Genetisk screening för Familial Gastric Cancer

genetisk screening för Familial Gastric Cancer Bild Sammanfattning
Ungefär 10% av magcancer fall visar familjär klustring men endast 1-3% av gastriska karcinom uppkomma till följd av nedärvda magcancer predisposition syndrom. Direkt bevis på att ärftlig Gastric Cancer en genetisk sjukdom med en arvslinjegen fel har kommit från demonstration av co-segregation av arvslinje E-cadherin
(CDH1
) mutationer med tidig debut diffusa magcancer i familjer med en autosomalt dominant mönster av arv (HDGC). E-cadherin
är ett transmembrankalciumberoende cell-adhesionsmolekyl involverad i cell-korsning bildning och upprätthållande av epitelial integritet. I denna översyn beskriver vi frekvens och typ av CDH1
mutationer i sporadiska och familjära magcancer. Vidare visar vi den funktionella betydelsen av vissa CDH1
nedärvda missense-mutationer som finns i HDGC. Vi diskuterar också CDH1
polymorfismer som har satts i samband med magcancer. Vi rapportera andra typer av maligniteter associerade till HDGC, förutom diffus magcancer. Dessutom granskar vi tillgängliga uppgifter om förmodade alternativa kandidatgener screenade i familjär magsäckscancer. Slutligen diskuterar vi kortfattat den roll som låg penetrans gener och Helicobacter pylori
i magcancer. Denna kunskap är ett viktigt steg mot exakt genetisk rådgivning, i vilken en högspecialiserad pre-symtomatisk terapeutisk intervention bör erbjudas.
Nyckelord
magcancer familjär magsäckscancer E-cadherin CDH1 HDGC ärftlig diffusa magcancer arv könsceller mutation missense mutation Helicobacter pylori låg penetrans gener IL1 TNFa tidig debut genetisk rådgivning funktionell analys Introduktion
Gastric cancer är en av de vanligaste gastrointestinala maligniteter hela världen, men under de senaste decennierna en nedgång har observerats i dess förekomst och tillhörande dödlighet [1, 2]. Gastric cancer är mycket heterogen morfologiskt, men det finns två huvudsakliga histotypes av magcancer: körtel (tarm) typ och typ isolerade celler (diffusa). En del av fallen visar en blandad fenotyp hysande i en enda tumör i två histologiska komponenterna (glandulär och diffus) [3, 4].
Även om förekomsten av gastric cancer hos äldre patienter minskar incidensen av gastrisk cancer hos yngre patienter och fall med familjär klustring fortfarande är ganska stabil. Detta tyder på att en genetisk predisposition kan spela en viktig roll i patogenesen av vissa former av magcancer [5]. Cirka 10% av fallen av magcancer visar familjär klustring [2, 6] men endast 1-3% av gastriska karcinom uppkomma till följd av en ärftlig magcancer anlag syndrom [7].
Formulera en definition av familjär gastric cancersyndrom, måste göras en åtskillnad mellan de histopatologiska subtyper (diffus eller diffus med körtel komponent /blandad kontra intestinal) som segregerar inom familjer [8]. Magcancer var visat sig vara en ärftlig sjukdom, framför allt i familjer med sammansättningar av diffus magsäckscancer.
Syndrom ärftlig diffus magcancer (HDGC) definierades av den internationella Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) [8], som någon familj som passar följande kriterier: (1) två eller flera dokumenterade fall av diffus magsäckscancer i första /andra gradens släktingar, med åtminstone ett diagnosen före 50 års ålder, eller (2) tre eller flera fall av dokumenterad diffus gastrisk cancer i första /andra gradens släktingar, oberoende av ålder. Identifieringen av könsceller gendefekt underliggande HDGC kom från segregationsstudier i tidig debut diffusa gastric familjer [9-12] cancer. Nedärvda mutationer i CDH1
genen (EMBL /GenBank Data bibliotek # CDH1 Omdömen - Z13009) resulterar i E-cadherin inaktive har identifierats i HDGC (OMIM # Gastric cancer - 137.215). Familjer med aggregering av magcancer och indexfall med diffus magsäckscancer, men som inte uppfyller IGCLC kriterierna för HDGC kallas familjär diffus magcancer (FDGC).
Kriterierna för att definiera ärftlig tarm magcancer (HIGC) familjer justerades av IGCLC beroende på förekomsten av magcancer i befolkningen. Därför bör länder med en hög förekomst som Japan och Portugal använder de diagnostiska kriterierna analoga till Amsterdam kriterierna för HNPCC [13]: (1) åtminstone tre anhöriga bör ha intestinal magcancer och en av dem bör vara en första examen släkting de andra två; (2) åtminstone två på varandra följande generationer ska påverkas; (3) i en av de anhöriga bör magcancer diagnostiseras innan de fyllt 50. I länder med låg förekomst (USA, Storbritannien) HIGC definierades som (1) åtminstone två första /andra gradens släktingar drabbats av tarm gastric cancer, en diagnostiseras före 50 års ålder; eller (2) tre eller flera släktingar med intestinal magcancer i alla åldrar. Ingen könsceller genetisk defekt har hittat hittills i denna typ av predisponerande sjukdom.
Familjer med sammansättningar av magcancer och ett indexfall med tarmmagsäckscancer kallas familjär tarm magcancer (FIGC).
Familjer med aggregering av magcancer, men utan histologi tillgänglig på tumörerna kallas familjär magcancer (FGC)
Patienter som utvecklade magcancer i tidig ålder (< 50 år gammal). utan en familjehistoria av magcancer ansågs tidig debut gastric cancerpatienter.
CDH1 genen
E-cadherin är en 120 kD glykoprotein lokaliserad vid zonula adhaerens av epitelceller, där den förmedlar homofil kalciumberoende cell-adhesion [14, 15]. Den CDH1
genen kartläggs till 16q22.1, består av 16 exoner som sträcker sig över cirka 100 kb av genomiskt DNA, som transkriberas till ett 4,5 kb mRNA [16]. E-cadherin modulär struktur består av fem extracellulära domäner vardera ~ 110 aa i längd, med konserverade kalciumbindande motiv, en transmembran region och en cytoplasmatisk domän, som växelverkar med filament av aktin genom catenins [17]. Rubbning av E-cadherin-komplex förväntas inducera förlust av cellvidhäftning med en åtföljande ökad cellinvasion [18, 19].
E-cadherin och sporadisk cancer
Förlust av E-cadherin-funktionen är en av de avgörande steg för tumörprogression i flera typer av human cancer. Trots vad som har observerats i andra typer av epiteliala cancrar, i vilka E-cadherin-uttryck nedregleras utan hysande genmutationer, nämligen sköldkörtel, hud, lunga, äggstock och kolon, vid sporadisk diffus gastrisk karcinom E-cadherin nedreglering förknippas ofta med genmutation [20-22]. CDH1
mutationer har beskrivits inte bara i diffusa gastric cancer men också i ett visst histologisk typ av bröstcancer nämligen infiltrativa lobulär bröstcancer, en annan epitelial cancer i vilka neoplastiska celler är dispergerade i den stromala vävnaden [23]. De flesta av de somatiska CDH1
mutationer har hittats i sporadiska diffusa gastriska karcinom är missense och in-frame deletioner [23]. Till skillnad från magen, mutationerna finns i infiltrera lobulär bröstcancer var out-of-frame mutationer, vilket prematura stoppkodoner. I båda modellerna somatiska mutationer kluster i exonerna 7 till 9, i den extracellulära domänen av proteinet.
Inaktivering av CDH1
i diffusa gastriska cancercellinjer och primära lobulär bröstkarcinom uppnås genom 2 genetiska träffar. Infiltrativ lobulär bröstkarcinom visar LOH på CDH1 locus
som en andra träff. Men i de flesta diffusa gastric cancerfall med CDH1
mutationer visades att hypermetylering av CDH1
promotor regionen svarar för inaktivering av den andra allelen [24] Mutation av CDH1
i.
HDGC och tidig debut gastric Cancer
Nedärvda trunke och missense mutationer av CDH1
genen resulterar i E-cadherin inaktivering och /eller segregerande med sjukdomen har identifierats i ärftlig diffus gastrisk cancer. Hittills har fyrtioåtta familjer hyser CDH1
nedärvda mutationer har beskrivits, 41 HDGC (40%) och 7 FDGC (8%) (se tabell 1 för detaljer) [21, 25-31]. I dessa familjer har 45 olika CDH1
nedärvda mutationer hittas och spridda längs genen (se tabell 2 och 1 för detaljer Bild.). Majoriteten (76,0%) av dessa CDH1
nedärvda mutationer är läsramsförskjutning, skarv-plats och nonsens förändringar som resulterar i trunkerade icke aktiva proteiner. Guilford et al beskrevs för första gången könsceller CDH1
mutationer i en stor andel av Nya Zeeland Maori HDGC familjer [9]. Kort därefter, var CDH1
nedärvda mutationer beskrivs i ett brett spektrum av etnisk bakgrund. CDH1
mutationer hittades också i en betydande andel av HDGC familjer av europeiska och amerikanska ursprung [21]. I familjer med asiatisk etnicitet har identifierats några trunke mutationer hittills [21]. I 24% av familjerna CDH1
nedärvda missense mutationer har också rapporterats [26, 27, 29-33]. Dessa missense-mutationer är också fördelade utmed genen, åtta nedärvda missense-mutationer kluster i den extracellulära regionen av proteinet, en i transmembrandomänen och två är lokaliserade i den intracellulära domänen av proteinet (se tabell 2 och fig. 1 för detaljer) . Figur 1 Schema för CDH1 genen med nedärvda mutationer som beskrivs hittills i HDGC. Trunkera mutationer visas ovan och missense mutationer under genen. Sig: signalpeptid; Prekursor: protein prekursor domän; TM: transmembrandomän; Cyto. Domän: protein cytoplasmadomän
Tabell 1 Sammanfattning av nedärvda CDH1 mutation screeningstudier i familjer med magcancer
Studie
Totalt familjer
HDGC familjer
FDGC familjer
FIGC familjer
FGC familjer
vid CDH1 trunkera mutationer
CDH1 missensmutationer
% CDH1 mutationer i HDGC
% CDH1 mutationer i FDGC
Guilford et al, 1998 [ ,,,0],9]
3
3
0
0
0
3
0
100%
0%
Gayther et al, 1998 [10 ]
18
10
0
8
0
3
0
30,0%
0%
Richards et al, 1998 [11]
8
8
0
0
0 2
0
25,0%
0%
Guilford et al, 1999 [12]
6 4
2 **
0
0
6 **
0
100%
100%
Shinmura et al, 1999 [ ,,,0],13]
13
3
0
10
0
0 1
33,3%
0%
Yoon et al, 1999 [85 ]
5
5
0
0
0
0 2
40%
0%
Iida et al, 1999 [86]
14
0
6
6 2
0
0
0%
0%
Keller et al, 1999 [44]
7 2
5
0
0 1
0
50,0%
0%
Avizienyte et al, 2001 [87]
11
5 4
en 1
0
0
0%
0%
Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
1 1
0
0
0 1
0
100%
0%
Humar et al, 2002 [89]
10
7
3 *
0
0
5 *
0
57,1%
33,3%
Oliveira et al, 2002 [32]
39
11
24 4
0
3 1
36,4%
0%
Yabuta et al, 2002 [26]
17 2
3
0
12
0 1
50,0%
0%
Wang et al, 2003 [27]
78
0
2 **
0
76
0
2 **
0%
100%
Oliveira et al, 2004 [28] 1
en
0
0
0 1
0
100%
0%
Jonsson et al, 2002 [25]
3
3
0
0
0 1
0
33,3%
0%
Oliveira et al, under tryckning [30]
32
9
10
3
10
0 1
11,1%
0%
Keller et al, 2004 [29]
28 ***
2 21
5
0
0
1 *
0%
4,8%
Brooks-Wilson et al, i tryck [31]
34
26
7 * 1
0
10
3 *
46,2%
14,3%
TOTALT
328
102
87
38
101
36
12
40,2%
8,0%
* en FDGC familjer med en könsceller mutation
** Två FDGC familjer med missense nedärvda mutationer
*** antalet familjer, som inte ingår i Ref. (Keller et al 1999) listas
Tabell 2 Detaljer från alla CDH1 nedärvda mutationer som beskrivs hittills i familjär magcancer
CDH1 Mutation

Gene plats
Mutation typ
predicted tidig stoppkodon
Referens
45insT
Exon 1
frame
Codon 32
Oliveira et al, 2002 [32]
49-2A > G
Intron 1
Splice-site
Unknown
Richards et al, 1999 [11]
53delC
Exon 2 Review frame
Kodon 32
Humar et al, 2002 [89]
59g > En
Exon 2 Review Nonsens (W20X) Review Kodon 20
Richards et al, 1999 [11]
70G > T
Exon 2 Review Nonsens (E24X) Review Kodon 24
Guilford et al, 1999 [12]
185g > T
Exon 3
missense (G62V) katalog Ns
Shinmura et al, 1999 [13]
187C > T
Exon 3
Nonsens (R63X) Review Kodon 63
Gayther et al, 1998 [10]
190C > T
Exon 3
Nonsens (Q64X) Review Kodon 64
Guilford et al, 1999 [12]
283C > T
Exon 3
Nonsens (Q95X) Review Kodon 95
Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
372-377delC
Exon 3
frame
Kodon 249
Keller et al, 1999 [44]
382delC
Exon 3
frame
Kodon 215
Brooks-Wilson et al, under tryckning [31]
531 + 1G > En
Intron 5
Splice plats
Okänd
Brooks-Wilson et al, under tryckning [31]
586G > T
Exon 5
Nonsens (G196X)
Kodon 196
Guilford et al, 1999 [12]
731A > G
Exon 6
missense (D244G) katalog Ns
Yoon et al, 1999 [85]
832G > En
exon 6
frame
Kodon 281
Kodon 336 + 18BP int 7
Oliveira et al, 2002 [32]
892G > En
Exon 7
missense (A298t) Review Ns
Brooks-Wilson et al, under tryckning [31]
1003C > T
Exon 7
Nonsens (R335X) Review Kodon 335
Jonsson et al, 2002 [25]
1008G > T
Exon 7
Splice-site
Kodon 349
Guilford et al, 1998 [9]
1018A > G
Exon 8
missense (T340A) katalog Ns
Oliveira et al, 2002 [32]
1064insT
Exon 8
frame
Kodon 393
Brooks-Wilson et al, i pressen [31]
1135del8ins5
Exon 8
Skarv plats
Kodon 386
Oliveira et al, 2004 [28]; Brooks-Wilson et al, under tryckning [31]
1137 + 1G > En
Intron 8
Donor skarv plats
Unknown
Guilford et al, 1999 [12]
1212delC
Exon 9
frame
Kodon 417
Brooks-Wilson et al, under tryckning [31]
1226T > C
Exon 9
missense (W409R) Review Ns
Brooks-Wilson et al, under tryckning [31]
1243A > C
Exon 9
missense (I415L) katalog Ns
Wang et al, 2003 (två familjer) [27 ]
1460T > C
Exon 10
missense (V487A) katalog Ns
Yoon et al, 1999 [85]
1472insA
Exon 10
ramskifte
kodon 536
Oliveira et al, 2002 [32]
1476delAG
Exon 10
ramskifte
kodon 547
Brooks-Wilson et al, under tryckning [31]
1487del7
Exon 10
frame
Kodon 556
Guilford et al, 1999 [12]
1565 + 1G > T
Intron 10
Skarv plats
Okänd
humar et al, 2002 [89]
1588insC
Exon 11
ramskifte
Kodon 536
Guilford et al, 1999 [12]
1710delT
Exon 11
ramskifte
Okänd
Humar et al, 2002 [89]
1711insG
Exon 11
ramskifte
Kodon 587
Gayther et al, 1998 [10]
1711 + 5G >, A
Intron 11
Skarv plats
Okänd
Brooks-Wilson et al, under tryckning [31]
1779insC
Exon 12
frame
Kodon 604
Brooks-Wilson et al, under tryckning [31]
1792C > T
Exon 12
Nonsens (R598X) Review Kodon 598
Gayther et al, 1998, Humar et al, 2002 [10, 89]
1901C > T
Exon 12
missense (A634V) Review Kodon 653
Oliveira et al, under tryckning [30]
2061delTG
Exon 13
frame
Kodon 783
Brooks-Wilson et al, under tryckning [31]
2095C > T
Exon 13
Nonsens (Q699X) Review Kodon 699
Guilford et al, 1998 [9]
2195G > En
Exon 14
missense (R732Q) Review Ns
Brooks-Wilson et al, under tryckning [31]
2295 + 5G > A
Intron 14
Skarv plats
Unknown
Humar et al, 2002 [89]
2310delC
Exon 15
frame
Kodon 783
Brooks-Wilson et al, under tryckning [31]
2382-2386insC
Exon 15
ramskifte
Kodon 349
Guilford et al, 1998 [9]
2396C > G
Exon 15
missense (P799R) katalog Ns
Keller et al, 2004 [29]
2494G > En
Exon 16
missense (V832M) katalog Ns
Yabuta et al 2002 [26] Review, en totalt 104 tidigt debuterande tydligen sporadiska patienter magcancer studerades för CDH1
nedärvda mutationer. Åttio sju av dem hade diffus typ eller blandad magsäckscancer med en diffus komponent. Endast två av de 104 patienterna hade arvslinjen CDH1
mutationer (tabell 3). Dessa två mutationer identifierades hos patienter med diffus magcancer [29, 33] .table 3 Detaljer från CDH1 nedärvda mutationer som beskrivs hittills i tidig debut gastric cancerpatienter
CDH1 Mutation
Gene plats
Mutation typ
predicted tidig stoppkodon
Referens
1901C > T
Exon 12
missense (A634V) Review Kodon 653
Suriano och Oliveira et al, 2003 [33]
1619insG
Exon 11
frame
Kodon 547
Keller et al, 2004 [29]
Inledningsvis rapporterades att mekanismen för inaktivering av CDH1
vildtyp allelen i tumörceller från HDGC av familjer var antingen promotor metylering eller genom somatisk mutation [34]. De bialleliska inaktive leder till minskad eller frånvarande E-cadherin-immunreaktivitet i neoplastiska celler [34]. Nyligen konstaterades i en kaukasisk familj med en CDH1
könsceller skarv plats mutation i alla medlemmar som drabbats av magcancer, en CDH1
intragenic radering av CDH1
, vilket påverkar åtminstone exon 8, som den andra träffen i en av tumörerna [28]. Denna observation belyser behovet av att utveckla experimentella protokoll för att identifiera, i fastställandet av HDGC familjer, förekomsten av könsceller eller somatiska intragenic deletioner i CDH1
, som lätt missas genom mutation detektionsmetoder baserade på PCR av genomiskt DNA.
funktionell betydelse CDH1
nedärvda missense mutationer
funktionella betydelse i samband med CDH1
nedärvda missense sekvensvarianter är inte okomplicerat. Dessutom, på grund av den dödliga sjukdomens art finns sällan tillräckligt tillgängliga drabbade individer i varje familj för att utföra segregationsanalys i familjer som bär nedärvda missense sekvensvarianter. Bristen på sådan kunskap är en stor begränsning för den kliniska hanteringen av dessa patienter och familjer.
För att lösa detta problem, ett funktionellt in vitro skärm för magcancer missense mutationer skapades [33]. Cellinjer som stabilt uttrycker de nedärvda E-cadherin-sekvensvarianter etablerades och deras effekt på proteinet förmåga att mediera cell-cell-adhesion och undertrycka invasion var riktat. Hittills har vi analyserat nio nedärvda missense sekvensvarianter och visade att vissa av dessa varianter orsakar försämrad eller minskad cell-cell adhesion, ökad cellrörlighet och invasion, vilket resulterar i en utspridd cellmorfologi och invasiv fenotyp liknande den som observerades i diffus magkarcinom [29, 31, 33, 35-37] (se tabell 4 för detaljer) .table 4 Funktionell karakterisering av missense-mutationer återfinns i magcancer probander
CDH1 Construct
vid Aggregation
Invasion
Patogena betydelse
Vildtyp
Ja
Nej
inte applicable
A298T
No
Yes
Yes
T340A
No
Yes
Yes
W409R
No
Yes
Yes
A592T
Yes
No
No
A617T
Yes
No
No
A634V
No
Yes
Yes
R732Q
No
Yes
Yes
P799R
No
Yes
Yes
V832M
No
Yes
Yes
In Dessutom visade det sig att effekten av olika E-cadherin nedärvda missense mutationer i cellmorfologi och motilitet var tydlig, vilket visar att det finns en genotyp-fenotyp korrelation mellan olika E-cadherin mutationer och cellbeteende, sannolikt beroende på den specifika E- cadherin domän påverkas av varje mutation [38].
ovannämnda studier visar att funktionella analyser bör användas som ett komplement för att avgöra om den potentiella patogena roll nedärvda sekvensvarianter, med betydande potential för att hjälpa klinisk rådgivning av CDH1
mutationsbärare.
CDH1
polymorfismer
Det finns ett ökande antal manuskript rapportering CDH1
sekvensvarianter i mag familjer cancer och även i kontroller (se tabell 5 för detaljer). Två bra exempel på dessa sekvensvarianter är single nucleotide polymorphisms ligger vid promotorregionen av CDH1
, den -347G- > GA och -160C /A. Båda sekvensvarianter beskrevs att påverka transkriptionsaktiviteten för CDH1
.table 5 Polymorphisms identifierats i CDH1 i magcancer probander och normala kontroller som hittills rapporterats
sekvensvariant
Gene plats
Kodon
Effekt
% patienter
% kontroller

Referens
-71C > G
Promoter
Okänd
1/13 (7,7%) katalog 2/51 (3,9%) katalog Avizienyte et al 2000 [87]
-160C > En
Promoter
Se text
17/32 (53,1%) Review 63/114 (55,3%) katalog Oliveira et al, 2002 [ ,,,0],32]
05/02 (40%) Review 38/94 (40,4%) Review Humar et al, 2002 [89]
28/07 (25%) Review 32/142 ( 22,5%) katalog Shin et al, 2004 [39]
31/87 (35,6%)
18/50 (36%)
Wang et al, 2003 [27]
-347G >, GA
Promoter
Se text
12/28 (42,9%) Review 39/142 (27,5%) katalog Shin et al, 2004 [39]
48 + 6T > C
Intron 1
Okänd
13/05 (38%) Review 18/51 (35%) Review Avizienyte et al, 2000 [87]
11/28 (39,3%)
27/100 (27%) Review Oliveira et al, 2002 [32]
10/01 (10%) Review 75/350 (21,4%) Review Humar et al, 2002 [ ,,,0],89]
5/17 (29,4%) katalog nd
Yabuta et al, 2002 [26]
531 + 10G > C
Intron 4
Okänd
2/34 (5,9%) katalog nd
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
nd
Guilford et al, 1999 [12]
ns
nd
Gayther et al, 1998 [10]
532-18C > T
Intron 4
Okänd
2/66 (3,0%) katalog 0/100 (0%) Review Suriano och Oliveira et al, 2003 [33]
2/34 (5,9%) katalog 1/50 (2,0%) katalog Keller et al, 2004 [29]
918C > T
Exon 7
306
Silent
1/34 (2,9%) katalog nd
Oliveira et al, 2002 [32]
1029C > G
Exon 8
343
Silent
1/34 (2,9%) katalog nd
Oliveira et al, 2002 [32]
1774G > En
Exon 12
592
A592T
1 /34 (2,9%) katalog 1/50 (2,0%) katalog Keller et al, 2004 [29]
1849G > En
Exon 12
617
A617T
2 /66 (3%) katalog 2/193 (1%) Review Suriano och Oliveira et al, 2004 [33]
1896C > T
Exon 12
632
Silent
1/34 (2,9%)
5/100 (5%) Review Oliveira et al, 2002 [32]
ns
nd
Gayther et al, 1998 [10]
1937-13T > C
Intron 12
Okänd
2/27 (7,4%) Review 25/100 (25%) katalog Oliveira et al, 2002 [32]
ns
nd
Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12]
1937-27T > G
Intron 12
Unknown
ns
nd
Guilford et al, 1999 [12]
2076C > T
Exon 13
692
Silent
8/13 (61,5%) katalog nd
Avizienyte et al, 2000 [87]
15/27 (55,6%)
29/100 (59,0%) Review Oliveira et al, 2002 [32]
05/01 (20%) katalog nd
Richards et al, 1999 [11]
16/07 (43,8%) katalog nd
Iida et al, 1999 [86]
ns
nd
Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12]
ns
nd
Gayther et al, 1998 [10]
ns
ns
Yabuta et al, 2002 [26]
82/87 (94,3%)
48/50 (96%) Review Wang et al, 2003 [27]
2253C > T
Exon 14
751
Silent
ns
ns
Yabuta et al, 2002 [26]
2292C > T
Exon 14
764
Silent
1/34 (2,9%) katalog nd
Oliveira et al, 2002 [32]
2634C > T
Exon 16
878
Silent
1/34 (2,9%) katalog nd
Oliveira et al, 2002 [32]
ND, inte gjort; . Ns, Ej specificerad
-347G- > GA single nucleotide polymorphism visades att nedreglera den transkriptionella aktiviteten av E-cadherin-genen genom mätning av promotoraktivitet av -347G- > GA polymorfism. GA-allelen minskade transkriptionseffektiviteten med 10-faldigt (p < 0,001) och hade en svag transkriptionsfaktorbindnings jämfört med G-allelen [39]. I en fall-kontrollstudie utförd i en koreansk befolkning på 170 personer (28 probander från mag familjer cancerpatienter och 142 normala kontroller) den -347G /GA heterozygot eller GA homozygota var associerad med FGC patienter (p < 0,05) jämfört med G homozygot genotyp [39].
A-allelen av -160C /A polymorfism visades minska transkriptionseffektiviteten med 68% jämfört med C-allelen, nedreglering E-cadherin uttryck [40]. Wu och medarbetare [41] föreslog att individer som har ärvt två kopior av A-allelen som minskar transkription av CDH1
kan ha en minskad risk att utveckla magcancer i en taiwanesisk befolkning. Däremot har ingen konsekvent uppgifter rapporterats om föreningen mellan -160C /A CDH1
sekvensvariant och magcancer. I en fall-kontrollstudie som utfördes på en italiensk population denna variant var associerad med en ökad mottaglighet för diffus magcancer. Frekvensen av -160A allelen var betydligt högre (P < 0,005) i 53 diffusa gastric cancerfall jämfört med 70 matchade kontroller. Oddskvoten i samband med A-allelen var 2,27 för CA-heterozygoter (95% CI 1,16-4,44) och 7,84 för AA-homozygoter (95% CI 2,89-21,24) [42]. Men dessa resultat inte bekräftats i en stor serie av gastric cancerpatienter och kontrollpopulationer från Portugal, Kanada och Tyskland som har hittat någon betydande bevis för ett samband mellan magcancer och -160C /A polymorfism i promotorn av CDH1
. I denna rapport totalt 899 personer (433 patienter och 466 kontroller) analyserades. Genotyp frekvenser skilde sig inte signifikant mellan fall och kontroller, och genotyp specifika risker skilde sig inte signifikant från enheten, med en oddskvot för heterozygoter jämfört med den gemensamma homozygot av 1,3 (95% CI 0,98-1,8) och 1,2 (0,68 -2,0) för sällsynta homozygoter jämfört med vanliga homozygoter [43].
Sammanfattningsvis är det obligatoriskt att klargöra den funktionella betydelsen av A-allelen in vivo och att offentliggöra sammanslutning av A /A genotyp med GC i större epidemiologiska studier.
andra cancer i HDGC familjer sälja i CDH1
positiva familjer, familjemedlemmar visar andra typer av malignitet förutom diffus magsäckscancer. har visats bröst, kolon (nämligen klackring cell cancer i tjocktarmen), prostata och ovariekarcinom att inträffa i familjer som bär CDH1
nedärvda mutationer tyder på att icke-gastriska maligniteter kan vara associerad med HDGC [21, 31].
Viktigt bröstkarcinom, i synnerhet av lobulär typ, har associerats till en positiv historia av magcancer [44]. Det rapporterades en gastric cancerpatient som bär en könsceller mutation av CDH1
som hade en mor påverkas med bilateral bröstcancer vid en ålder av 49 [29]. En överrepresentation av denna tumörtyp i familjer med E-cadherin
nedärvda mutationer har visats [45]. I en nyligen genomförd studie har 17 fall av bröstcancer finnas i familjer som bär CDH1
nedärvda mutationer, varav tre var histologiskt bekräftats som lobulär bröstkarcinom. Dessa data understryker behovet av screening av CDH1
nedärvda mutationer i familjer med båda typerna av malignitet, diffusa magcancer och lobulär bröstcancer förekommer i samma familj.
Familjär Gastric Cancer och gener som är involverade i andra ärftliga syndrom
Gastric cancer kan också ses som en del av tumören spektrum i andra ärftliga cancer predisposition syndrom. I synnerhet har magcancer har identifierats som en del av HNPCC syndrom [46]. Som en konsekvens, tumörerna hos patienter med arvslinje MMR-brist uppvisar en speciell fenotyp som kallas MSI-H, som kännetecknas av ett globalt instabilitetsfenomen som påverkar mikrosatellit repetitiva sekvenser [47, 48]. MSI-H fenotyp har i stor utsträckning använts för att pre-skärmen tumörer i de fall där patienter bör analyseras för hMSH2
[47] hMLH1 Mössor och. Nyligen har två tumörer från familjär gastriska cancerprobander detekterades med MSI-H (ett med HDGC och den andra med familjär magsäckscancer). I dessa två probander nedärvda mutationer i hMLH1 Mössor och hMSH2
uteslöts, men även andra mismatch reparationsgener kan vara inblandade [30].
Gastric cancer har också erkänts som en komponent i andra ärftliga cancersyndrom, såsom som Li-Fraumeni syndrom [49]. De flesta fall hyser nedärvda mutationer i p53
genen har hittats i cirka 70% av familjer med Li-Fraumeni syndrom. Nyligen har två magcancer familjer med p53
nedärvda mutationer identifierades. En mutation har tidigare beskrivits i ett Li-Fraumeni-släkt och den andra var lokaliserad i en i hög grad bevarad region av p53
[29, 30] (tabell 6). I dessa magcancer familjer med p53
nedärvda mutationer, gastric, lever, bukspottkörtel, koloncancer och leukemi inträffat i olika familjemedlemmar [29, 30]. Närvaron av p53
nedärvda mutationer i familjer med en dominans av magcancer stärker behovet av p53
mutation screening i familjer med sammansättningar av magcancer och inga CDH1 mutations.Table sex kandidatgener analyseras i mag familjer cancer
kandidatgen
Antal familjer analyserade
nedärvda mutationer
Observationer
Referens
TP53
66
471C > G (FGC) Review 847C > T (FDGC) Review Familj omklassificerats som Li-Fraumeni
Mycket konserverad återstod (Arg 283 ) Review Oliveira et al, under tryckning [30]
Keller et al, 2004 [29]
Smad4
32
0
Förmodligen inte relevant för familjär magcancer
Oliveira et al, under tryckning [30]
Caspase10
32
0
Förmodligen inte relevant för familjär magsäckscancer
Oliveira et al, under tryckning [30]
RUNX3
34
0
Förmodligen inte relevant för familjär magcancer
Keller et al, 2004 [29]
HPP1
34
0 <

• Utmaningarna att hitta genen som är ansvarig för en sällsynt, autosomalt dominant magcancer känslighet syndrom
• Prognostiska faktorer hos patienter med magcancer diffus typ (linitis plastica) efter operativ behandling