med kun 36,8% af patienterne udfylde de fulde planlagte kurser af kemoterapi. Dette skyldes hæmatologisk toksicitet, primært febril neutropeni. Dette bør få os til at gennemgå den efterfølgende kemoterapi protokollen og gøre det mere tåleligt.
Baggrund
Mens mavekræft forekomst er kun overgået af lungekræft i verden, med en anslået 870.000 nye tilfælde og 650.000 dødsfald hvert år og høj- risikoområder bliver Østasien, Sydamerika og Østeuropa [1, 2], alder standardiserede incidensrate i Libanon mellem 1998 og 2002 er 7 per 100 000 for mænd og 4,6 pr 100 000 for kvinder [2]. Mavekræft udgjorde 5,1% af alle kræfttilfælde i Libanon i den første nationale populationsbaseret register i 1998 [3]. Den kurative behandling af gastrisk cancer kræver kirurgisk resektion [4]. Ikke desto mindre har undersøgelser vist, at kirurgi alene er mindre end tilfredsstillende med hærdningshastigheder nærmer 40% [5]. På verdensplan har store mængder af ressourcer blevet brugt i søgningen efter en effektiv adjuverende behandling for at reducere risikoen for tilbagefald efter operation for mavekræft. Efter flere årtiers undersøgelse, der har ført til lidt forbedring i overlevelse, viste tre store, randomiserede kontrollerede forsøg overlevelse fordel af adjuverende behandling over kirurgi alene. I 2001 den amerikanske INT 0116 viste, at kemostråleterapi efter resektion for mavekræft forbedrer tilbagefald-fri og samlet overlevelse [6]. Adjuverende kemostråleterapi er blevet vedtaget siden som standard for pleje i USA. Ikke desto mindre er det stadig sjældent bruges i andre lande som Storbritannien. Dette vedrører primært kritik af INT0116 forsøg med hensyn til suboptimal kirurgi, toksicitet, en forældet kemoterapi regime og suboptimale strålebehandling teknikker. Efterfølgende de endelige resultater af The Medical Research Council MAGIC undersøgelse om perioperativ kemoterapi [7] provokeret tankevækkende diskussion om den relative effekt af neoadjuverende kemoterapi sammenlignet med INT0116 chemoradiation efter operationen. Begge studier vurderede fordelene ved adjuverende behandling efter kun begrænset kirurgi. Den adjuverende kemoterapi Trial of TS-1 for mavekræft (ACTS-GC) viste en overlevelse fordel af S1 adjuverende monoterapi efter kurativ D2 kirurgi hos patienter med stadie II eller III mavekræft [8]. Adskillige undersøgelser er blevet gjort med hensyn til optimal kemoterapi for at forbedre behandlingseffektiviteten og reducere dets toksicitet. Desuden den brede tilgængelighed af 3-dimensionelle planlægning behandling systemer og den teknologiske udvikling i leveringen af ​​strålebehandling, lover forbedringer i det terapeutiske forhold samt en mulighed for at reducere den behandlingsrelaterede toksicitet. Dette papir rapporterer resultater og toksicitetsprofil adjuverende chemoradiation oplevelse på stråling onkologi afdeling af Hotel-Dieu de France Universitetshospital i Beirut, Libanon.
Metoder
Dette er en retrospektiv analyse af en række patienter rekrutteret fra database af den stråling onkologi afdeling af Hotel-Dieu de France Universitetshospital i Beirut Libanon. Mellem september 2001 juli 2007 24 patienter med patologisk bekræftet adenokarcinom i gastro-øsofageal vejkryds eller maven blev opereret med helbredende hensigt og blev behandlet med adjuverende chemoradiation. Disse patienter blev behandlet og medtaget i databasen, hvis de opfylder de følgende kriterier. Alle patienterne havde deres tumor iscenesat i henhold til 6 th udgave af den amerikanske Joint Commission on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, og metastatisk patient blev udelukket. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status var blevet registreret for alle patienter. Kriterierne for behandling støtteberettigelse omfattede en serumkreatinin (mg /dl) ≤ 1,5, total bilirubin ≤ 1,5 mg /dl, og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse. Patienterne i studiet modtog ikke præoperativ kemoterapi. Behandlingen blev påbegyndt så hurtigt som muligt og senest otte uger efter operationen. Forbehandlingen evalueringer indgår fysisk undersøgelse, tumormarkører og computertomografi (CT) for at udelukke metastatisk sygdom.
18 patienter fik fra den klassiske MacDonald regime af strålebehandling (XRT) og kemoterapi med 5-fluorouracil og leucovorin (5FU /LV ), mens kemoterapi bestod af 5FU /cisplatin for 6 patienter for samme behandlingsvarighed (5FU:. 800 mg /m2 d1-d5 /cisplatin 75 mg /m2 d2)
Strålebehandling blev leveret efter henstillinger, der er skitseret i INT0116 [ ,,,0],6].
Alle patienter blev behandlet ved en standardiseret 3D konform teknik. Når tilgængelig, blev præoperative og postoperative scanninger revideret og endoskopi, kirurgiske og patologi rapporter blev også revideret. Patienterne havde en CT simulering udført mindst 1 uge før start strålebehandling. Den skivetykkelse CT simulation var 5 mm. Patienterne blev scannet i liggende stilling med armene over hovedet. En samlet strålingsdosis på 45 Gy blev leveret i 25 fraktioner på 1,8 Gy per fraktion, fem dage om ugen i løbet af fem uger. Dosis variation i planlægningen target volumen (PTV) blev holdt inden for 7 og -5% af den ordinerede dosis i overensstemmelse med ICRU 50/62 anbefalinger. Stråling blev leveret under anvendelse af 6-18 MV fotoner med en lineær accelerator. Målet volumen kliniske (CTV) og udformningen af ​​strålingsfelter behandling var individualiseret afhængig af omfanget og placeringen af ​​den primære tumor og involverede lymfeknuder, og typen af ​​kirurgi udføres. Lymfeknude stationer i strålingsfelter inkluderet perigastric, cøliaki, milt hilar, suprapancreatic, porta hepatis, pancreaticoduodenal og lokale paraaortic noder. Hos patienter med tumorer i gastroøsofageal krydset, blev paracardial og paraesophageal lymfeknuder inkluderet i strålingsfelter, men pancreaticoduodenal stråling var ikke påkrævet. Planlægningen target volumen bestod af CTV med en 1 cm margin. Organerne i fare blev kontureret, som omfattede nyrer, lever, hjerte og rygmarv. Mindst to tredjedele af en nyre blev skånet. Ikke over 50% af hjertet modtaget mere end 40 Gy og ikke over 70% af leveren modtaget mere end 30 Gy. Den maksimale rygmarv dosis var mindre end 45 Gy. Dosis-volumen histogram blev brugt til at sikre, at dosen tolerancer var opfyldt for de nærliggende kritiske organer.
Akut toksicitet data blev gradueret i henhold til RTOG Akut Radiation Morbiditet Scoring Kriterier [9], mens hæmatologisk toksicitet blev bedømt efter NCI CTC-version 3. Postoperativ opfølgning af den behandlende onkolog var planlagt hver 4 måned i de første 2 år og hver 6. måned efter 2 år. Opfølgning inkluderet detaljeret anamnese og fysisk undersøgelse. Ingen rutinemæssig endoskopi eller CT-scanninger (bryst, mave, bækken) blev gjort mindre klinisk berettiget, mens patienter blev fulgt med rutine CBC, kemi og CA 19-9 ved hver opfølgning (som pr GAST-5 NCCN retningslinjer). Steder med første svigt (dvs. locoregional eller fjernt) blev også indsamlet.
Lokoregional tilbagefald blev defineret som en gentagelse i tumoren sengen, anastomose site, gastrisk rest, duodenal stump, og regionale knudepunkter i det bestrålede volumen.
fjernmetastaser blev defineret som en gentagelse uden for det bestrålede område, herunder metastaser til leveren, lavere para-aorta lymfeknuder og ekstra-abdominale steder og peritoneal såning. Tid til progression blev målt fra datoen for radikale indgreb til datoen for første gentagelse af sygdom. Samlet overlevelse blev også registreret fra datoen for radikale indgreb indtil død uanset årsag.
Data blev analyseret ved hjælp af SPSS-version 11.0. Patient overlevelse blev beregnet ved anvendelse af fremgangsmåden Kaplan-Meier.
Resultater
kohorte bestod af 24 patienter, 17 mænd og 7 kvinder. Patient og tumor egenskaber er skitseret i tabel 1. Den gennemsnitlige alder var 58,3 år (range, 35-80) og median alder var 62,5. 23 patienter (96%) havde en performance status (PS) på 0 eller 1. Tretten (54%) gennemgik subtotal gastrektomi og 11 havde total gastrektomi (46%). Tyve-tre patienter (96%) haft negative marginer. En patient havde infiltreret kirurgiske margener. Stadium af sygdommen var IB i 2 patienter (8,3%), II hos 9 patienter (37,5%), IIIA i 8 patienter (33,3%), IIIB hos 4 patienter (16,4%) og IV (ingen metastase) i 1 patient (4,2 %). Størstedelen af ​​patienterne (75%) havde T3 primære tumorer. Sytten patienter (71%) havde regional lymfeknudeinvolvering. 21 patienter havde en D1 nodal clearance og 3 patienter havde D2 surgery.Table 1 patient og tumor egenskaber
egenskaber
N (%)
Samlet
Hanner
17 (71%)
Kvinder
7 (29%)
Alder
Mean
58,3
< 50
6 (25%)
50-69
16 (67%)
> 70
2 (8%)
PS
0
18 (75%)
1
5 (21%)
2
1 (4%)
Patologisk tumor stadie
T1
1 (4%)
T2
5 (21%)
T3
18 (75%)
T4
0
Patologisk lymfeknude status
n0
7 (29%)
N1
11 (46%)
N2
5 (21%)
N3
1 (4%)
median opfølgning var 11,5 måneder og mener opfølgning 21,2 måneder. 6 patienter blev tabt for opfølgning.
Fulde forløb strålebehandling (4500 cGy) blev afsluttet med 22 patienter (91,7%) med en patient videreføre det ved en udenlandsk institution og 1 patient afbryde det for grad IV gastro intestinal toksicitet. Kun 7 patienter (36,8%) afsluttet de samlede planlagte kurser af kemoterapi, 4 patienter, der fik 5FU /LV og 3 patienter, der fik 5FU /cisplatin. Akut toksicitet blev konstateret i det samtidige chemoradiation regime og for hele adjuverende kemoterapi cyklusser. Det er beskrevet i tabel 2. Den mest almindelige alvorlig akut skadelig virkning var mave i 17 patienter (70,8%) med 36% grad 3 eller 4 toksicitet. Mucositis kom på andenpladsen med 32% grad 3 eller 4 toksicitet. Hæmatologiske toksicitet var den tredje store toksicitet med 20% af patienter, der udvikler grad 3 eller 4 neutropeni og 16% af patienter, der lider grad 3 eller 4 anæmi. 6 episoder af febril neutropeni blev registreret. Patienter mistet et gennemsnit på 7% af legemsvægten under strålebehandling. 25% af patienterne tabt 10% eller mere af kropsvægt, mens 45% af patienterne tabt mellem 5 og 10% af deres oprindelige kropsvægt under strålebehandling. 4 (17%) patienter krævede total parenteral ernæring til en gennemsnitlig varighed på 20 dage (interval 3-60 dage). 4 patienter led septisk shock (17%) og 1 patient udviklede en dyb venetrombose og en lungeemboli. Toksicitet mønster i patienter, der fik 5FU og cisplatin (n = 6) var sammenlignelig med hele kohorte: 50% grad 3 eller 4 gastrointestinal toksicitet, 33% grad 3 eller 4 mucositis, 33% grad 3 eller 4 neutropeni, 33% grad 3 eller 4 anemia.Table 2 Akut toksicitet
Turklasse 1
Grade 2
grad 3
Grad 4
Grad 3 & 4
Adverse Events

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

Mucositis
0
0.0
0
0.0
3
12.0
5
20.0
8
32.0
GI
3
12.0
5
20.0
2
8.0
7
28.0
9
36.0
Neutropenia
3
12.0
3
12.0
1
4.0
4
16.0
5
20.0
Anemia
5
20.0
5
20.0
4
16.0
0
0.0
4
16.0
Thrombocytopenia
4
16.0
1
4.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Dermatitis
0
0.0
0
0.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Among 24 patienter i hele kohorten, 4 patienter (22%) tilbagefald med sygdom under follow-up periode. Mønstrene af svigt er beskrevet i tabel 3. To patienter havde en isoleret locoregional gentagelse, og to tilbagefald med både locoregional og fjern sygdom. Alle de patienter, der fik tilbagefald haft negative patologiske marginer. Den mediane tid til tilbagefald fra slutningen af ​​strålingen var 10,5 måneder (interval 5-18) .table 3 Mønstre af fiasko

N

%
Lokal Relapse (N = 18)
Ja
2
11,0
Ingen
16
89,0
Regional Relapse (N = 18)
Ja
2
11,0
Ingen
16
89,0
Distant Relapse (N = 18)
Ja
2
11,0
Nej
16
89,0
18 patienter blev fulgt op for at overleve. I hele kohorte, den mediane overlevelse var 75 måneder, mens tid til progression ikke er nået (Figs.1 og 2). 9 patienter (37,5%) døde under opfølgning. Alle 4 patienter, der har oplevet tilbagefald døde. 5 patienter døde i remission, hvoraf 4 blev betragtet giftige dødsfald: en med en massiv lungeemboli, en fra ekstrem kakeksi og tre fra septisk shock
Figur 1 samlet overlevelse kurve
figur 2 tid til progression kurve...
diskussion
fem års overlevelse for patienter med helt resektion tidlig mavekræft er cirka 75 procent [10], mens det er 30 procent eller mindre for patienter, der har omfattende lymfeknude involvering [11]. En hollandsk randomiseret studie offentliggjort i 1999 støttede ikke rutinemæssig brug af D2 i D1 lymphadenectomy i form af overlevelse [12]. Disse nedslående resultater har affødt indsats for at forbedre behandlingsresultater for denne gruppe af patienter, der anvender adjuvans eller neoadjuverende strålebehandling og /eller kemoterapi.
Den vigtigste risikofaktorer for mavekræft er en hypotese at være ernæringsmæssige [13]. Mellemøsten har god adgang til frugt og grøntsager hele året, og de ernæringsmæssige praksis har Middelhavet påvirkninger. Dette kan resultere i de lave incidensrater, der blev observeret. Men rygning bærer en let øget risiko for mavekræft [14], og rygning er ret almindeligt i lande i Mellemøsten.
Foretrukne adjuverende strategi på vores institution er Intergroup studie 0116 kemostråleterapi regime. Vores 7 års erfaring synes rimeligt med den for INT-0116. Den behandlede population har samme karakteristika: median alder var 62,5 år kan sammenlignes med 60 i kemostråleterapi gruppen af ​​INT-0116. Mavekræft er blandt de kræftformer, der er vanskeligere at opdage, og er for det meste diagnosticeret på et senere tidspunkt. 75% af patienterne i vores serie havde T3 tumorer, som var flertallet i INT-0116 med 68 og 69% af T3-T4 i de behandlede og kontrolgrupperne henholdsvis. Nodal status viser fremskreden sygdom med 85% positive i INT-0116. 70% af patienterne i denne beskrevne serie havde positive lymfeknuder. Vores resultater er dog uforlignelig for hovedårsagen til, at denne serie er retrospektiv og beskrivende for kun 24 patienter, mens INT-0116 er et prospektivt randomiseret studie med 556 patienter. For det andet opfølgningsperiode og den lille antal hændelser kun tilladt en median overlevelse analyse mens tid til progression er endnu ikke nået. Denne retrospektive arbejde har hjulpet os med at evaluere vores valgte institutionelle hjælpestof mavekræft strategi i form af tilbagefald og overlevelse. Vi har specielt lært af kritikken af ​​den amerikanske Intergroup studie om begrænset omfang af den kirurgiske procedure i mange tilfælde. At være en multicenter forsøg med den manglende overvågning af kvaliteten af ​​kirurgi, blev D2 lymfeknude dissektion kun udført i 10% af de indrullerede, og 54% havde ikke engang afslutning af D1 nodal regioner. Gastric onkologisk kirurgi på vores institution udføres af et akademisk kirurg og negative gastrektomi marginer med D1 nodal dissektion eller flere er blevet implementeret som et krav for optagelse på kemostråleterapi regime. Alle patienter i den beskrevne serie havde derfor nydt godt af D1 eller D2 resektion.
Men toksicitet fortsat et problem, og dette regime er barske på patienter. Historisk peri-operativ morbiditet og mortalitet er 25% og 4% for D1 resektion, og 43% og 10% for D2 resektion [4]. 36% af patienterne i kemostråleterapi arm INT-0116 ikke fuldføre regime, mens grad 3 og 4 toksiske effekter forekom i 41 og 32% af tilfældene hhv. Mens de fleste af vores patienter (91,7%) formåede at gå gennem den fulde strålebehandling selvfølgelig gjorde mere end halvdelen (63,2%) ikke fuldføre hele behandlingsplan med et gennemsnitligt vægttab på 4 kg mellem begyndelsen og slutningen af ​​behandlingen. Selvom værre og hyppigste bivirkninger var, som i INT-0116, gastrointestinale og hæmatologiske, satsen for alvorlig toksicitet i denne beskrevne serie er høj. 4 giftige dødsfald er blevet talt (17%) sammenlignet med kun 1% i INT-0116.The antal grad 3 eller 4 neutropeni (20%) og septisk chok (17%) skal overvejes. Dette bør få os til at evaluere andre adjuverende strategier, MAGIC regime især [7] eller andre behandling levering strategier: postoperativ chemoradiation i kombination med præoperativ kemoterapi (kritikere retssag: Clinicaltrials.gov NCT 00.407.186), rolle tilføje bevacizumab til perioperativ kemoterapi ( MAGIC-B undersøgelse:. MRC-ST03)
konklusioner
resultaterne af adjuverende kemo- og stråleterapi har ændret standarden for pleje i USA efter potentiel kurativ resektion af mavekræft. Endnu mere, blev der ydet støtte til gavn for adjuverende kemo- og stråleterapi i patienter, der har gennemgået en terapeutisk D2 lymfeknude dissektion leveret af en retrospektiv gennemgang af 990 koreanske patienter, hvis 5-års samlet overlevelse og tilbagefald-fri overlevelse markant favoriserer kemostråleterapi [15]. Det optimale regime til postoperativ kemostråleterapi er endnu ikke fastlagt. Den fremtidige forskning er på at optimere kemoterapi, der definerer den rolle, strålebehandling, er det integration i behandlingen skema (pre eller postoperativ) og udforske effekten af ​​behandlingen timing (præoperativ, postoperativ eller begge). Desuden har målrettede behandlinger for nylig gjort deres vej i mavekræft med godkendelse af trastuzumab til behandling af HER-2 positiv metastatisk gastrisk kræft [16] Anti-angiogenics (bevacizumab) og anti-EGFR-midler (Cetuximabs) er også ved at blive undersøgt i den adjuverende. Fremtidige spørgsmål opstår på den rolle, disse behandlinger i adjuverende. Ville deres optagelse i adjuverende kemoterapi overgå behovet for strålebehandling?
Forfatternes information
GC er formand for hæmatologi og medicinsk onkologi afdeling på Hotel-Dieu de France Universitetshospital.
DA er formand for stråling onkologi afdeling på Hotel-Dieu de France Universitetshospital.
RN er mavens kirurgi specialist på Hotel-Dieu de France Universitetshospital.
erklæringer
Tak
Ingen, udover de deltagende forfattere.
Præsenteret på den 11. verdenskongres om Gastrointestinal Cancer, June 24-27 2009, Barcelona, ​​Spanien.
forfattere 'originale indsendte filer til Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 13014_2010_256_MOESM1_ESM.pdf Forfatternes oprindelige fil til figur 1 13014_2010_256_MOESM2_ESM.pdf Forfatternes oprindelige fil til figur 2 konkurrerende interesser
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.

• Identifikation af gyldig reference gener for genekspression studier af menneskelig mavekræft ved revers transkription-qPCR
• Genomisk karakterisering af en Helicobacter pylori isolere fra en patient med mavekræft i China