chimio-radiothérapie adjuvante pour adénocarcinome gastrique: une expérience institutionnelle

chimio-radiothérapie adjuvante pour adénocarcinome gastrique: une expérience institutionnelle
Résumé de l'arrière-plan
Des études ont montré que la chirurgie seule est moins satisfaisante dans la gestion du cancer gastrique au début, avec des taux de guérison approchant 40%. Le rôle de la thérapie adjuvante était indéterminée jusqu'à trois essais à grande, contrôlés randomisés ont montré l'intérêt de la survie de la thérapie adjuvante sur la chirurgie seule. thérapie chimioradiothérapie a été critiqué pour sa toxicité élevée.
Méthodes
24 patients diagnostiqués entre Septembre 2001 et Juillet de 2007 ont été traités avec adjuvant chemoradiation. 18 patients avaient le régime MacDonald classique de 4500 cGy de XRT et de la chimiothérapie avec le 5-fluorouracile (5FU) et la leucovorine, tandis que la chimiothérapie est composée de 5FU /cisplatine pour 6 patients.: Résultats
Cette série se composait de patients non métastatiques , 17 femmes et 7 hommes avec un âge médian de 62,5 ans. 23 patients (96%) avaient un statut de performance de 0 ou 1. Le cycle complet de la radiothérapie (4500 cGy) a été complété par 22 patients (91,7%). Seuls 7 patients (36,8%) ont terminé les cours totales prévues de la chimiothérapie. 2 récidives locales (10%), 2 récidives régionales (10%) et 2 rechutes à distance (10%) ont été enregistrées. Le délai de progression n'a pas été atteint. 9 patients (37,5%) sont décédés au cours du suivi avec une médiane de survie globale de 75 mois. Les patients ont perdu une moyenne de 4 kg pendant la radiothérapie. Nous avons enregistré 6 épisodes de neutropénie fébrile et la toxicité la plus fréquente était gastro-intestinale chez 17 patients (70,8%) avec 9 (36%) des patients souffrant de grade 3 ou 4 toxicité et 5 patients (20%) souffrant de grade 3 ou 4 neutropénie . 4 (17%) patients ont nécessité une nutrition parentérale totale pendant une durée moyenne de 20 jours. 4 patients ont subi un choc septique (17%) et 1 patient a développé une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire. Conclusions de
chimio-radiothérapie adjuvante pour le cancer gastrique est une norme dans notre institution et a donné lieu à quelques rechutes et un la médiane de survie intéressante. Les taux de toxicité étaient graves et cela reste un régime sévère avec seulement 36,8% des patients remplissant les cours complets prévus de la chimiothérapie. Cela est dû à la toxicité hématologique, principalement la neutropénie fébrile. Cela devrait nous inciter à examiner le protocole de chimiothérapie ultérieure et la rendre plus tolérable.
Contexte
Bien que l'incidence du cancer gastrique est le deuxième cancer du poumon dans le monde, avec environ 870.000 nouveaux cas et 650.000 décès chaque année et le haut les zones à risque étant Asie de l'est, Amérique du Sud, et en Europe orientale [1, 2], le taux d'incidence standardisé selon l'âge au Liban entre 1998 et 2002 est de 7 pour 100 000 pour les hommes et de 4,6 pour 100 000 pour les femmes [2]. Le cancer gastrique constituait 5,1% de tous les cas de cancer au Liban dans le premier registre sur la base de la population nationale en 1998 [3]. Le traitement curatif du cancer gastrique nécessite une résection chirurgicale [4]. Néanmoins, des études ont montré que la chirurgie seule est moins satisfaisante avec des taux de guérison approchant 40% [5]. Dans le monde entier, de grandes quantités de ressources ont été dépensés dans la recherche d'un traitement adjuvant efficace pour réduire le risque de rechute après une intervention chirurgicale pour le cancer gastrique. Après plusieurs décennies d'enquête qui ont donné peu d'amélioration des taux de survie, trois grands essais randomisés, ont montré le bénéfice de survie du traitement adjuvant sur la chirurgie seule. En 2001, l'INT américaine 0116 a démontré que la chimioradiothérapie après résection du cancer gastrique améliore significativement la survie sans récidive et globale [6]. radiochimiothérapie adjuvante a été adoptée depuis en tant que norme de soins aux Etats-Unis. Néanmoins, il est encore rare utilisé dans d'autres pays tels que la Grande-Bretagne. Cela concerne principalement les critiques du procès de INT0116 en ce qui concerne la chirurgie suboptimale, la toxicité, un régime de chimiothérapie dépassée et techniques de radiothérapie suboptimales. Par la suite, les résultats définitifs de l'étude MAGIC Conseil de recherches médicales sur la chimiothérapie périopératoire [7] ont provoqué une discussion réfléchie quant à l'efficacité relative de la chimiothérapie néoadjuvante comparativement à INT0116 chemoradiation après la chirurgie. Les deux études ont évalué les avantages de la thérapie adjuvante après seulement une intervention chirurgicale limitée. La chimiothérapie adjuvante de première instance de TS-1 pour le cancer gastrique (ACTS-GC) a montré un bénéfice de survie de S1 adjuvant en monothérapie après la chirurgie D2 curative chez les patients de stade II ou III cancer gastrique [8]. Plusieurs enquêtes ont été faites concernant le régime de chimiothérapie optimale afin d'améliorer l'efficacité du traitement et de réduire sa toxicité. En outre, la grande disponibilité des systèmes de planification de traitement en 3 dimensions et les développements technologiques dans la prestation de la radiothérapie, promet des améliorations dans le rapport thérapeutique ainsi qu'un potentiel de réduire la toxicité liée au traitement. Cet article présente les résultats et profil de toxicité de l'expérience adjuvant de chemoradiation au rayonnement département d'oncologie de l'hôpital universitaire Hôtel-Dieu de France à Beyrouth, au Liban.
Méthodes
Ceci est une analyse rétrospective d'une série de patients recrutés dans la base de données du rayonnement département d'oncologie de l'Hôtel-Dieu de l'hôpital universitaire de France à Beyrouth au Liban. Entre Septembre 2001 et Juillet 2007, 24 patients atteints d'un adénocarcinome pathologiquement confirmé de la jonction gastro-oesophagien ou l'estomac ont subi une chirurgie à visée curative et ont été traités avec chemoradiation adjuvant. Ces patients ont été traités et inclus dans la base de données que si elles répondent aux critères suivants. Tous les patients ont eu leur tumeur mis en scène selon le 6 e édition de la Commission mixte américaine sur le cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, et le patient métastatique ont été exclus. Une Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) le statut de performance avait été enregistrée pour tous les patients. Les critères d'éligibilité pour le traitement comprenaient une créatinine sérique (mg /dL) ≤ 1,5, bilirubine totale ≤ 1,5 mg /dL, et l'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale. Les patients de l'étude n'a pas reçu une chimiothérapie préopératoire. Le traitement a été commencé le plus tôt possible et au plus tard huit semaines après la chirurgie. 18 patients Les évaluations de prétraitement comprenaient un examen physique, des marqueurs tumoraux et la tomodensitométrie (CT) pour exclure une maladie métastatique. Reçus du régime MacDonald classique de la radiothérapie (XRT) et une chimiothérapie avec le 5-fluorouracile et la leucovorine (5FU /LV ), tandis que la chimiothérapie est composée de 5FU /cisplatine pour 6 patients pour la même durée du traitement (5FU:. 800 mg /m2 d1-d5 /cisplatine 75 mg /m2 d2)
Radiothérapie a été rendu à la suite des recommandations formulées dans INT0116 [ ,,,0],6].
Tous les patients ont été traités en utilisant une technique conformationnelle 3D standardisée. Lorsqu'elles sont disponibles, les analyses préopératoires et postopératoires ont été examinés et l'endoscopie, la chirurgie, et les rapports de pathologie ont également été examinés. Les patients avaient une simulation CT réalisée au moins 1 semaine avant de commencer la radiothérapie. L'épaisseur de la tranche de simulation de CT est de 5 mm. Les patients ont été analysés en position couchée, les bras au-dessus de leur tête. Une dose de rayonnement totale de 45 Gy a été livré en 25 fractions de 1,8 Gy par fraction, cinq jours par semaine pendant cinq semaines. variation de la dose dans le volume cible de planification (PTV) a été maintenu dans +7 et -5% de la dose prescrite conformément aux ICRU 50/62 recommandations. Radiation a été livré en utilisant 6-18 photons MT avec un accélérateur linéaire. Le volume cible clinique (CTV) et de la conception des zones de traitement de rayonnement sont individualisées en fonction de l'ampleur et la localisation de la tumeur primitive et les ganglions lymphatiques impliqués et le type d'intervention effectuée. stations ganglionnaires dans les champs de rayonnement inclus périgastrique, coeliaque, hilaire splénique, suprapancreatic, porta hepatis, les ganglions para-aortiques pancréatico et locales. Chez les patients atteints de tumeurs de la jonction gastro-oesophagienne, les ganglions lymphatiques paracardial et paraoesophagiennes ont été inclus dans les champs de rayonnement, mais le rayonnement pancréaticoduodénale n'a pas été nécessaire. Le volume cible de planification composée de la CTV, avec une marge de 1cm. Les organes à risque ont été profilées, qui comprenait les reins, le foie, le cœur et la moelle épinière. Au moins deux tiers d'un rein a été épargné. Pas plus de 50% du cœur reçu plus de 40 Gy et pas plus de 70% du foie reçu plus de 30 Gy. La dose maximale de la moelle épinière a été inférieure à 45 Gy. L'histogramme dose-volume a été utilisé pour faire en sorte que les tolérances de dose ont été remplies pour les organes à proximité critiques.
Données de toxicité aiguë ont été classées selon les critères RTOG irradiation aiguë Morbidité notation [9], tandis que la toxicité hématologique a été évaluée en utilisant NCI Version CTC 3. postopératoires suivi par l'oncologue de traitement a été programmé tous les 4 mois pour les 2 premières années et tous les 6 mois après 2 ans. Suivi inclus anamnèse détaillée et un examen physique. Aucune endoscopie de routine, ni tomodensitométrie (poitrine, l'abdomen, du bassin) ont été effectuées à moins justifiée cliniquement alors que les patients ont été suivis avec la routine CBC, la chimie et de CA 19-9 à chaque suivi (selon les lignes directrices GAST-5 NCCN). Sites de premier échec (c.-à-locorégionale ou à distance) ont également été recueillis.
Récidive locorégionale a été définie comme toute récidive dans le lit tumoral, site d'anastomose, moignon gastrique, moignon duodénal et nœuds régionaux dans le volume irradié.
les métastases à distance ont été définies comme toute récidive en dehors du champ irradié, y compris des métastases au foie, des ganglions lymphatiques para-aortiques inférieurs, et des sites extra-abdominales et ensemencement péritonéale. Le temps jusqu'à progression a été mesurée à partir de la date de la chirurgie radicale à la date de la première réapparition de la maladie. La survie globale a également été enregistrée à partir de la date de la chirurgie radicale jusqu'à la mort de toute cause.
Les données ont été analysées à l'aide du logiciel SPSS version 11.0. La survie des patients a été calculé selon la méthode de Kaplan-Meier.
Résultats
La cohorte se composait de 24 patients, 17 hommes et 7 femmes. caractéristiques des patients et des tumeurs sont présentées dans les tableaux 1. L'âge moyen était de 58,3 ans (extrêmes, 35-80) et l'âge médian était de 62,5. 23 patients (96%) avaient un statut de performance (PS) de 0 ou 1. Treize (54%) ont subi une gastrectomie subtotale et 11 avaient une gastrectomie totale (46%). Vingt-trois patients (96%) avaient des marges négatives. Un patient avait infiltré des marges chirurgicales. Stade de la maladie était IB chez 2 patients (8,3%), II chez 9 patients (37,5%), IIIA chez 8 patients (33,3%), IIIB chez 4 patients (16,4%) et IV (pas de métastases) chez 1 patient (4,2 %). La majorité des patients (75%) avaient des tumeurs primaires T3. Dix-sept patients (71%) avaient une atteinte ganglionnaire régionale. 21 patients ont eu un dégagement nodal D1 et 3 patients avaient D2 surgery.Table 1 Caractéristiques des patients et des tumeurs
caractéristiques
N (%)
total 17 (71% de) de mâles
7 (29%) de femelles
âge
moyenne
58,3
< 50
6 (25%)
50-69
16 (67%)
> 70
2 (8%)
PS
0
18 (75%) 1
5 (21%) 2
1 (4%)
stade de la tumeur anatomopathologique
T1
1 (4%)
T2
5 (21%)
T3
18 (75%)
T4
0
statut ganglionnaire histopathologique
N0
7 (29%)
11 (46%) de N1
N2
5 (21%)
N3
1 (4%)
Le suivi médian était de 11,5 mois et suivi moyen de 21,2 mois. 6 patients ont été perdus de vue.
Le cycle complet de la radiothérapie (4500 cGy) a été complété par 22 patients (91,7%) avec 1 patient, sa poursuite dans un établissement étranger et 1 patient, interrompant pour le grade IV gastro- toxicité intestinale. Seuls 7 patients (36,8%) ont terminé les cours totales prévues de la chimiothérapie, 4 patients qui ont reçu 5FU /LV et 3 patients qui ont reçu 5FU /cisplatine. La toxicité aiguë a été enregistré pendant le régime de radiochimiothérapie concomitante et pour l'ensemble des cycles de chimiothérapie adjuvante. Elle est décrite dans le tableau 2. L'effet indésirable aigu sévère la plus fréquente était gastro-intestinale chez 17 patients (70,8%) avec 36% de grade 3 ou 4 toxicité. Mucosite est arrivé deuxième avec 32% de grade 3 ou 4 toxicité. La toxicité hématologique était la troisième toxicité majeure avec 20% des patients en développement de grade 3 ou 4 neutropénie et 16% des patients souffrant de grade 3 ou 4 anémie. 6 épisodes de neutropénie fébrile ont été enregistrés. Les patients ont perdu une moyenne de 7% du poids corporel au cours de la radiothérapie. 25% des patients ont perdu 10% ou plus du poids corporel alors que 45% des patients ont perdu entre 5 et 10% de leur poids corporel initial pendant la radiothérapie. 4 (17%) patients ont nécessité une nutrition parentérale totale pour une durée moyenne de 20 jours (3-60 jours). 4 patients ont subi un choc septique (17%) et 1 patient a développé une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire. motif de toxicité chez les patients recevant le 5FU et le cisplatine (n = 6) était comparable à l'ensemble de la cohorte: 50% de grade 3 ou 4 toxicité gastro-intestinale, 33% de grade 3 ou 4 mucite, 33% de grade 3 ou 4 neutropénie, 33% de grade 3 ou 4 anemia.Table 2 toxicité aiguë
catégorie de circuit 1
grade 2
grade 3 grade 4

grade 3 & 4
Adverse Events

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

Mucositis
0
0.0
0
0.0
3
12.0
5
20.0
8
32.0
GI
3
12.0
5
20.0
2
8.0
7
28.0
9
36.0
Neutropenia
3
12.0
3
12.0
1
4.0
4
16.0
5
20.0
Anemia
5
20.0
5
20.0
4
16.0
0
0.0
4
16.0
Thrombocytopenia
4
16.0
1
4.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Dermatitis
0
0.0
0
0.0
1
4.0
0
0.0
1
4.0
Among 24 patients dans l'ensemble de la cohorte, 4 patients (22%) ont rechuté avec la maladie au cours de la période de suivi. Les motifs de l'échec sont décrits dans le tableau 3. Deux patients ont eu une récidive locorégionale isolé, et 2 rechuté à la fois avec la maladie locorégionale et lointain. Tous les patients qui ont rechuté avaient des marges négatives pathologiques. Le délai médian de rechute de la fin du rayonnement était de 10,5 mois (extrêmes 5-18) .Table 3 modèles d'échec

N

%
Relapse local (N = 18)
Oui 2
11,0
No
16
89,0
Relapse régional (N = 18)
Oui 2
11,0
No
16
89,0
Relapse Distant (N = 18)
Oui 2
11,0
Non
16
89,0
18 patients ont été suivis pour la survie. Dans l'ensemble de la cohorte, la médiane de survie était de 75 mois, tandis que le temps de progression n'a pas été atteint (figures 1 et 2). 9 patients (37,5%) sont décédés au cours du suivi. Tous les 4 patients qui ont connu une rechute sont morts. 5 patients sont décédés en rémission, dont 4 ont été considérés comme morts toxiques: l'une avec une embolie pulmonaire massive, l'un de l'extrême cachexie et trois de choc septique
Figure 1 Courbe de survie globale
Figure 2 temps de la courbe de progression...
Discussion
Le taux de survie à cinq ans pour les patients atteints de cancer gastrique précoce complètement réséqué est d'environ 75 pour cent [10], alors qu'il est de 30 pour cent ou moins pour les patients qui ont une atteinte des ganglions lymphatiques vaste [11]. Un essai randomisé néerlandais publiée en 1999 ne prend pas en charge l'utilisation systématique de D2 sur D1 lymphadénectomie en termes de survie [12]. Ces résultats donnent à réfléchir ont donné naissance à des efforts pour améliorer les résultats du traitement pour ce groupe de patients en utilisant la thérapie et /ou une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante.
Les principaux facteurs de risque de cancer de l'estomac sont émis l'hypothèse d'être nutritionnel [13]. Le Moyen-Orient a un bon accès aux fruits et légumes tout au long de l'année, et les pratiques nutritionnelles ont des influences méditerranéennes. Cela peut entraîner des taux d'incidence faibles qui ont été observés. Cependant, le tabagisme porte un risque légèrement accru de cancer de l'estomac [14] et le tabagisme est assez fréquent dans les pays du Moyen-Orient.
La stratégie d'adjuvant privilégiée dans notre établissement est le radiochimiothérapie régime Intergroupe essai 0116. Notre 7 ans d'expérience semble proportionnelle à celle de l'INT-0116. La population traitée a des caractéristiques similaires: l'âge médian était de 62,5 ans comparable à 60 dans le groupe chimioradiothérapie d'INT-0116. Cancer de l'estomac est parmi les cancers qui sont plus difficiles à détecter, et est principalement diagnostiquée à un stade ultérieur. 75% des patients dans notre série avaient des tumeurs T3, de même que dans la majorité INT-0116 avec 68 et 69% de T3-T4 dans les groupes traités et témoins, respectivement. Le statut nodal démontre une maladie avancée avec 85% positif INT-0116. 70% des patients de cette série décrit avait des ganglions positifs. Cependant, nos résultats sont incomparables pour la principale raison que cette série est rétrospective et descriptive de seulement 24 patients alors que INT-0116 est une étude prospective randomisée de 556 patients. Deuxièmement, la période de suivi et le petit nombre d'événements seulement permis une analyse médiane de survie en temps de progression n'a pas encore été atteint. Ce travail rétrospectif nous a permis d'évaluer notre adjuvant institutionnel stratégie de cancer gastrique choisi en termes de rechute et la survie. Nous avons spécialement appris de la critique de l'étude américaine Intergroupe sur l'étendue limitée de l'intervention chirurgicale dans de nombreux cas. Être un essai multi-centre avec le manque de suivi de la qualité de la chirurgie, D2 dissection des ganglions lymphatiques n'a été réalisée dans 10% des inscrits, et 54% n'a même pas eu apurement des régions nodaux D1. chirurgie oncologique gastrique dans notre institution est effectuée par un chirurgien académique et les marges de gastrectomie négatives avec D1 dissection nodale ou plus ont été mis en œuvre en tant que condition à l'inscription dans le régime de radiochimiothérapie. Tous les patients de la série décrite ont donc bénéficié de D1 ou D2 résection.
Cependant, la toxicité reste un problème et ce régime est sévère sur les patients. morbidité et la mortalité historiquement périopératoire sont de 25% et 4% respectivement pour D1 résection et 43% et 10% respectivement pour la résection D2 [4]. 36% des patients du bras radiochimiothérapie de l'INT-0116 n'a pas terminé le régime tout en grade 3 et 4 effets toxiques se sont produits dans 41 et 32% des cas, respectivement. Alors que la plupart de nos patients (91,7%) ont réussi à passer par le cycle complet de radiothérapie, plus de la moitié (63,2%) n'a pas terminé l'ensemble du plan de traitement avec une perte de poids moyenne de 4 kilogrammes entre le début et la fin du traitement. Même si les événements indésirables plus graves et les plus fréquentes étaient, comme dans INT-0116, gastro-intestinal et hématologique, le taux de toxicité grave dans cette série décrit est élevé. 4 décès toxiques ont été comptés (17%) comparativement à seulement 1% en nombre INT-0116.The des chocs septiques (17%) de grade 3 ou 4 neutropénie (20%) et doivent être pris en considération. Cela devrait nous inciter à évaluer d'autres stratégies d'adjuvant, le schéma MAGIC notamment [7] ou d'autres stratégies de prestation de traitement: radiochimiothérapie postopératoire en combinaison avec la chimiothérapie préopératoire (CRITIQUE procès: Clinicaltrials.gov NCT 00407186), le rôle de l'ajout de bevacizumab à la chimiothérapie périopératoire ( étude MAGIC-B:. Conclusions
les résultats de l'adjuvant radiochimiothérapie MRC-de ST03) ont changé de la qualité des soins aux États-Unis après résection potentiellement curative du cancer gastrique. Encore plus, le soutien au profit de l'adjuvant radiochimiothérapie chez les patients ayant subi une thérapeutique D2 dissection des ganglions lymphatiques ont été fournies par une étude rétrospective de 990 patients coréens dont 5 ans de survie globale et sans rechute taux de survie favorisent considérablement radiochimiothérapie [15]. Le régime optimal pour une radiochimiothérapie postopératoire n'a pas encore été établie. La recherche future est sur l'optimisation du traitement de chimiothérapie, la définition du rôle de la radiothérapie, son intégration dans le schéma de traitement (pré ou post-opératoire) et d'explorer l'effet du calendrier de traitement (préopératoire, postopératoire ou les deux). En outre, les thérapies ciblées ont récemment fait leur chemin dans le cancer gastrique avec l'approbation du trastuzumab pour le traitement de HER-2 positive du cancer métastatique de l'estomac [16] Anti-angiogéniques (bevacizumab) et des agents anti-EGFR (cetuximab) sont également étudiés en l'adjuvant. des questions se posent sur l'avenir du rôle de ces thérapies dans le cadre du traitement adjuvant. Est-ce que leur inclusion dans les régimes de chimiothérapie adjuvante surpassent la nécessité pour la radiothérapie?
Informations Auteurs
GC est président de la hématologie et en oncologie médicale département à l'Hôpital Hôtel-Dieu de France Université.
FR est président de la rayonnement département d'oncologie de l'Hôpital universitaire Hôtel-Dieu de France.
RN est le spécialiste de la chirurgie gastrique à l'hôpital universitaire Hôtel-Dieu de France. de Déclarations
Remerciements
Aucun, autre que les auteurs participants.
présenté au 11e Congrès mondial sur le cancer gastro-intestinal, Juin 24-27, 2009, Barcelone, Espagne.
auteurs fichiers originaux soumis pour les images
Voici les liens vers les auteurs originaux soumis fichiers pour les images. de fichier d'origine pour la figure 1 13014_2010_256_MOESM2_ESM.pdf Auteurs 13014_2010_256_MOESM1_ESM.pdf Auteurs fichier d'origine pour la figure 2 Intérêts concurrents
Les auteurs déclarent qu'ils ont aucun conflit d'intérêts.

• L'identification des gènes de référence valables pour les études d'expression génique du cancer de l'estomac humain par transcription inverse-qPCR
• la caractérisation génomique d'un Helicobacter pylori isoler à partir d'un patient ayant un cancer gastrique chez China