Adiuvante chemio-radioterapia per adenocarcinoma gastrico: un experience

adiuvante chemio-radioterapia istituzionale per adenocarcinoma gastrico: una esperienza istituzionale
Abstract
sfondo
studi hanno dimostrato che la chirurgia da sola è meno che soddisfacente nella gestione del carcinoma gastrico precoce , con tassi di guarigione si avvicina al 40%. Il ruolo della terapia adiuvante è stato a tempo indeterminato fino a tre studi di grandi dimensioni, randomizzati e controllati hanno dimostrato il beneficio di sopravvivenza della terapia adiuvante oltre la sola chirurgia. chemioradioterapia è stato criticato per la sua elevata tossicità.
Metodi
24 pazienti diagnosticati tra il settembre 2001 e luglio 2007 sono stati trattati con adiuvante chemoradiation. 18 pazienti hanno avuto il regime classica MacDonald del 4500 cGy di XRT e chemioterapia con 5-fluorouracile (5-FU) e leucovorin, mentre la chemioterapia consisteva in 5-FU /cisplatino per 6 pazienti.
Risultati
Questa serie consisteva di pazienti non-metastatici , 17 femmine e 7 maschi con un'età media di 62,5 anni. 23 pazienti (96%) avevano un performance status di 0 o 1. Il ciclo completo di radioterapia (4500 cGy) è stato completato da 22 pazienti (91,7%). Solo 7 pazienti (36,8%) hanno completato i corsi totali previsti di chemioterapia. sono stati registrati 2 recidive locali (10%), 2 ricadute regionali (10%) e 2 recidive a distanza (10%). Il tempo alla progressione non è stata raggiunta. 9 pazienti (37.5%) sono deceduti durante il follow-up con una sopravvivenza globale mediana di 75 mesi. I pazienti che hanno perso una media di 4 Kg durante la radioterapia. Abbiamo registrato 6 episodi di neutropenia febbrile e la tossicità più frequente era gastro-intestinale in 17 pazienti (70,8%) con 9 (36%) dei pazienti che soffrono di grado 3 o 4 di tossicità e 5 pazienti (20%) che soffrono di grado 3 o 4 neutropenia . 4 (17%) pazienti hanno richiesto la nutrizione parenterale totale per una durata media di 20 giorni. 4 pazienti hanno subito shock settico (17%) e 1 paziente ha sviluppato una trombosi venosa profonda e di una embolia polmonare.
Conclusioni
adiuvante chemio-radioterapia per il cancro gastrico è uno standard nel nostro istituto e ha portato a poche recidive e un sopravvivenza mediana interessante. tassi di tossicità erano gravi e questo rimane un duro regime con solo il 36,8% dei pazienti del completamento e corsi pianificati di chemioterapia. Ciò è dovuto alla tossicità ematologica, principalmente neutropenia febbrile. Questo ci deve indurre a rivedere il successivo protocollo di chemioterapia e renderlo più tollerabile.
Sfondo
Mentre gastrica incidenza del cancro è secondo solo al cancro del polmone in tutto il mondo, con una stima di 870.000 nuovi casi e 650.000 morti ogni anno e l'alto aree a rischio di essere-est asiatico, Sud America, ed Europa orientale [1, 2], il tasso di incidenza standardizzato per età in Libano tra il 1998 e il 2002 è del 7 per 100 000 per gli uomini e 4,6 per 100 000 per le donne [2]. cancro gastrico costituisce il 5,1% di tutti i casi di cancro in Libano nel primo registro nazionale basato sulla popolazione nel 1998 [3]. Il trattamento curativo del carcinoma gastrico richiede la resezione chirurgica [4]. Tuttavia, studi hanno dimostrato che la chirurgia da sola è meno soddisfacente con tassi di guarigione avvicina il 40% [5]. In tutto il mondo, grandi quantità di risorse sono stati spesi nella ricerca di una terapia adiuvante efficace per ridurre il rischio di recidiva dopo l'intervento chirurgico per cancro gastrico. Dopo diversi decenni di indagini che hanno dato poco miglioramento dei tassi di sopravvivenza, tre grandi studi randomizzati e controllati hanno dimostrato il beneficio di sopravvivenza della terapia adiuvante oltre la sola chirurgia. Nel 2001, l'INT americano 0116 ha dimostrato che la chemioradioterapia dopo resezione per cancro gastrico migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da recidiva e in generale [6]. chemioradioterapia adiuvante è stato adottato poiché, come standard di cura negli Stati Uniti. Tuttavia, è ancora straordinariamente utilizzato in altri paesi come la Gran Bretagna. Questo si riferisce principalmente alla critica del processo INT0116 per quanto riguarda la chirurgia non ottimale, la tossicità, un regime chemioterapico obsoleto e tecniche di radioterapia non ottimali. Successivamente, i risultati finali dello studio MAGIC Medical Research Council sulla chemioterapia perioperatoria [7] hanno provocato discussione riflessivo per quanto riguarda l'efficacia relativa di chemioterapia neoadiuvante rispetto a INT0116 chemoradiation dopo l'intervento chirurgico. Entrambi gli studi hanno valutato i benefici della terapia adiuvante dopo intervento chirurgico solo limitata. La chemioterapia adiuvante Trial of TS-1 per il cancro gastrico (ACTS-GC) ha mostrato un beneficio di sopravvivenza di S1 ​​adiuvante monoterapia dopo chirurgia curativa D2 nei pazienti con stadio II o III cancro gastrico [8]. sono stati fatti Diversi studi riguardanti il ​​regime chemioterapico ottimale al fine di migliorare l'efficacia del trattamento e ridurre la sua tossicità. Inoltre, l'ampia disponibilità di sistemi di pianificazione del trattamento 3-dimensionali e gli sviluppi tecnologici nella fornitura di radioterapia, promette miglioramenti nel rapporto terapeutico, nonché un potenziale per ridurre la tossicità correlata al trattamento. Questo lavoro riporta i risultati e la tossicità profilo di esperienza adiuvante chemoradiation presso il dipartimento di oncologia di radiazione di Hotel-Dieu de France University Hospital a Beirut, Libano.
Metodi
Si tratta di una analisi retrospettiva di una serie di pazienti reclutati dalla banca dati del dipartimento di oncologia di radiazione di hotel-Dieu de France University Hospital di Beirut in Libano. Tra il settembre 2001 e il luglio 2007, 24 pazienti con adenocarcinoma patologicamente confermato della giunzione gastro-esofageo o dello stomaco sono stati sottoposti a intervento chirurgico con intento curativo e sono stati trattati con chemio-radioterapia adiuvante. Questi pazienti sono stati trattati e inclusi nella banca dati solo se soddisfatti i seguenti criteri. Tutti i pazienti hanno avuto il loro tumore in scena in base al 6 ° edizione della Joint Commission americana sul manuale stadiazione del cancro (AJCC) Cancro, e il paziente metastatico sono stati esclusi. Una performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) è stato registrato per tutti i pazienti. I criteri di ammissibilità per il trattamento includevano una creatinina sierica (mg /dL) ≤ 1,5, bilirubina totale ≤ 1,5 mg /dL, e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 1,5 × limite superiore della norma. I pazienti nello studio non hanno ricevuto chemioterapia preoperatoria. Il trattamento è stato iniziato il più presto possibile e non più tardi di 8 settimane dopo l'intervento chirurgico. Le valutazioni di pretrattamento incluso esame fisico, marcatori tumorali e la tomografia computerizzata (CT) per escludere la malattia metastatica.
18 pazienti hanno ricevuto dal regime classica MacDonald della radioterapia (XRT) e la chemioterapia con 5-fluorouracile e leucovorin (5-FU /LV ), mentre la chemioterapia consisteva in 5-fU /cisplatino per 6 pazienti per la stessa durata del trattamento (5-fU:. 800 mg /m2 D1-D5 /cisplatino 75 mg /m2 d2)
la radioterapia è stato consegnato seguendo le raccomandazioni indicate nel INT0116 [ ,,,0],6].
Tutti i pazienti sono stati trattati con la tecnica 3D conforme standardizzata. Se disponibili, le scansioni preoperatoria e postoperatorie sono state riviste ed endoscopia, la chirurgia, e rapporti di patologia sono stati anche recensione. I pazienti avevano una simulazione CT effettuata almeno 1 settimana prima di iniziare la radioterapia. Lo spessore della fetta di simulazione CT è stato di 5 mm. I pazienti sono stati sottoposti a scansione in posizione supina con le braccia sopra la testa. Una dose di radiazione totale di 45 Gy è stato consegnato in 25 frazioni a 1,8 Gy per frazione, cinque giorni alla settimana per cinque settimane. variazione di dose al volume bersaglio pianificazione (PTV) è stato mantenuto entro 7 e -5% della dose prescritta in conformità ICRU 50/62 raccomandazioni. Radiazione è stata somministrata usando 6-18 fotoni MV con un acceleratore lineare. Il volume clinico bersaglio (CTV) e la progettazione dei campi di trattamento di radiazione erano individualizzato a seconda della portata e la posizione del tumore primario e dei linfonodi coinvolti, e il tipo di intervento effettuato. stazioni linfonodali nei campi di radiazione inclusi perigastrica, celiaca, ilare della milza, suprapancreatic, porta epatica, nodi paraaortic pancreaticoduodenali e locali. Nei pazienti con tumori della giunzione gastroesofagea, linfonodi paracardial e paraesofagei sono stati inclusi nei campi di radiazione, ma la radiazione pancreaticoduodenale non era necessario. Il volume di destinazione pianificazione consisteva nella CTV con un margine 1 centimetro. Gli organi a rischio sono stati sagomati, che comprendeva reni, fegato, cuore e midollo spinale. Almeno due terzi di un rene è stato risparmiato. Non più del 50% del cuore ricevuto più di 40 Gy e non più del 70% del fegato ricevuto più di 30 Gy. La dose massima midollo spinale era meno di 45 Gy. L'istogramma dose volume è stato utilizzato per garantire che le tolleranze di dose sono stati raggiunti per gli organi vicina critici.
Dati di tossicità acuta sono stati classificati in base ai criteri di RTOG acuta Radiation morbilità punteggio [9], mentre la tossicità ematologica è stata classificata usando NCI- versione CTC 3. postoperatorio di follow-up da parte del oncologo trattamento era previsto ogni 4 mesi per i primi 2 anni e ogni 6 mesi dopo 2 anni. Il follow-up incluso dettagliata anamnesi e l'esame fisico. No endoscopia di routine né TAC (torace, addome, bacino) sono state fatte meno clinicamente giustificato mentre i pazienti sono stati seguiti con la routine CBC, chimica e CA 19-9 ad ogni follow-up (come da linee guida GAST-5 NCCN). Siti di primo fallimento (cioè, locoregionale o distante) sono stati raccolti.
Recidiva locoregionale è stata definita come il ripetersi nel letto tumorale, sito anastomosi, residuo gastrico, moncone duodenale, e nodi regionali all'interno del volume irradiato.
metastasi a distanza sono state definite come il ripetersi di fuori del campo irradiato, comprese le metastasi al fegato, inferiori linfonodi para-aortici e siti extra-addominali e semina peritoneale. Il tempo alla progressione è stata misurata a partire dalla data di chirurgia radicale alla data della prima recidiva di malattia. La sopravvivenza globale è stata registrata anche dalla data di chirurgia radicale fino alla morte per qualsiasi causa.
I dati sono stati analizzati utilizzando SPSS versione 11.0. la sopravvivenza del paziente è stato calcolato utilizzando il metodo di Kaplan-Meier.
Risultati
La coorte consisteva di 24 pazienti, 17 maschi e 7 femmine. Paziente e del tumore caratteristiche sono descritte nelle tabelle 1. L'età media era di 58,3 anni (range: 35-80) e l'età media era di 62,5. 23 pazienti (96%) avevano un performance status (PS) pari a 0 o 1. Tredici (54%) sono stati sottoposti a gastrectomia subtotale e 11 avevano gastrectomia totale (46%). Ventitre pazienti (96%) hanno avuto margini negativi. Un paziente aveva infiltrato margini chirurgici. Fase di malattia era IB in 2 pazienti (8,3%), II in 9 pazienti (37,5%), III A in 8 pazienti (33,3%), IIIB in 4 pazienti (16,4%) e IV (senza metastasi) in 1 paziente (4.2 %). La maggior parte dei pazienti (75%) ha avuto T3 tumori primari. Diciassette pazienti (71%) hanno avuto coinvolgimento linfonodale regionale. 21 pazienti hanno avuto uno spazio nodale D1 e D2 3 pazienti avevano surgery.Table 1 paziente e del tumore caratteristiche
caratteristiche
N (%)
totale
maschi
17 (71%)
femmine
7 (29%)
Età
Significa
58,3
< 50 Pagina 6 (25%)
50-69
16 (67%)
> 70 Pagina 2 (8%)
PS
0
18 (75%)
1 5 (21%) 2
1 (4%)
stadio tumorale patologico
T1
1 (4%)
T2
5 (21%)
T3
18 (75%)
T4
0
lo stato patologico linfonodale
N0 Pagina 7 (29%)
N1
11 (46%)
N2
5 (21%)
N3
1 (4%)
Il follow-up mediano è stato di 11,5 mesi e follow-up medio di 21,2 mesi. 6 pazienti sono stati persi al follow-up.
Il ciclo completo di radioterapia (4500 cGy) è stato completato da 22 pazienti (91,7%) con 1 paziente di continuare in un secondo istituto estera e di 1 paziente interrompendo per grado IV gastro tossicità intestinale. Solo 7 pazienti (36,8%) hanno completato i corsi totali previsti di chemioterapia, 4 pazienti che hanno ricevuto 5-FU /LV e 3 pazienti che hanno ricevuto 5-FU /cisplatino. Tossicità acuta è stato registrato durante il regime chemioradioterapia concomitante e per l'intero ciclo di chemioterapia adiuvante. E 'descritto nella tabella 2. La grave effetto avverso grave più comune era gastrointestinale in 17 pazienti (70,8%) con il 36% di grado 3 o 4 di tossicità. Mucosite arrivato secondo con il 32% di grado 3 o 4 di tossicità. La tossicità ematologica è stata la terza maggiore tossicità con il 20% dei pazienti in via di sviluppo di grado 3 o 4 neutropenia e 16% dei pazienti che soffrono di grado 3 o 4 anemia. sono stati registrati 6 episodi di neutropenia febbrile. I pazienti hanno perso una media di 7% del peso corporeo durante la radioterapia. 25% dei pazienti ha perso il 10% o più del peso corporeo mentre il 45% dei pazienti perso tra il 5 e il 10% del loro peso corporeo iniziale durante la radioterapia. 4 (17%) pazienti hanno richiesto la nutrizione parenterale totale per una durata media di 20 giorni (range 3-60 giorni). 4 pazienti hanno subito shock settico (17%) e 1 paziente ha sviluppato una trombosi venosa profonda e l'embolia polmonare. modello tossicità nei pazienti trattati con 5-FU e cisplatino (n = 6) era paragonabile a tutta la coorte: il 50% di grado 3 o 4 tossicità gastrointestinale, 33% di grado 3 o 4 mucosite, 33% di grado 3 o 4 neutropenia, 33% di grado 3 o 4 anemia.Table 2 tossicità acuta

Grade 1
grado 2
grado 3
grado 4
grado 3 & 4
Adverse Events

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

Mucositis
0
0.0
0
0.0
3
12.0
5
20.0
8
32.0
GI
3
12.0
5
20.0
2
8.0
7
28.0
9
36.0
Neutropenia
3
12.0
3
12.0
1
4.0
4
16.0
5
20.0
Anemia
5
20.0
5
20.0
4
16.0
0
0.0
4
16.0
Thrombocytopenia
4
16.0
1
4.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Dermatitis
0
0.0
0
0.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Among 24 pazienti in tutto il coorte, 4 pazienti (22%) recidiva con la malattia durante il periodo di follow-up. I modelli di fallimento sono descritti nella tabella 3. Due pazienti hanno avuto un caso isolato recidiva loco-regionale, e 2 recidiva sia con malattia locoregionale e distante. Tutti i pazienti che hanno mostrato recidive avevano margini patologici negativi. Il tempo mediano alla recidiva dalla fine della radiazione è stata di 10,5 mesi (range 5-18) .table 3 modelli di insufficienza

N

%
recidiva locale (n = 18)
Sì 2
11,0
No
16
89,0
Relapse regionale (n = 18)
Sì 2
11,0
No
16
89,0
Relapse Distant (n = 18)
Sì 2
11,0
No
16
89,0
18 pazienti sono stati seguiti per la sopravvivenza. In tutta la coorte, la sopravvivenza mediana è stata di 75 mesi, mentre il tempo alla progressione non è stato raggiunto (fig.1 e 2). 9 pazienti (37.5%) sono deceduti durante il follow-up. Tutti i 4 pazienti che hanno subito la ricaduta sono morti. 5 pazienti sono morti in remissione, di cui 4 sono stati considerati morti tossiche: una con embolia polmonare massiva, uno da estremo cachessia e tre da shock settico
figura 1 curva di sopravvivenza globale
figura 2 il tempo di curva di progressione...
Discussione
Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per i pazienti con cancro gastrico precoce completamente asportato è di circa il 75 per cento [10], mentre è del 30 per cento o meno per i pazienti che hanno una vasta coinvolgimento linfonodale [11]. Uno studio olandese randomizzato pubblicato nel 1999 non ha appoggiato l'uso di routine di D2 sopra D1 linfoadenectomia in termini di sopravvivenza [12]. Questi risultati fanno riflettere hanno generato gli sforzi per migliorare i risultati del trattamento per questo gruppo di pazienti con radioterapia adiuvante o neoadiuvante e /o chemioterapia.
I principali fattori di rischio per il cancro dello stomaco sono ipotizzato di essere nutrizionale [13]. Il Medio Oriente ha un buon accesso a frutta e verdura durante tutto l'anno, e le pratiche nutrizionali avere influenze mediterranee. Ciò può causare i bassi tassi di incidenza che sono stati osservati. Tuttavia, il fumo comporta un leggero aumento del rischio di cancro allo stomaco [14] e il fumo è abbastanza comune nei paesi del Medio Oriente.
La strategia adiuvante favorito presso il nostro istituto è il regime chemioradioterapia Intergruppo di prova 0116. La nostra 7 anni di esperienza sembra commisurata a quella di INT-0116. La popolazione trattata ha caratteristiche simili: l'età media era di 62,5 anni paragonabile a 60 nel gruppo chemioradioterapia di INT-0116. Il cancro dello stomaco è tra quei tumori che sono più difficili da individuare, ed è per lo più diagnosticata in una fase successiva. 75% dei pazienti nel nostro serie ha avuto tumori T3, così come lo erano la maggioranza in INT-0116 con il 68 e il 69% di T3-T4 nei gruppi trattati e di controllo, rispettivamente. stato linfonodale dimostra malattia avanzata, con l'85% positivo in INT-0116. Il 70% dei pazienti in questa serie descritto aveva linfonodi positivi. I nostri risultati, tuttavia, sono incomparabili per la ragione principale per cui questa serie è retrospettiva e descrittivo di soli 24 pazienti, mentre INT-0116 è uno studio prospettico randomizzato di 556 pazienti. In secondo luogo, il periodo di follow-up e il piccolo numero di eventi consentiti solo un'analisi sopravvivenza media mentre il tempo alla progressione non è stata ancora raggiunta. Questo lavoro retrospettivo ha aiutato a valutare la nostra strategia di cancro gastrico adiuvante istituzionale scelto in termini di ricaduta e la sopravvivenza. Abbiamo appositamente appreso dalla critica del processo americano Intergruppo sulla portata limitata della procedura chirurgica in molti casi. Essendo un centro multi-processo con la mancanza di monitoraggio della qualità della chirurgia, D2 dissezione linfonodale è stata eseguita solo nel 10% dei iscritti, e il 54% non ha nemmeno liquidazione dei regioni nodali D1. chirurgia oncologica gastrico presso il nostro istituto è eseguita da un chirurgo accademico e margini di gastrectomia negative con D1 dissezione linfonodale o più sono state implementate come requisito per l'iscrizione al regime chemioradioterapia. Tutti i pazienti della serie descritta avevano quindi beneficiato di D1 o D2 resezione.
Tuttavia, la tossicità rimane un problema e questo regime è dura sui pazienti. morbilità e mortalità Storicamente peri-operatoria sono il 25% e il 4%, rispettivamente, per la resezione D1, e il 43% e 10%, rispettivamente, per la resezione D2 [4]. 36% dei pazienti del braccio chemioradioterapia di INT-0116 non ha completato il regime, mentre di grado 3 e 4 effetti tossici si sono verificati in 41 e il 32% dei casi, rispettivamente. Mentre la maggior parte dei pazienti (91,7%) sono riusciti a passare attraverso l'intero corso radioterapia, più della metà (63,2%) non ha completato l'intero piano di trattamento con una perdita di peso medio di 4 kg tra l'inizio e la fine del trattamento. Anche se eventi avversi peggiori e più frequenti sono stati, come in INT-0116, gastro-intestinale e ematologici, il tasso di grave tossicità in questo descritto serie è alta. 4 morti tossici sono stati contati (17%) rispetto a solo l'1% in numero INT-0116.The di grado 3 o 4 neutropenia (20%) e shock settico (17%) devono essere considerati. Questo ci deve indurre a valutare altre strategie adiuvante, il regime MAGIC particolare [7] o altre strategie di consegna trattamento: chemoradiation postoperatorio in combinazione con la chemioterapia preoperatoria (CRITICA prova: Clinicaltrials.gov NCT 00.407.186), il ruolo di aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia perioperatoria ( studio MAGIC-B:. MRC-ST03)
Conclusioni
I risultati di adiuvante chemioradioterapia hanno cambiato lo standard di cura negli Stati Uniti dopo resezione potenzialmente curativa del cancro gastrico. Ancor più, il supporto per il beneficio di adiuvante chemioradioterapia in pazienti che hanno subito un terapeutica D2 dissezione dei linfonodi è stato fornito da una revisione retrospettiva di 990 pazienti coreani cui 5 anni di sopravvivenza globale e libera da recidiva tassi di sopravvivenza favoriscono significativamente la chemioradioterapia [15]. Non è ancora stato stabilito il regime ottimale per la chemioradioterapia post-operatoria. Il futuro della ricerca è sull'ottimizzazione del regime chemioterapico, che definisce il ruolo della radioterapia, è l'integrazione nello schema di trattamento (pre o post-operatorio) ed esplorare l'effetto dei tempi di trattamento (preoperatorio, postoperatorio o entrambi). Inoltre, terapie mirate hanno recentemente fatto il loro modo di cancro gastrico con l'approvazione di trastuzumab per il trattamento di HER-2 del cancro positivo metastatico gastrico [16] Anti-angiogenici (bevacizumab) e agenti anti-EGFR (cetuximab) sono anche di essere studiati adiuvante. domande future sorgono sul ruolo di queste terapie nel trattamento adiuvante. Sarebbe la loro inclusione nei regimi chemioterapici adiuvanti superare la necessità di radioterapia?
Informazioni Autori '
GC è presidente del dipartimento di ematologia e oncologia medica presso l'ospedale Hotel-Dieu de France University.
IT è presidente del radiazioni dipartimento di oncologia presso l'hotel-Dieu de France University Hospital.
RN è lo specialista chirurgia gastrica presso l'hotel-Dieu de France University Hospital.
dichiarazioni
Ringraziamenti
Nessuno, diverso da quello degli autori partecipanti.
presentato al 11 ° Congresso mondiale sul cancro gastrointestinale, 24-27 giugno 2009, Barcellona, ​​Spagna.
autori fascicoli presentati originali per
di seguito sono riportati i link ai degli autori fascicoli presentati originali per immagini. 'file originale per la figura 1 13014_2010_256_MOESM2_ESM.pdf Autori 13014_2010_256_MOESM1_ESM.pdf autori file originale per la figura 2 interessi in competizione
Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

• L'identificazione di geni di riferimento validi per studi di espressione genica del cancro allo stomaco umano di trascrizione inversa-qPCR
• caratterizzazione genomica di un Helicobacter pylori isolare da un paziente con cancro gastrico in Cina