Adyuvante quimio-radiación para el adenocarcinoma gástrico: un experience

adyuvante quimio-radiación institucional para el adenocarcinoma gástrico: una experiencia institucional
Resumen Antecedentes

Los estudios han demostrado que la cirugía sola es menos que satisfactorio en el tratamiento del cáncer gástrico precoz , con tasas de curación se aproxima al 40%. El papel de la terapia adyuvante era indefinida hasta tres grandes ensayos controlados aleatorios mostraron el beneficio de supervivencia de la terapia adyuvante con la cirugía sola. quimiorradioterapia ha sido criticado por su alta toxicidad.
Métodos
24 pacientes diagnosticados entre septiembre de 2001 y julio de 2007 fueron tratados con quimiorradioterapia adyuvante. 18 pacientes tenían el régimen MacDonald clásica de 4500 cGy de XRT y la quimioterapia con 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina, mientras que la quimioterapia consistía en 5-FU /cisplatino para 6 pacientes.
Resultados
Esta serie consistieron en pacientes no metastásicos , 17 mujeres y 7 hombres, con una edad media de 62,5 años. 23 pacientes (96%) tenían un estado funcional de 0 a 1. El ciclo completo de radioterapia (4500 cGy) fue completado por 22 pacientes (91,7%). Sólo 7 pacientes (36,8%) completaron los cursos totales previstas de la quimioterapia. Se registraron 2 recidivas locales (10%), 2 recidivas regionales (10%) y 2 recidivas a distancia (10%). no se ha alcanzado el tiempo de progresión. 9 pacientes (37,5%) fallecieron durante el seguimiento con una mediana de supervivencia global de 75 meses. Los pacientes perdieron una media de 4 Kgs durante la radioterapia. Registramos 6 episodios de neutropenia febril y la toxicidad más frecuente fue gastro-intestinal en 17 pacientes (70,8%) con 9 (36%) de los pacientes que sufren de grado 3 o 4 de toxicidad y 5 pacientes (20%) que sufren de grado 3 o 4 de neutropenia . 4 (17%) pacientes requirieron nutrición parenteral total para una duración media de 20 días. 4 pacientes sufrieron shock séptico (17%) y 1 paciente desarrolló una trombosis venosa profunda y una embolia pulmonar.
Conclusiones
adyuvante quimio-radiación para el cáncer gástrico es un estándar en nuestra institución y ha dado lugar a algunas recaídas y una la mediana de supervivencia interesante. las tasas de toxicidad fueron graves y esto sigue siendo un régimen severo con solamente el 36,8% de los pacientes que completaron los cursos previstos completos de quimioterapia. Esto es debido a la toxicidad hematológica, principalmente neutropenia febril. Esto debería hacernos revisar el protocolo de quimioterapia posterior y que sea más tolerable.
Antecedentes
Si bien la incidencia de cáncer gástrico es sólo superada por el cáncer de pulmón en todo el mundo, con un estimado de 870.000 nuevos casos y 650.000 muertes cada año y el alto zonas de riesgo son el Este de Asia, América del Sur y Europa del Este [1, 2], la tasa de incidencia estandarizada por edad en el Líbano entre 1998 y 2002 es del 7 por 100 000 para los hombres y el 4,6 por 100 000 para las mujeres [2]. El cáncer gástrico constituye el 5,1% de todos los casos de cáncer en el Líbano en el primer registro nacional basado en la población en 1998 [3]. El tratamiento curativo de cáncer gástrico requiere la resección quirúrgica [4]. Sin embargo, los estudios han demostrado que la cirugía sola es menos que satisfactorio con tasas de curación se aproxima al 40% [5]. A nivel mundial, las grandes cantidades de recursos se han invertido en la búsqueda de una terapia adyuvante eficaz para reducir el riesgo de recaída después de la cirugía para el cáncer gástrico. Después de varias décadas de investigación que han dado poca mejoría en las tasas de supervivencia, tres ensayos controlados aleatorios más amplios, mostraron el beneficio de supervivencia de la terapia adyuvante con la cirugía sola. En 2001, el INT Americana 0116 demostró que la quimioterapia después de la resección por cáncer gástrico mejora significativamente la supervivencia libre de recaída y en general [6]. quimiorradioterapia adyuvante ha sido adoptado ya como estándar de cuidado en los EE.UU.. Sin embargo, todavía se utiliza con poca frecuencia en otros países como Gran Bretaña. Esto se refiere principalmente a la crítica del juicio INT0116 con respecto a la cirugía subóptima, toxicidad, un régimen de quimioterapia anticuado y técnicas de radioterapia subóptimas. Posteriormente, los resultados finales del estudio MAGIC Consejo de Investigación Médica de la quimioterapia perioperatoria [7] provocaron discusión seria respecto a la eficacia relativa de la quimioterapia neoadyuvante en comparación con quimiorradioterapia INT0116 después de la cirugía. En ambos estudios se evaluaron los beneficios de la terapia adyuvante después de la cirugía sólo limitada. La quimioterapia adyuvante de prueba de TS-1 para el cáncer gástrico (ACTS-GC) mostró un beneficio de supervivencia de S1 monoterapia adyuvante después de la cirugía curativa D2 en pacientes con estadio II o III de cáncer gástrico [8]. Varias investigaciones se han hecho en relación con el régimen de quimioterapia óptima con el fin de mejorar la eficacia del tratamiento y reducir su toxicidad. Por otra parte, la amplia disponibilidad de sistemas de 3 dimensiones de planificación de tratamiento y los avances tecnológicos en la administración de radioterapia, promete mejoras en la relación terapéutica, así como un potencial para reducir la toxicidad relacionada con el tratamiento. Se comunica el perfil de toxicidad de los resultados y la experiencia adyuvante quimiorradioterapia en el departamento de oncología de radiación del Hospital Universitario de Hotel-Dieu de France en Beirut, Líbano.
Métodos
Se trata de un análisis retrospectivo de una serie de pacientes reclutados en el base de datos del departamento de oncología de radiación del hotel-Dieu hospital Universitario de Francia en Beirut Líbano. Entre septiembre de 2001 y julio de 2007, 24 pacientes con adenocarcinoma patológicamente confirmado de la unión gastroesofágica o el estómago se sometieron a cirugía con intención curativa y fueron tratados con quimiorradioterapia adyuvante. Estos pacientes fueron tratados e incluidos en la base de datos sólo si se cumplen los siguientes criterios. Todos los pacientes tenían su tumor por etapas de acuerdo con el 6 ª edición de la Comisión Mixta Americana sobre Cancer Staging Manual (AJCC) Cáncer, y se excluyeron los pacientes metastásico. Un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) había sido registrado para todos los pacientes. Los criterios de elegibilidad para el tratamiento incluyeron una creatinina sérica (mg /dl) ≤ 1,5, bilirrubina total ≤ 1,5 mg /dl, y la alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal. Los pacientes en el estudio no recibieron quimioterapia preoperatoria. El tratamiento se inició tan pronto como sea posible y, a más de 8 semanas después de la cirugía. Las evaluaciones de pre-tratamiento incluyen el examen físico, los marcadores tumorales y la tomografía computarizada (TC) para descartar la enfermedad metastásica.
18 pacientes recibieron el régimen de MacDonald clásica de la radioterapia (RT) y la quimioterapia con 5-fluorouracilo y leucovorina (5-FU /LV ), mientras que la quimioterapia consistía en 5-FU /cisplatino para 6 pacientes con la misma duración del tratamiento (5FU:. 800 mg /m2 d1-d5 /cisplatino 75 mg /m2 d2): perfil radioterapia fue entregado siguiendo las recomendaciones esbozadas en INT0116 [ ,,,0],6]. MyBestPlay Todos los pacientes fueron tratados con una técnica de conformación 3D estandarizado. Cuando estén disponibles, las exploraciones preoperatorias y postoperatorias fueron revisados ​​y también se examinaron de endoscopia, y los informes de patología quirúrgica. Los pacientes tenían una simulación CT realiza al menos 1 semana antes de comenzar la radioterapia. El grosor de corte de simulación CT fue de 5 mm. Los pacientes fueron escaneadas en la posición supina con los brazos por encima de su cabeza. Una dosis total de radiación de 45 Gy fue entregado en 25 fracciones a 1,8 Gy por fracción, cinco días por semana durante cinco semanas. la variación de la dosis en el volumen blanco de planificación (PTV) se mantuvo dentro de 7 y -5% de la dosis prescrita de acuerdo con las recomendaciones CIUMR 50/62. La radiación se suministró usando 6-18 MV de fotones con un acelerador lineal. El volumen diana clínico (CTV) y el diseño de las áreas de tratamiento de radiación eran individualizado dependiendo de la extensión y localización del tumor primario y los ganglios linfáticos afectados, y el tipo de cirugía realizada. estaciones ganglionares en los campos de radiación incluyen perigástrica, celiaca, hilio esplénico, suprapancreática, porta del hígado, ganglios paraaórticos pancreaticoduodenales y locales. En los pacientes con tumores de la unión gastroesofágica, los ganglios linfáticos y paracardial paraesofágicas se incluyeron en los campos de radiación, pero no se requiere radiación pancreaticoduodenal. El volumen blanco de planificación consistió en la CTV con un margen de 1 cm. Los órganos de riesgo fueron contorneados, que incluye los riñones, el hígado, el corazón y la médula espinal. se salvó al menos dos tercios de un riñón. No más del 50% del corazón ha recibido más de 40 Gy y no más de 70% del hígado recibió más de 30 Gy. La dosis máxima de la médula espinal fue de menos de 45 Gy. La dosis-volumen histograma se utiliza para asegurar que las tolerancias de dosis fueron recibidos por los órganos cercanos críticos.
Datos de toxicidad aguda fueron clasificados de acuerdo a los criterios de la RTOG morbilidad aguda por radiación de puntuación [9], mientras que la toxicidad hematológica fue clasificado utilizando el NCI CTC versión 3. el seguimiento postoperatorio por el oncólogo el tratamiento se programó cada 4 meses durante los primeros 2 años y cada 6 meses después de 2 años. El seguimiento incluyó la historia clínica detallada y un examen físico. Sin endoscopia de rutina ni las tomografías computarizadas (pecho, abdomen, pelvis) se realizaron menos que sea clínicamente justificado, mientras que los pacientes fueron seguidos con la rutina CBC, química y CA 19-9 en cada seguimiento (según las directrices de la NCCN GAST-5). También se recogieron los sitios de primer fallo (es decir, locorregional o distante).
recurrencia locorregional se definió como cualquier recurrencia en la base del tumor, sitio de la anastomosis, remanente gástrico, muñón duodenal, y los nodos regionales en el volumen irradiado.
las metástasis a distancia se definieron como cualquier recurrencia fuera del campo irradiado, incluyendo metástasis en el hígado, ganglios linfáticos inferiores paraaórticos, y sitios extra-abdominales y la diseminación peritoneal. Tiempo hasta la progresión se midió desde la fecha de la cirugía radical a la fecha de la primera recurrencia de la enfermedad. La supervivencia global también se registró a partir de la fecha de la cirugía radical hasta la muerte por cualquier causa.
Los datos fueron analizados con el programa SPSS versión 11.0. La supervivencia del paciente se calculó utilizando el método de Kaplan-Meier.
Resultados
La cohorte constaba de 24 pacientes, 17 varones y 7 mujeres. Las características del paciente y del tumor se resumen en las Tablas 1. La media de edad fue de 58,3 años (rango, 35-80) y la edad media fue de 62,5. 23 pacientes (96%) tenían un estado funcional (PS) de 0 ó 1. Trece (54%) fueron sometidos a una gastrectomía subtotal y 11 tenían una gastrectomía total (46%). Veintitrés pacientes (96%) tuvieron márgenes negativos. Un paciente había infiltrado en los márgenes quirúrgicos. Etapa de la enfermedad fue del IB en 2 pacientes (8,3%), II en 9 pacientes (37,5%), III A en 8 pacientes (33,3%), IIIB en 4 pacientes (16,4%) y IV (sin metástasis) en 1 paciente (4.2 %). La mayoría de los pacientes (75%) tenían T3 tumores primarios. Diecisiete pacientes (71%) tenían afectación ganglionar regional. 21 pacientes con aclaramiento ganglionar D1 y D2 3 pacientes tenían surgery.Table 1 Características de los pacientes y del tumor
características
N (%)
total
Los varones
17 (71%)
hembras página 7 (29%)
Edad media

58,3 Hotel < 50 página 6 (25%)
50-69
16 (67%) Hotel > 70 página 2 (8%)
PS
0
18 (75%)
1 página 5 (21%)
2 1 (4%)
estadio tumoral patológico T1

1 (4%)
T2 página 5 (21%)
T3
18 (75%)
T4
0
estado de los ganglios linfáticos patológica
N0 página 7 (29%)
N1 página 11 (46%)
N2 página 5 (21%)
N3
1 (4%) México La mediana de seguimiento fue de 11,5 meses y medio de seguimiento de 21,2 meses. 6 pacientes se perdieron durante el seguimiento. México La ciclo completo de radioterapia (4500 cGy) fue completado por 22 pacientes (91,7%) con 1 paciente continuarlo en una institución extranjera y 1 paciente interrumpirla para gastro-IV grado toxicidad intestinal. Sólo 7 pacientes (36,8%) completaron los cursos totales previstas de la quimioterapia, 4 pacientes que recibieron 5-FU /LV y 3 pacientes que recibieron 5-FU /cisplatino. La toxicidad aguda se registró durante el régimen de quimiorradioterapia concurrente y para la totalidad de los ciclos de quimioterapia adyuvante. Se describe en la tabla 2. El efecto adverso grave aguda más común era gastrointestinal en 17 pacientes (70,8%) con un 36% de grado 3 o 4 de toxicidad. La mucositis quedó en segundo lugar con un 32% de grado 3 o 4 de toxicidad. La toxicidad hematológica fue la tercera toxicidad importante con 20% de los pacientes en desarrollo de grado 3 o 4 neutropenia y 16% de los pacientes que sufren de grado 3 o 4 anemia. Se registraron 6 episodios de neutropenia febril. Los pacientes perdieron una media de 7% del peso corporal durante la terapia de radiación. 25% de los pacientes perdió 10% o más del peso corporal, mientras que 45% de los pacientes pierde entre 5 y 10% de su peso corporal inicial durante la radioterapia. 4 (17%) pacientes requirieron nutrición parenteral total para una duración media de 20 días (rango 3-60 días). 4 pacientes sufrieron shock séptico (17%) y 1 paciente desarrolló una trombosis venosa profunda y una embolia pulmonar. patrón de toxicidad en los pacientes que recibieron 5-FU y cisplatino (n = 6) fue comparable a la cohorte completa: 50% de grado 3 o 4 de toxicidad gastrointestinal, el 33% de grado 3 o 4 mucositis, 33% de grado 3 o 4 de neutropenia, el 33% de grado 3 o 4 anemia.Table 2 toxicidad aguda
Categoría del tour 1
Grado 2 Grado 3

Grado 4
Grado 3 & 4
Adversos Events

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

Mucositis
0
0.0
0
0.0
3
12.0
5
20.0
8
32.0
GI
3
12.0
5
20.0
2
8.0
7
28.0
9
36.0
Neutropenia
3
12.0
3
12.0
1
4.0
4
16.0
5
20.0
Anemia
5
20.0
5
20.0
4
16.0
0
0.0
4
16.0
Thrombocytopenia
4
16.0
1
4.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Dermatitis
0
0.0
0
0.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Among 24 pacientes en toda la cohorte, 4 pacientes (22%) en recaída con la enfermedad durante el período de seguimiento. Los patrones de fracaso se describe en la tabla 3. Dos pacientes tuvieron una recurrencia locorregional aislada, y 2 recaído tanto con la enfermedad locorregional y distante. Todos los pacientes que tenían borde patológicos negativos. La mediana del tiempo hasta la recaída desde el extremo de la radiación fue de 10,5 meses (rango 5-18) .table 3 modelos de fracaso
N


%
recaída local (N = 18)
Sí
2 11.0
Sin
16
89,0
regional de recaída (N = 18)
Sí
2 11.0
Sin
16
89,0
recaída distante (N = 18)
Sí
2 11.0
n
16
fueron 89,0
18 pacientes seguidos durante supervivencia. En toda la cohorte, la mediana de supervivencia fue de 75 meses, mientras que el tiempo de progresión no se ha alcanzado (figuras 1 y 2). 9 pacientes (37,5%) murieron durante el seguimiento. Los 4 pacientes que experimentaron recaída murieron. 5 pacientes murieron en remisión, 4 de los cuales fueron considerados muertes tóxicas: uno con una embolia pulmonar masiva, uno de caquexia extrema y tres de shock séptico
Figura 1 Curva de supervivencia global
Figura 2 curva de tiempo para la progresión... Discusión
México La tasa de supervivencia a cinco años para los pacientes con cáncer gástrico precoz completamente resecado es de aproximadamente el 75 por ciento [10], mientras que es del 30 por ciento o menos para los pacientes que tienen una amplia participación de los ganglios linfáticos [11]. En un ensayo aleatorizado holandés publicado en 1999 no apoya el uso rutinario de D2 D1 sobre la linfadenectomía en términos de supervivencia [12]. Estos resultados dan que pensar han dado lugar a esfuerzos para mejorar los resultados del tratamiento para este grupo de pacientes que utilizan la terapia y /o quimioterapia adyuvante con radiación o neoadyuvante.
Los principales factores de riesgo para el cáncer de estómago son la hipótesis de ser nutricional [13]. El Oriente Medio tiene un buen acceso a las frutas y verduras durante todo el año, y las prácticas nutricionales tienen influencias mediterráneas. Esto puede dar lugar a las bajas tasas de incidencia que se observaron. Sin embargo, fumar un ligero aumento del riesgo de cáncer de estómago [14] y el tabaquismo es bastante común en los países de Oriente Medio. México La estrategia adyuvante favorecida en nuestra institución es el régimen de quimiorradioterapia ensayo Intergroup 0116. Nuestra experiencia de 7 años parece comparable a la de INT-0116. La población tratada tiene características similares: mediana de edad fue de 62,5 años de edad comparable a 60 en el grupo de quimiorradioterapia de INT-0116. El cáncer de estómago es uno de esos tipos de cáncer que son más difíciles de detectar, y en su mayoría se diagnostica en una etapa posterior. 75% de los pacientes de nuestra serie tenían tumores T3, al igual que la mayoría en el INT-0116 con el 68 y el 69% de la T3-T4 en los grupos tratados y de control, respectivamente. El estado ganglionar demuestra la enfermedad avanzada, con un 85% positivas en el INT-0116. 70% de los pacientes de esta serie se describe tenía linfáticos positivos. Nuestros resultados, sin embargo son incomparables por la razón principal por la que esta serie es retrospectivo y descriptivo de los pacientes, mientras que sólo 24 INT-0116 es un estudio prospectivo aleatorizado de 556 pacientes. En segundo lugar, el período de seguimiento y el pequeño número de eventos sólo se permite un análisis de supervivencia media, mientras que aún no se ha alcanzado el tiempo de progresión. Este trabajo retrospectivo ha ayudado a evaluar nuestra estrategia de cáncer gástrico adyuvante elegido institucional en términos de recaída y supervivencia. especialmente Hemos aprendido de la crítica del juicio por el American Intergroup sobre el alcance limitado de la intervención quirúrgica en muchos casos. Al ser un ensayo multicéntrico con la falta de seguimiento de la calidad de la cirugía, D2 disección de ganglios linfáticos se realizó sólo en el 10% de los inscritos, y el 54% no tenía ni siquiera la liquidación de las regiones nodales D1. cirugía oncológica gástrico en nuestro centro se realiza por un cirujano académico y márgenes negativos de gastrectomía con disección ganglionar D1 o más se han implementado como un requisito para la inscripción en el régimen de quimiorradioterapia. Por lo tanto, todos los pacientes en las series descritas se han beneficiado de la resección D1 o D2.
Sin embargo, la toxicidad sigue siendo un problema y este régimen es dura en los pacientes. morbilidad y mortalidad Históricamente perioperatoria son 25% y 4%, respectivamente, para la resección D1, y 43% y 10%, respectivamente, para la resección D2 [4]. 36% de los pacientes del brazo de la quimiorradioterapia INT-0116 no se ha completado el régimen, mientras que de grado 3 y 4 se presentaron efectos tóxicos en el 41 y el 32% de los casos respectivamente. Mientras que la mayoría de nuestros pacientes (91,7%) lograron pasar por el curso de la terapia de radiación total, más de la mitad (63,2%) no se ha completado todo el plan de tratamiento con una pérdida media de peso de 4 kilogramos entre el comienzo y el final del tratamiento. A pesar de que los acontecimientos adversos peores y más frecuentes fueron, como en INT-0116, gastro-intestinal y hematológica, la tasa de toxicidad grave en este describe serie es alta. 4 muertes tóxicas han sido contados (17%) en comparación con sólo el 1% en el número de INT-0116.The de grado 3 o 4 de neutropenia (20%) y los choques sépticos (17%) deben ser considerados. Esto nos debe impulsar para evaluar otras estrategias adyuvantes, en particular el régimen de MAGIC [7] u otras estrategias de suministro de tratamiento: quimiorradioterapia posoperatoria en combinación con quimioterapia preoperatoria (críticos ensayo: Clinicaltrials.gov NCT 00407186), el papel de la adición de bevacizumab a la quimioterapia perioperatoria ( estudio MAGIC-B:. MRC-ST03)
Conclusiones
los resultados de la quimiorradioterapia adyuvante han cambiado el estándar de cuidado en los EE.UU. después de la resección potencialmente curativa del cáncer gástrico. Aún más, el apoyo para el beneficio de la quimiorradioterapia adyuvante en pacientes que han sufrido una terapéutica D2 disección de los ganglios linfáticos fue proporcionada por una revisión retrospectiva de 990 pacientes coreanos cuyas 5 años la supervivencia global y libre de recaída tasas de supervivencia favorecen significativamente quimiorradioterapia [15]. El régimen óptimo para quimiorradioterapia postoperatoria aún no ha sido establecida. La investigación futura es en la optimización del régimen de quimioterapia, que define el papel de la radioterapia, que es la integración en el esquema de tratamiento (pre o postoperatoria) y explorar el efecto del momento del tratamiento (preoperatorio, postoperatorio o ambos). Por otra parte, las terapias dirigidas recientemente han hecho su camino en el cáncer gástrico con la aprobación de trastuzumab para el tratamiento de HER-2 positivo de cáncer metastásico gástrico [16] antiangiogénicos (bevacizumab) y agentes anti-EGFR (cetuximab) también están siendo estudiados en el tratamiento adyuvante. surgen preguntas futuras sobre el papel de estas terapias en el tratamiento adyuvante. Haría su inclusión en regímenes de quimioterapia adyuvante superar la necesidad de radioterapia?
La información de los autores
GC es presidente del departamento de hematología y oncología médica en el Hospital Hotel-Dieu de France Universidad.
ES es presidente de la departamento de oncología de radiación en el hospital Universitario hotel-Dieu de France.
RN es el especialista en cirugía gástrica en el hospital Universitario hotel-Dieu de France.
Declaraciones
Agradecimientos
Ninguno, excepto los autores participantes.
presentado en el 11º Congreso Mundial de cáncer gastrointestinal, junio 24-27, 2009 Barcelona, ​​España.
los autores originales presentados archivos de imágenes
a continuación se presentan los enlaces a los autores originales presentados archivos de imágenes. 'archivo original para la figura 1 13014_2010_256_MOESM2_ESM.pdf autores 13014_2010_256_MOESM1_ESM.pdf Autores archivo original para la figura 2 Conflicto de intereses México La autores declaran que no tienen intereses en competencia.

• Identificación de genes de referencia válidos para los estudios de expresión génica de cáncer de estómago humano por transcripción reversa-qPCR
• Caracterización genómica de un Helicobacter pylori aislado de un paciente con cáncer gástrico en China