Adjuvantno kemoterapijo sevanja za adenokarcinomom želodca: institucionalna izkušnje

Adjuvantno kemoterapijo sevanja za adenokarcinomom želodca: institucionalna izkušnja
Abstract
Ozadje
študije so pokazale, da sama operacija je manj kot zadovoljiv pri upravljanju zgodnjega raka želodca, z stopenj ozdravljenja, ki se približujejo 40%. Vloga adjuvantno terapijo z dne je bil za nedoločen čas do treh velikih, randomiziranih kontroliranih preskušanj je pokazala korist preživetje adjuvantno terapijo več kot operacijo sam. Chemoradiation terapija je bila kritizirana zaradi svoje visoke toksičnosti.
Metode
24 bolnikov z diagnozo med septembrom 2001 in julijem 2007 so bili zdravljeni z adjuvantno chemoradiation. 18 bolnikov so imeli klasično Macdonald režim 4500 cGy XRT in kemoterapijo s 5-fluorouracilom (5-FU) in levkovorinom, medtem ko je kemoterapija sestavljena iz 5-FU /cisplatin 6 bolnikov.
Rezultati
Ta serija sestavljena iz ne-bolnikih z metastatskim , 17 žensk in 7 moških s srednjo starostjo 62,5 let. 23 bolnikov (96%) je imelo stanjem zmogljivosti 0 ali 1. do celotnega predmeta radioterapijo (4500 CGY) se je končal s 22 bolnikov (91,7%) v. Le 7 bolnikov (36,8%) zaključili skupno načrtovanih tečajev kemoterapije. zabeležili 2 domačo ponovitve (10%), 2 regionalni recidivov (10%) in 2 oddaljeni recidivov (10%). ni bil dosežen čas do napredovanja. 9 bolnikov (37,5%) so umrli med spremljanjem z mediano celokupno preživetje 75 mesecev. Bolniki izgubil povprečje 4 Kgs med obsevanjem. Posneli smo 6 epizod febrilno nevtropenijo in najpogostejša toksičnost je prebavil pri 17 bolnikih (70,8%) z 9 (36%) bolnikov, ki trpijo 5 bolnikov (20%), ki trpijo zaradi stopnje 3 ali 4 nevtropenija stopnje 3 ali 4 toksičnosti in . 4 (17%) bolnikov zahteva popolno parenteralno prehrano pri povprečnem trajanju 20 dni. 4 bolniki utrpeli septični šok (17%) in 1 bolnik razvila globoko vensko trombozo in pljučno embolijo.
Sklepi
adjuvansa kemo-sevanja za raka želodca je standard v naši instituciji in je povzročilo nekaj recidivov in nato za zanimivo mediano preživetje. stopnje toksičnosti, so bili resni in to ostaja oster režim z le 36,8% bolnikov dokončanje celotne načrtovane tečaje kemoterapije. To je zaradi hematološke toksičnosti, predvsem febrilno nevtropenijo. To bi nas moralo spodbuditi, da pregleda naknadno kemoterapijo protokola in da bo bolj sprejemljivo.
Ozadja
Medtem ko incidenca raka želodca je samo še pljučnega raka po vsem svetu, po ocenah 870.000 novih primerov in vsako leto 650.000 smrtnih žrtev in visoko- tveganja področja čemer vzhodni Aziji, Južni Ameriki in vzhodne Evrope [1, 2], starost standardizirana stopnja pojavnosti v Libanonu med letoma 1998 in 2002 je 7 na 100 000 moških in 4,6 na 100 000 žensk [2]. želodčni rak predstavljal 5,1% vseh primerov raka v Libanonu v prvi nacionalni register, ki temeljijo prebivalstva leta 1998 [3]. Kurativno zdravljenje raka želodca zahteva kirurško resekcijo [4]. Kljub temu pa so študije pokazale, da je operacija sama manj kot zadovoljiva z merami utrjevanja približujejo 40% [5]. Po vsem svetu, so bile velike količine sredstev porabila pri iskanju učinkovitega adjuvantno terapijo za zmanjšanje tveganja ponovitve po operaciji raka želodca. Po več desetletjih preiskave, ki so pripeljali malo izboljšanje preživetja, trije veliki, randomizirani nadzorovani poskusi so pokazali korist preživetje adjuvantno terapijo več kot samo operacijo. Leta 2001 je ameriški INT 0116 je pokazala, da kemoradioterapija po resekcijo raka želodca bistveno izboljša brez recidiva in celokupno preživetje [6]. Adjuvans kemoradioterapija je bila sprejeta, saj, kot je standard oskrbe v ZDA. Kljub temu pa je še vedno občasno uporabljajo v drugih državah, kot so Velika Britanija. To se nanaša predvsem na kritiko INT0116 preskušanju glede na neoptimalne operacijo, toksičnosti, zastarelo kemoterapije in neoptimalne tehnikami radioterapije. Kasneje, končni rezultati študije Čarobna Medical Research Sveta o perioperativne [7] kemoterapijo izzvala premišljen razpravo o relativni učinkovitosti neoadjuvantno kemoterapijo v primerjavi z INT0116 chemoradiation po operaciji. Obe študiji ocenil prednosti zdravljenja adjuvantno po le omejeno operaciji. Adjuvans Kemoterapija Trial TS-1 pri želodca raka (AKTI-GC) je pokazala korist preživetja adjuvantno monoterapiji S1 po kurativnem D2 operaciji pri bolnikih s stadijem II ali raka III želodca [8]. Številne raziskave so bila v zvezi z optimalno kemoterapije, da bi izboljšali učinkovitost zdravljenja in zmanjša njegovo toksičnost. Poleg tega, ker je na voljo 3-dimenzionalni sistemov načrtovanja zdravljenja in tehnološki razvoj pri zagotavljanju terapije sevanja, obljublja izboljšave v terapevtski razmerju, kot tudi možnost za zmanjšanje toksičnosti, povezane z zdravljenjem. Ta dokument poroča o rezultatih in toksičnosti profila adjuvans chemoradiation izkušenj na onkološkem oddelku sevanja University Hospital Hotel-Dieu de France v Bejrutu v Libanonu.
Metode
To je retrospektivna analiza serije bolnikov zaposlili od baza onkološkega oddelka sevanja Hotel-Dieu de France University Hospital v Bejrut Libanon. Med septembrom 2001 in julijem 2007, 24 bolnikov s patološko potrjeno adenokarcinomom gastroezofagealnemu stičišča ali želodca operiranih s kurativno namenom in so bili zdravljeni z adjuvantno chemoradiation. Ti bolniki so bili zdravljeni in so vključeni v bazo podatkov samo, če so izpolnjeni naslednji pogoji. Vsi bolniki so imeli tumor uprizorjena po 6 th izdaja skupne komisije ameriškega o raku (AJCC) raka izvajalno priročnika, in so bili izključeni metastatskega bolnika. Status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) učinkovitost je bila zabeležena pri vseh bolnikih. Merila primernosti za zdravljenje vključevala koncentracijo kreatinina v serumu (mg /dl) ≤ 1,5, skupni bilirubin ≤ 1,5 mg /dl, in alanin-aminotransferaze (ALT) ≤ 1,5 × zgornje meje normalne vrednosti. Bolniki v študiji niso prejeli preoperativno kemoterapijo. Zdravljenje se je začela čim prej in najpozneje v 8 tednov po operaciji. Vrednotenja predobdelavo vključeni fizični pregled, tumorskih markerjev in Računalniška tomografija (CT), da se izključi metastatsko bolezen.
18 bolnikov prejelo od klasičnega MacDonald režima radioterapijo (XRT) in kemoterapijo s 5-fluorouracilom in levkovorinu (5-FU /LV ), medtem ko je kemoterapija sestavljena iz 5-FU /cisplatin 6 bolnikov, za enako obdobje zdravljenja (5FU. 800 mg /m2 d1-d5 /cisplatin 75 mg /m2 d2)
radioterapija je bila izdana v skladu s priporočili, opisanih v INT0116 [ ,,,0],6].
Vsi bolniki so bili zdravljeni z enotno 3D konformna tehniko. Kadar so na voljo, so predoperativno in pooperativne skenira pregledali in so bili pregledani tudi endoskopijo, kirurške in patologija poročila. Bolniki so imeli simulacijo CT izvede vsaj 1 teden pred začetkom radioterapijo. Debelina rezina CT simulacija je 5 mm. Bolniki so bili skenirani v ležeč položaj z rokami nad glavo. Skupno dozo sevanja 45 Gy je bila izdana v 25 frakcijah 1,8 Gy na frakcije, pet dni na teden, v petih tednih. sprememba odmerka ciljno načrtovanje obsega (PTV) je bila vodena v +7 in -5% od predpisanega odmerka v skladu s ICRU 50/62 priporočili. Sevanje je bilo podano z uporabo 6-18 MV fotonov z linearnim pospeševalnika. Ciljni obseg kliničnega (CTV) in oblikovanje področij zdravljenja sevanja so posamezniku odvisno od obsega in lokacije primarnega tumorja in vpletenih bezgavk in vrsto izvedene operacije. Bezgavko postaje v polji sevanja vključen perigastric, celiakijo, vranice hilar, suprapancreatic, porta hepatis, pancreaticoduodenal in lokalne paraaortnega vozlišč. Pri bolnikih s tumorji na gastroezofagealnem prehodu, so paracardial in paraesophageal bezgavke, vključenih v polji sevanja, vendar pancreaticoduodenal sevanje ni bila potrebna. Obseg ciljno načrtovanje sestavljali BTV z 1cm maržo. Organi, ki so ogroženi so družno, ki je vključevala ledvice, jetra, srce in hrbtenjačo. Vsaj dve tretjini ene ledvice bilo prizaneseno. Ne več kot 50% od srca prejela več kot 40 Gy in ne več kot 70% jeter prejela več kot 30 Gy. Največja spinal odmerek kabel je bilo manj kot 45 Gy. histogram odmerek, obseg je bil uporabljen, da se zagotovi, da so odstopanja doze srečali bližnjih kritičnih organov.
podatki o akutni strupenosti so bili ocenjeni glede na merila RTOG akutnega radiacijskega Obolevnost sedaj [9], medtem ko se je hematološka toksičnost ocenjena z uporabo NCI- CTC različica 3. Pooperativno spremljanje lečeči onkolog je bil predviden vsake 4 mesece za prvi 2 leti in vsakih 6 mesecev po 2 letih. Spremljanje vključiti podrobno zgodovino prevzemanja in klinični pregled. Ne rutinsko endoskopija niti CT (prsni koš, trebuh, medenica) smo naredili, razen če klinično upravičeno bolnikov, medtem ko so sledili z rutinsko CBC, kemije in CA 19-9 na vsak spremljanje (po smernicah GAST-5 NCCN). so bili zbrani strani prve odpovedi (tj Lokoregionalno ali daljni) prav.
Lokoregionalno ponovitve je bil opredeljen kot vsako ponovitev v postelji tumorja, anastomozo mestu, želodca ostanek, dvanajstnika štor in regionalnih vozlišč v obsevanega volumna.
oddaljenih metastaz so bili opredeljeni kot kateri koli ponovitve izven obsevanega področja, vključno z metastazami v jetrih, nižje para-aortno bezgavke in izven trebušne straneh in peritonealno setve. Čas do napredovanja je bila izmerjena od dneva radikalno operacijo do datuma prve ponovitve bolezni. Celokupnega preživetja je bila tudi od dneva radikalno operacijo pa do smrti iz kateregakoli vzroka.
Podatke smo analizirali s pomočjo SPSS verzija 11.0. preživetje bolnika je bila izračunana po metodi Kaplan-Meier.
Rezultati
kohorta sestavljalo 24 bolnikov, 17 moških in 7 žensk. Bolnikov in tumor lastnosti so opisane v tabelah 1. Povprečna starost je bila 58,3 let (razpon 35-80) in mediana starost je bila 62,5. 23 bolnikov (96%) je imelo status (PS), 0 ali 1. Trinajst (54%) doživel delne vsote želodca in 11 je bilo celotnega želodca (46%). Triindvajset bolnikov (96%) je imelo negativne marže. En bolnik je prepojena kirurške robove. Faza bolezni je bil IB pri 2 bolnikih (8,3%), II 9 bolnikov (37,5%), IIIA pri 8 bolnikih (33,3%), IIIB pri 4 bolnikih (16,4%) in IV (brez metastaz) pri 1 bolniku (4,2 %). Večina bolnikov (75%) je imela T3 primarne tumorje. Sedemnajst bolnikov (71%) je imelo regionalno vozla sodelovanje. 21 bolnikov je imelo vozla pred D1 in 3 bolniki so imeli D2 surgery.Table 1 paciente in tumor značilnosti
lastnosti
N (%)
Skupaj
samci
17 (71%)
samice
7 (29%)
Starost
Povprečna
58,3
< 50
6 (25%)
50-69
16 (67%)
> 70
2 (8%)
PS
0
18 (75%)
1
5 (21%)
2
1 (4%)
stage Patološka tumor
T1
1 (4%)
T2
5 (21%)
T3
18 (75%)
T4
0
stanje Patološka bezgavko
N0
7 (29%)
N1
11 (46%)
N2
5 (21%)
N3
1 (4%)
mediana spremljanje je bila 11,5 mesecev in pomeni nadaljevanje 21,2 mesecev. 6 bolnikov je bilo izgubljenih za nadaljnje ukrepanje.
Celoten potek radioterapijo s (4500 CGY) je zaključila z 22 bolnikov (91,7%) z 1 bolnik nadaljuje na tuji instituciji in 1 bolnik prekinili za razred IV gastroenteritis toksičnost črevesno. Le 7 bolnikov (36,8%) zaključili skupno načrtovanih tečajev kemoterapije, 4 bolniki, ki so prejele 5-FU /LV in 3 bolniki, ki so prejele 5-FU /cisplatin. Akutna toksičnost je bil posnet v vzporednem chemoradiation režima in za celotno adjuvans ciklov kemoterapije. To je opisano v tabeli 2. Najpogostejši hudi akutni neželeni učinek je bil v prebavilih pri 17 bolnikih (70,8%), z 36% stopnje 3 ali 4 toksičnosti. Vnetje sluznice prišel v drugem z 32% stopnje 3 ali 4 toksičnosti. Hematološka toksičnost je bila tretja glavna toksičnost pri 20% bolnikov, ki so v razvoju, 3 ali 4. stopnje nevtropenije in 16% bolnikov, ki trpijo zaradi stopnje 3 ali 4 anemijo. so zabeležili 6 epizod febrilno nevtropenijo. Bolniki izgubil srednjo vrednost 7% telesne teže med obsevanjem. 25% bolnikov, ki so izgubili 10% ali več telesne teže, medtem ko 45% bolnikov, ki so med obsevanjem izgubili med 5 in 10% njihove začetne telesne teže. 4 (17%) bolnikov zahteva popolno parenteralno prehrano pri povprečnem trajanju 20 dni (razpon 3-60 dni). 4 bolniki utrpela septični šok (17%) in 1 bolnik je razvil globoko vensko trombozo in pljučno embolijo. Toksičnost vzorec pri bolnikih, ki prejemajo 5FU in cisplatin (n = 6) je bila primerljiva s celotno kohorto: 50% stopnje 3 ali 4 toksičnosti v prebavilih, 33% stopnje 3 ali 4 vnetja sluznice, 33% stopnje 3 ali 4 nevtropenijo, 33% stopnje 3 ali 4 anemia.Table 2 Akutna strupenost

razred 1
razred 2
3. stopnje
stopnja 4
stopnje 3 & 4
Neželeni Events

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

Mucositis
0
0.0
0
0.0
3
12.0
5
20.0
8
32.0
GI
3
12.0
5
20.0
2
8.0
7
28.0
9
36.0
Neutropenia
3
12.0
3
12.0
1
4.0
4
16.0
5
20.0
Anemia
5
20.0
5
20.0
4
16.0
0
0.0
4
16.0
Thrombocytopenia
4
16.0
1
4.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Dermatitis
0
0.0
0
0.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Among 24 bolnikov v celotnem kohorte, 4 bolniki (22%) je bolezen ponovno pojavila z boleznijo v obdobju spremljanja. Vzorci odpovedi, so opisani v tabeli 3. Dve bolniki so imeli izolirano Lokoregionalno ponovitev in 2 se ponovila z obema Lokoregionalno in daljni bolezni. Vsi bolniki, ki je bolezen ponovila imeli negativne patološke marže. Mediana časa do relapsa od konca sevanja je bila 10,5 meseca (razpon 5-18) .table 3 Vzorci odpovedi

N

%
Lokalni Relapse (N = 18)
Da
2
11,0
Ne
16
89,0
regionalni Relapse (N = 18)
Da
2
11,0
Ne
16
89,0
Distant Relapse (N = 18)
Da
2
11,0
Ne
16
bila 89,0
18 bolnikov spremljali za preživetje. V celotnem kohorte, je bila mediana preživetja 75 mesecev, medtem ko še ni bil dosežen čas do napredovanja (Figs.1 in 2). 9 bolnikov (37,5%) so umrli med spremljanjem. Vsi 4 bolniki, ki doživeli ponovitve umrl. Umrlo 5 bolnikov v remisiji, od tega 4, so bile obravnavane strupene smrti: ena z masivno pljučno embolijo, eden od skrajnega kaheksije in tri iz septičnega šoka
Slika 1 celotno krivuljo preživetja
Slika 2 čas do napredovanja krivulje...
Razprava
stopnja preživetja pet let za bolnike s popolnoma odstranjenimi zgodnjega raka želodca je približno 75 odstotkov [10], medtem ko je 30 odstotkov ali manj za bolnike, ki imajo obsežno prizadetostjo bezgavk [11]. Nizozemski randomizirane raziskave so objavljeni v letu 1999 niso podprli rutinsko uporabo D2 nad D1 limfadenektomijo v smislu preživetja [12]. Ti streznitev rezultati so ustvarila prizadevanja za izboljšanje rezultatov zdravljenja za to skupino bolnikov, ki uporabljajo adjuvantno ali novi dopolnilni zdravili z obsevanjem in /ali kemoterapijo.
Glavne dejavnike tveganja za raka na želodcu so hipotezo, da so prehranska [13]. Bližnji vzhod ima dober dostop do sadja in zelenjave skozi vse leto, in prehranske prakse imajo sredozemske vplive. To lahko povzroči nizke stopnje pojave, ki so bile ugotovljene. Vendar pa kajenje nosi rahlo povečano tveganje za nastanek raka na želodcu [14] in kajenje je precej pogosta v državah Bližnjega vzhoda.
Naklonjeni strategijo adjuvantno v naši ustanovi je medskupine sojenje 0116 kemoradioterapija režim. Naš 7 let izkušenj zdi sorazmerna s funkcijo INT-0116. Obdelana prebivalstvo ima podobne lastnosti: Srednja starost je bila stara 62,5 let, primerljiva z 60 na kemoterapijo skupini INT-0116. rak želodca je med tiste vrste raka, ki jih je težje odkriti in je večinoma diagnosticiran pozneje. 75% bolnikov v naši seriji je imel T3 tumorjev, saj so večino v INT-0116 z 68 in 69% T3-T4 v tretiranih in kontrolnih skupinah oz. Vozla stanje dokazuje napredno bolezni z 85% pozitivno v INT-0116. 70% bolnikov v tem opisanem seriji je imela pozitivne vozlišč. vendar naši rezultati so neprimerljivi za glavni razlog, da je ta serija retrospektiva in opisoval le 24 bolnikov, medtem ko INT-0116 je bodoči randomizirana študija 556 bolnikov. Drugič, spremljanje obdobje in malo število prireditev dovoljena le s srednjo analizo preživetja, medtem ko še ni bil dosežen čas do napredovanja. V retrospektivno delo nam je pomagal oceniti našo izbrano institucionalni adjuvantno strategijo raka želodca v smislu ponovitve in preživetje. posebej smo se naučili iz kritiko ameriške medskupine sojenja o omejenem obsegu kirurškega postopka, v mnogih primerih. Biti multicentrićne preskušanju s pomanjkanjem nadzora kakovosti operacijo so D2 bezgavko seciranju izvedli le pri 10% enrollees, in 54% ni niti potrditve D1 vozliščih regijah. Želodca onkološki kirurgija v naši ustanovi se izvaja z eno študijsko kirurg in negativnih želodca robu z D1 vozlišča seciranje ali več so bili izvedeni kot pogoj za vpis v režimu kemoterapijo. Vsi bolniki v opisanem seriji je torej korist od D1 ali D2 resekcijo.
Pa strupenost ostaja problem in ta režim kruto za bolnike. Zgodovinsko perioperativna obolevnost in umrljivost za 25% in 4% za D1 resekcijo, 43% in 10% za D2 resekcijo [4]. 36% bolnikov na kemoterapijo roko INT-0116 ni izpolnil režima, medtem ko razred 3 in 4. stopnje toksični učinki pojavili pri 41 in 32% primerov oz. Medtem ko je večina naših bolnikov (91,7%) je uspelo, da gredo skozi celoten tečaj terapijo sevanje, več kot polovica (63,2%) ni dokončanje celotnega načrt zdravljenja z izgubo povprečne teže 4 kg med začetkom in koncem zdravljenja. Čeprav je bilo huje in najpogostejši neželeni učinki, kot INT-0116, gastrointestinalnih in hematoloških, stopnja hude toksičnosti v to opisal serija je visoka. 4 strupene smrti so bili prešteti (17%) v primerjavi s samo 1% v INT-0116.The števila stopnje 3 ali 4 nevtropenija (20%) in septičnih šokov (17%), je treba upoštevati. To bi nas moralo spodbuditi, da oceni druge adjuvantne strategije, MAGIC režim zlasti [7] ali druge strategije dostave zdravljenje: pooperativno chemoradiation v kombinaciji s predoperativno kemoterapijo (kritiki sojenja: Clinicaltrials.gov NCT 00407186), vlogo dodajanja bevacizumab za perioperativno kemoterapijo ( študija MAGIC-B:. MRC-ST03)
Sklepi
rezultatov adjuvantno kemoradioterapija so spremenili standarda oskrbe v ZDA naslednje potencialno kurativno resekcijo raka želodca. Še več, je bila podpora v korist adjuvantno kemoradioterapija pri bolnikih, ki so bili obdelani s terapevtsko D2 limfnega vozla bezgavk, ki jih retrospektivni pregled 990 korejskih bolnikih, pri katerih 5-letno celotnega preživetja in brez recidiva stopnja preživetja bistveno prednost kemoradioterapijo [15]. še ni bila ugotovljena optimalna shema za postoperativno kemoradioterapija. Prihodnost raziskave na optimizacijo kemoterapije, ki opredeljuje vlogo radioterapijo, da je vključitev v shemo zdravljenja (pred ali po operaciji) in raziskuje vpliv časovnega zdravljenja (predoperativnimi, postoperativne ali oboje). Poleg tega so usmerjene terapije v zadnjem času, ki svojo pot v rakom želodca z odobritvijo trastuzumabom za zdravljenje HER-2 pozitivnim metastatskim rakom želodca [16] Anti-angiogenics (bevacizumab) in anti-EGFR dejavnikom (Cetuksimaba) se tudi študiral v nastavitev adjuvans. Prihodnji zastavlja vprašanje o vlogi teh terapij v adjuvantnem. Bi njihova vključitev v adjuvans shem kemoterapije, presegajo potrebe po zdravljenju s sevanjem?
Informacije avtorjev
GC je predsednik oddelka za hematološko in onkologije v bolnišnici Hotel-Dieu de France univerze.
SL je predsednik od sevanje onkologija oddelek na University Hospital Hotel-Dieu de France.
RN želodca kirurgija specialist na University Hospital Hotel-Dieu de France.
Izjave
Zahvala
Nihče, razen sodelujočih avtorjev.
Predstavljeno na 11. svetovnem kongresu o raku prebavil, junij 24-27, 2009, Barcelona, ​​Španija.
avtorjev originalnih predloženi datoteke za slike
Spodaj so povezave do avtorjev izvirnih predloženih spisov za slike. "Izvirno datoteko na sliki 1 13014_2010_256_MOESM2_ESM.pdf avtorjev 13014_2010_256_MOESM1_ESM.pdf avtorjev prvotni datoteki številka 2 nasprotujočimi si interesi
Avtorji izjavljajo, da nimajo konkurenčnih interesov.

• Identifikacija veljavnih referenčnih genov za študij izražanja genov človeškega raka na želodcu z reverzno transkripcijo-qPCR
• Karakterizacija genomov iz Helicobacter pylori izolirati od bolnika z rakom želodca v China