Adjuvante chemo-straling voor adenocarcinoom van de maag: een institutionele experience

adjuvante chemo-straling voor adenocarcinoom van de maag: een institutionele ervaring
Abstracte achtergrond
Studies die chirurgie alleen hebben laten zien is minder dan bevredigend in het beheer van de vroege maagkanker , met genezen tarieven naderen van 40%. De rol van adjuvante therapie was voor onbepaalde tijd tot drie grote, gerandomiseerde gecontroleerde studies toonde het voortbestaan ​​voordeel van adjuvante therapie op chirurgie alleen. Chemokuur therapie is bekritiseerd vanwege de hoge toxiciteit.
Methods
24 patiënten tussen september 2001 en juli 2007 werden behandeld met adjuvante chemoradiatie. 18 patiënten hadden de klassieke MacDonald regime van 4500 cGy van XRT en chemotherapie met 5-fluorouracil (5FU) en leucovorine, terwijl chemotherapie bestond uit 5FU /cisplatine voor 6 patiënten.
Resultaten
Deze reeks bestaat uit niet-metastatische patiënten , 17 vrouwen en 7 mannen met een gemiddelde leeftijd van 62,5 jaar. 23 patiënten (96%) hadden een performance status van 0 of 1. De volledige verloop van radiotherapie (4500 cGy) werd ingevuld door 22 patiënten (91,7%). Slechts 7 patiënten (36,8%) de totale geplande cursussen van de chemotherapie. 2 lokale terugval (10%), 2 regionale recidieven (10%) en 2 afstand terugvallen (10%) werden geregistreerd. Tijd tot progressie niet wordt bereikt. 9 patiënten (37,5%) overleden tijdens de follow-up met een mediane overleving van 75 maanden. Patiënten verloor een gemiddelde van 4 Kg gedurende stralingstherapie. We registreerden 6 episodes van febriele neutropenie en de meest voorkomende toxiciteit was gastro-intestinale in 17 patiënten (70,8%) met 9 (36%) patiënten graad 3 of 4 toxiciteit en 5 patiënten (20%) last van graad 3 of 4 neutropenie . 4 (17%) patiënten vereiste totale parenterale voeding gedurende gemiddeld 20 dagen. 4 patiënten hadden septische shock (17%) en 1 patiënt ontwikkelde een diepe veneuze trombose en longembolie.
Conclusies
Adjuvant chemo-straling voor maagkanker is een standaard in onze instelling en resulteerde in weinig recidieven en een interessant mediane overleving. Toxiciteit prijzen waren ernstig en dit blijft een harde regime met slechts 36,8% van de patiënten de voltooiing van de volledige geplande cursussen van de chemotherapie. Dit komt door hematologische toxiciteit, vooral febriele neutropenie. Dit moet ons ertoe aanzetten om de daaropvolgende chemotherapie protocol herzien en maakt het draaglijker. Achtergrond
Terwijl maagkanker incidentie is de tweede alleen voor longkanker in de wereld, met een geschatte 870.000 nieuwe gevallen en 650.000 doden per jaar en de high- risicogebieden die Oost-Azië, Zuid-Amerika en Oost-Europa [1, 2], de leeftijd gestandaardiseerde incidentie in Libanon tussen 1998 en 2002 is 7 per 100 000 voor mannen en 4,6 per 100 000 voor vrouwen [2]. Maagkanker vormden 5,1% van alle gevallen van kanker in Libanon in de eerste nationale populatie gebaseerde register in 1998 [3]. De curatieve behandeling van maagkanker vereist chirurgische resectie [4]. Toch hebben studies aangetoond dat de operatie alleen is minder dan bevredigend met genezen tarieven naderen van 40% [5]. Wereldwijd zijn grote hoeveelheden van de middelen is besteed bij het zoeken naar een effectieve adjuvante therapie om de kans op terugval na operatie van maagkanker te verminderen. Na enkele decennia van onderzoek dat weinig verbetering in overlevingskansen hebben opgeleverd, drie grote, gerandomiseerde gecontroleerde studies toonde het voortbestaan ​​voordeel van adjuvante therapie meer dan alleen een operatie. In 2001, de Amerikaanse INT 0116 aangetoond dat chemoradiotherapie na resectie voor maagkanker significant verbetert recidief-vrije en de algehele overleving [6]. Adjuvante chemoradiotherapie is sinds standaard van zorg in de Verenigde Staten aangenomen. Toch is het nog steeds soms in andere landen zoals Groot-Brittannië. Dit heeft voornamelijk betrekking op de kritiek van de INT0116 proef met betrekking tot suboptimale chirurgie, toxiciteit, een verouderde chemotherapie regime en suboptimale radiotherapie technieken. Vervolgens heeft de definitieve resultaten van de magische Medical Research Council studie over perioperatieve chemotherapie [7] uitgelokt doordachte discussie over de relatieve effectiviteit van neoadjuvante chemotherapie vergeleken met INT0116 chemokuur na de operatie. Beide studies onderzocht de voordelen van adjuvante therapie na de operatie beperkt. De adjuvante chemotherapie Trial van TS-1 voor maagkanker (ACTS-GC) liet een overlevingsvoordeel van S1 adjuvante monotherapie na curatieve D2 operatie bij patiënten met stadium II of III maagkanker [8]. Verschillende onderzoeken zijn gedaan met betrekking tot de optimale chemotherapie om de effectiviteit van de behandeling te verbeteren en de toxiciteit te verminderen. Bovendien is de ruime beschikbaarheid van 3-dimensionale treatment planning systemen en technologische ontwikkelingen in de afgifte van radiotherapie, belooft verbetering van de therapeutische ratio en een potentieel behandeling gerelateerde toxiciteit verminderen. Deze paper rapporteert de resultaten en toxiciteit profiel van adjuvante chemoradiatie ervaring bij de afdeling radiotherapie van Hotel-Dieu de France University Hospital in Beiroet, Libanon.
Methods
Dit is een retrospectieve analyse van een reeks patiënten gerekruteerd uit de databank van de afdeling radiotherapie van Hotel-Dieu de France University Hospital in Beiroet Libanon. Tussen september 2001 en juli 2007, 24 patiënten met pathologisch bevestigde adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang of de maag onderging een operatie in opzet curatieve en werden behandeld met adjuvante chemoradiatie. Deze patiënten werden behandeld en opgenomen in de database indien zij aan de volgende criteria. Alle patiënten hadden hun tumor geënsceneerd volgens de 6 e editie van de Gemengde Commissie Amerikaanse on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, en metastatische patiënten werden uitgesloten. Een Oost-Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status was geregistreerd voor alle patiënten. De criteria voor de behandeling omvatte een serum creatinine (mg /dl) ≤ 1,5, totaal bilirubine ≤ 1,5 mg /dL, en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal. Patiënten in de studie had preoperatieve chemotherapie ontvangen. De behandeling werd zo spoedig mogelijk en niet later dan 8 weken na de operatie begonnen. De voorbehandeling evaluaties
opgenomen lichamelijk onderzoek, tumormarkers en computertomografie (CT) uit te sluiten metastatische ziekte. 18 patiënten ontvangen van de klassieke MacDonald behandeling met radiotherapie (XRT) en chemotherapie met 5-fluorouracil en leucovorin (5FU /LV ), terwijl chemotherapie bestond uit 5-FU /cisplatine voor 6 patiënten voor dezelfde duur van de behandeling (5FU:. 800 mg /m2 d1-d5 /cisplatine 75 mg /m2 d2)
Radiotherapie werd geleverd volgens de in INT0116 [aanbevelingen ,,,0],6].
Alle patiënten werden behandeld met behulp van een gestandaardiseerde 3D-conforme techniek. Indien beschikbaar, werden de pre- en postoperatieve scans beoordeeld en endoscopie, chirurgische, en pathologie rapporten werden ook beoordeeld. De patiënten hadden een CT-simulatie uitgevoerd ten minste 1 week voordat radiotherapie. De CT simulatie plakdikte was 5 mm. Patiënten werden gescand in rugligging met de armen boven hun hoofd. Een totale dosis van 45 Gy straling werd in 25 fracties van 1,8 Gy per fractie, vijf dagen per week gedurende vijf weken. Dosis variatie in de planning doelvolume (PTV) werd binnen 7 en -5% van de voorgeschreven dosis gehouden in overeenstemming met ICRU 50/62 aanbevelingen. Straling werd geleverd met behulp van 6-18 MV fotonen met een lineaire versneller. De klinische doelvolume (CTV) en de vormgeving van de stralingsbehandeling veld waren geïndividualiseerd afhankelijk van de omvang en de locatie van de primaire tumor en betrokken lymfeknopen en het type operatie. Lymfeklierstations in de stralingsvelden opgenomen perigastric, coeliakie, milt hilair, suprapancreatic, porta hepatis, pancreaticoduodenalis en lokale paraaortic knooppunten. Bij patiënten met tumoren van de gastro-oesofageale overgang werden paracardial para-oesofageale en lymfeklieren in de stralingsvelden, maar pancreaticoduodenalis straling niet vereist. De planning doelvolume bestond uit de CTV met een 1 cm marge. De organen in gevaar zijn vormgegeven, waarbij de nieren, lever, hart en ruggenmerg inbegrepen. Ten minste twee derde van één nier werd gespaard. Maximaal 50% van de hart ontvangen meer dan 40 Gy en niet meer dan 70% van de lever dat meer dan 30 Gy. De maximale dosis spinal cord minder dan 45 Gy. De dosis-volume histogram werd benutten om de dosis toleranties zijn gerealiseerd in de buurt kritieke organen.
Acute toxiciteit werden beoordeeld volgens de RTOG Acute Radiation Morbiditeit scorecriteria [9], terwijl hematologische toxiciteit werd bepaald met behulp van NCI- CTC versie 3. Postoperatieve follow-up door de behandelende oncoloog werd elke 4 maanden gepland voor de eerste 2 jaar en elke 6 maanden na 2 jaar. Follow-up opgenomen gedetailleerde anamnese en lichamelijk onderzoek. Geen routine endoscopie of CT-scans (borst, buik, bekken) werden gedaan, tenzij dit klinisch gerechtvaardigd terwijl patiënten werden gevolgd met routine CBC, scheikunde en CA 19-9 bij elke follow-up (als per GAST-5 NCCN richtlijnen). Sites van de eerste falen (dwz locoregionale of verre) werden ook verzameld.
Locoregionale recidief werd gedefinieerd als een herhaling in de tumor bed, anastomose site, maag overblijfsel, twaalfvingerige darm stomp en regionale knooppunten binnen het bestraalde volume.
metastasen op afstand gedefinieerd als een herhaling buiten het bestraalde gebied, met inbegrip van metastasen naar de lever, lagere para-aortale lymfklieren en extra-abdominale sites en peritoneale zaaien. De tijdsduur tot verbetering werd gemeten vanaf het moment van radicale chirurgie na de eerste herhaling van de ziekte. Algehele overleving werd ook opgenomen vanaf de datum van radicale chirurgie tot de dood door welke oorzaak. Ondernemingen De gegevens werden geanalyseerd met behulp van SPSS versie 11.0. Overleving van patiënten werd berekend volgens de methode van Kaplan-Meier.
Resultaten
De cohort bestond uit 24 patiënten, 17 mannen en 7 vrouwen. Patiënt en tumor kenmerken worden uiteengezet in de tabellen 1. De gemiddelde leeftijd was 58,3 jaar (range, 35-80) en de mediane leeftijd was 62,5. 23 patiënten (96%) hadden een (PS) van 0 of 1. Dertien (54%) ondergingen subtotale gastrectomie en 11 hadden een totale gastrectomie (46%). Drieëntwintig patiënten (96%) hadden een negatieve marges. Eén patiënt had chirurgische marges geïnfiltreerd. Stadium van de ziekte was IB bij 2 patiënten (8,3%), II 9 patiënten (37,5%), IIIA bij 8 patiënten (33,3%), IIIB bij 4 patiënten (16,4%) en IV (geen metastase) bij 1 patiënt (4,2 %). De meeste patiënten (75%) hadden T3 primaire tumoren. Zeventien patiënten (71%) hadden de regionale knooppunten betrokkenheid. 21 patiënten hadden een D1 nodale klaring en 3 patiënten hadden D2 surgery.Table 1 Patiënt en tumor kenmerken
kenmerken
N (%)
Totaal
mannetjes
17 (71%)
Females
7 (29%)
Age
Mean
58,3
< 50
6 (25%)
50-69
16 (67%) Restaurant > 70 verhuur 2 (8%)
PS
0
18 (75%) 1
5 (21%) 2
1 (4%)
Pathologische tumorstadium
T1
1 (4%)
T2
5 (21%)
T3
18 (75%)
T4
0
Status Pathologische lymfeklier
N0
7 (29%)
N1
11 (46%)
N2
5 (21%)
N3
1 (4%) Ondernemingen De mediane follow-up was 11,5 maanden en de gemiddelde follow-up 21,2 maanden. 6 patiënten waren lost to follow-up. Ondernemingen De volledige cursus van radiotherapie (4500 cGy) werd ingevuld door 22 patiënten (91,7%) met 1 patiënt voortzetting daarvan aan een buitenlandse instelling en 1 patiënt te onderbreken voor graad IV gastro intestinale toxiciteit. Slechts 7 patiënten (36,8%) de totale geplande cursussen van de chemotherapie, 4 patiënten die 5FU /LV en 3 patiënten die 5-FU /cisplatine kregen. Acute toxiciteit werd opgenomen tijdens de gelijktijdige chemoradiatie regime en voor de gehele adjuvante chemotherapie cycli. Het wordt beschreven in tabel 2. De meest voorkomende ernstige acute nadelige effect was het maagdarmkanaal in 17 patiënten (70,8%) met 36% graad 3 of 4 toxiciteit. Mucositis werd tweede met 32% graad 3 of 4 toxiciteit. Hematologische toxiciteit was de derde grote toxiciteit met 20% van de patiënten ontwikkelen van graad 3 of 4 neutropenie en 16% van de patiënten die lijden aan graad 3 of 4 anemie. 6 episodes van febriele neutropenie werden geregistreerd. Patiënten verloor een gemiddelde van 7% van het lichaamsgewicht tijdens de bestraling. 25% van de patiënten verloren 10% of meer van het lichaamsgewicht, terwijl 45% van de patiënten tussen 5 en 10% van hun oorspronkelijke lichaamsgewicht verloren tijdens radiotherapie. 4 (17%) patiënten vereiste totale parenterale voeding gedurende gemiddeld 20 dagen (spreiding 3-60 dagen). 4 patiënten hadden septische shock (17%) en 1 patiënt ontwikkelde een diepe veneuze trombose en longembolie. Toxiciteit patroon bij patiënten die 5FU en cisplatine (n = 6) was vergelijkbaar met het gehele cohort: 50% graad 3 of 4 gastro-intestinale toxiciteit, 33% graad 3 of 4 mucositis, 33% graad 3 of 4 neutropenie, 33% graad 3 of 4 anemia.Table 2 Acute toxiciteit

Grade 1
Grade 2
Grade 3
Graad 4
Grade 3 & 4
Adverse Events

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

Mucositis
0
0.0
0
0.0
3
12.0
5
20.0
8
32.0
GI
3
12.0
5
20.0
2
8.0
7
28.0
9
36.0
Neutropenia
3
12.0
3
12.0
1
4.0
4
16.0
5
20.0
Anemia
5
20.0
5
20.0
4
16.0
0
0.0
4
16.0
Thrombocytopenia
4
16.0
1
4.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Dermatitis
0
0.0
0
0.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Among 24 patiënten in het gehele cohort, 4 patiënten (22%) een recidief met de ziekte tijdens de follow-up periode. De patronen van falen worden beschreven in tabel 3. Twee patiënten hadden een geïsoleerde locoregionale recidief en 2 recidiverende zowel locoregionale en verre ziekte. Alle patiënten die negatieve pathologische marges recidief gehad. De mediane tijd tot recidief van het einde van de straling was 10,5 maanden (bereik 5-18) .table 3 Patronen van mislukking

N

%
lokaal recidief (N = 18)
Ja 2
11,0 verhuur No
16
89,0
Regionale Relapse (N = 18)
Ja 2
11,0 verhuur No
16
89,0
Distant Relapse (N = 18)
Ja 2
11,0 verhuur No
16
89,0
18 patiënten werden gevolgd-up om te overleven. In het gehele cohort de mediane overleving was 75 maanden, terwijl de tijd tot progressie niet bereikt (figuren 1 en 2). 9 patiënten (37,5%) stierven tijdens de follow-up. Alle 4 patiënten die terugval ervaren overleden. 5 patiënten overleden in remissie, waarvan 4 werden beschouwd toxische dood: een met een massieve longembolie, één van extreme cachexia en drie uit septische shock
Figuur 1 overall survival curve
figuur 2 de tijd tot progressie curve...
Discussie
De vijf-jaars overlevingskans voor patiënten met volledig weggesneden vroege maagkanker is ongeveer 75 procent [10], terwijl het 30 procent of minder voor patiënten die uitgebreide betrokkenheid van de lymfeklieren [11]. Een Nederlandse gerandomiseerde studie gepubliceerd in 1999 was geen voorstander van het routinematig gebruik van D2 dan D1 lymphadenectomy in termen van overleving [12]. Deze ontnuchterende resultaten voortgebracht inspanningen om de behandelingsresultaten voor deze groep van patiënten die adjuvante of neoadjuvante radiotherapie en /of chemotherapie verbeteren. Ondernemingen De belangrijkste risicofactoren voor maagkanker worden verondersteld voeding zijn [13]. Het Midden-Oosten heeft een goede toegang tot de groenten en fruit het hele jaar door, en de voedingswaarde praktijken mediterrane invloeden. Dit kan leiden tot lage incidentie die waargenomen. Echter, roken draagt ​​een licht verhoogd risico op maagkanker [14] en roken is heel gebruikelijk in de landen van het Midden-Oosten. Ondernemingen De favoriete adjuvant strategie op onze instelling is de Intergroup trial 0116 chemoradiotherapie regime. Onze 7 jaar ervaring lijkt in verhouding tot die van de INT-0116. Het behandelde bevolking heeft dezelfde kenmerken: de mediane leeftijd was 62,5 jaar oud die vergelijkbaar is met 60 in de chemoradiotherapie groep van INT-0116. Maagkanker is een van die kankers die moeilijker te detecteren, en wordt meestal gediagnosticeerd later. 75% van de patiënten in onze serie had T3 tumoren, net als de meerderheid in INT-0116 met 68 en 69% van de T3-T4 in de behandelde en controlegroepen respectievelijk. Klierstatus demonstreert gevorderde ziekte met 85% positief in INT-0116. 70% van de patiënten in deze serie beschreven positieve knooppunten. Onze resultaten zijn echter onvergelijkbaar voor de belangrijkste reden dat deze reeks is retrospectieve en beschrijvend van slechts 24 patiënten, terwijl INT-0116 is een prospectieve gerandomiseerde studie van 556 patiënten. Ten tweede, de follow-up periode en het kleine aantal gebeurtenissen alleen toegestaan ​​een mediane overleving analyse terwijl de tijd tot progressie nog niet is bereikt. Deze retrospectieve werk heeft ons geholpen door ons gekozen institutionele adjuvant maagkanker strategie op het gebied van recidief en overleving te evalueren. We hebben speciaal geleerd van de kritiek van de Amerikaanse Intergroup studie over de beperkte omvang van de chirurgische ingreep in veel gevallen. Omdat het een multi-center trial met het gebrek aan toezicht op de kwaliteit van de operatie, werd D2 lymfklierdissectie alleen uitgevoerd bij 10% van de ingeschreven, en 54% had niet eens goedkeuring van de D1 nodale regio's. Maag-oncologische chirurgie aan onze instelling wordt uitgevoerd door een academische chirurg en negatieve gastrectomy marges D1 knooppunten dissectie of meer zijn geïmplementeerd als een voorwaarde voor inschrijving in de chemoradiotherapie regime. Alle patiënten in de beschreven serie had dan ook geprofiteerd van D1 en D2 resectie.
Echter toxiciteit blijft een probleem en dit regime is hard op patiënten. Historisch peri-operatieve morbiditeit en mortaliteit 25% en 4% voor respectievelijk D1 resectie en 43% en 10% respectievelijk D2 resectie [4]. 36% van de patiënten van de chemoradiotherapie arm van INT-0116 heeft het regime niet vervullen met graad 3 en graad 4 toxische effecten traden in 41 respectievelijk 32% van de gevallen. Terwijl de meeste van onze patiënten (91,7%) in geslaagd om te gaan door de volledige bestraling Natuurlijk heeft meer dan de helft (63,2%) niet de gehele behandeling plan met een gemiddeld gewichtsverlies van 4 kg tussen het begin en het einde van de behandeling te voltooien. Hoewel erger en meest frequente bijwerkingen waren, net als in INT-0116, gastro-intestinale en hematologische, was het aantal ernstige toxiciteit in deze serie beschreven is hoog. 4 toxische sterfgevallen zijn geteld (17%) in vergelijking met slechts 1% in INT-0116.The aantal graad 3 of 4 neutropenie (20%) en septische schok (17%) moet worden beschouwd. Dit moet ons ertoe aanzetten om andere adjuvant strategieën te evalueren, de MAGIC regime met name [7] of een andere behandeling levering strategieën: postoperatieve chemoradiatie in combinatie met preoperatieve chemotherapie (CRITICI proef: Clinicaltrials.gov NCT 00407186), de rol van het toevoegen van bevacizumab aan peri-operatieve chemotherapie ( MAGIC-B studie:. MRC-ST03)
Conclusies
de resultaten van adjuvante chemoradiotherapie hebben de kwaliteit van de zorg in de VS volgende potentieel curatieve resectie van maagkanker veranderd. Nog meer aanwijzingen voor de voordelen van adjuvante chemoradiotherapie bij patiënten die een therapeutische D2 lymfklierdissectie hebben ondergaan werd geleverd door een retrospectief onderzoek van 990 Koreaanse patiënten met 5-jaars overleving en recidief-vrije overleving significant voordeel chemoradiotherapie [15]. De optimale regime voor postoperatieve chemoradiotherapie is nog niet vastgesteld. Het toekomstig onderzoek is op het optimaliseren van de chemotherapie, het definiëren van de rol van de radiotherapie, het is integratie in de behandeling schema (pre of post-operatieve) en het effect van de behandeling timing (preoperatieve, postoperatieve of beide) te verkennen. Bovendien hebben gerichte therapieën onlangs hun weg bij maagkanker met goedkeuring van trastuzumab voor de behandeling van HER-2-positieve uitgezaaide maagkanker [16] Anti-angiogene middelen (bevacizumab) en anti-EGFR middelen (cetuximab) worden ook bestudeerd bij de adjuvante behandeling. Toekomstige vragen rijzen over de rol van deze therapieën in de adjuvante setting. Zou hun opname in adjuvante chemotherapie overtreffen de noodzaak van bestralingstherapie?
Informatie Authors '
GC is voorzitter van de hematologie en medische oncologie-afdeling van Hotel-Dieu de France University Hospital.
NL is voorzitter van de straling kanker-afdeling van Hotel-Dieu de France University Hospital.
RN is de maagchirurgie specialist bij Hotel-Dieu de France University Hospital.
verklaringen
Dankwoord
Geen, anders dan de deelnemende auteurs.
Gepresenteerd op het 11e Wereldcongres over gastro-intestinale kanker, 24-27 juni 2009, Barcelona, ​​Spanje.
Authors 'originele ingediende dossiers voor afbeeldingen
Hieronder staan ​​de links naar de auteurs oorspronkelijke ingediende dossiers voor afbeeldingen. 'Originele bestand voor figuur 1 13014_2010_256_MOESM2_ESM.pdf Authors' 13014_2010_256_MOESM1_ESM.pdf Auteurs originele bestand voor figuur 2 Concurrerende belangen Ondernemingen De auteurs verklaren dat ze geen concurrerende belangen.

• Identificatie van geldige referentie genen voor genexpressie studies van humane maagkanker door reverse transcriptie-qPCR
• Genomische karakterisering van een Helicobacter pylori isolaat van een patiënt met maagkanker in China