O rastreio genético para Familial Câncer Gástrico

O rastreio genético para Familial câncer gástrico da arte abstracta
Aproximadamente 10% dos casos de câncer gástrico mostram agrupamento familiar, mas apenas 1-3% dos carcinomas gástricos surgir como resultado de síndromes predisposição ao câncer gástrico herdadas. prova direta de que Hereditárias Câncer Gástrico uma doença genética com um defeito no gene da linha germinativa veio da demonstração de co-segregação de linha germinativa E-caderina
(CDH1
) mutações com início precoce difundir câncer gástrico em famílias com uma autossômica dominante padrão de herança (HDGC). E-caderina
é uma molécula de adesão celular dependentes do cálcio transmembranar envolvida na formação de células-junção e a manutenção da integridade do epitélio. Nesta revisão, descrevemos frequência e tipo de CDH1
mutações no câncer gástrico esporádica e familial. Além disso, demonstramos o significado funcional de algumas CDH1
Mutações da linha germinal encontradas em HDGC. Discutimos também a CDH1
polimorfismos que têm sido associados ao câncer gástrico. Nós comunicar outros tipos de neoplasias associadas ao HDGC, além de câncer gástrico difuso. Além disso, analisamos os dados disponíveis sobre genes candidatos alternativos putativos exibidos em câncer gástrico familial. Finalmente, discutimos brevemente o papel dos genes de baixa penetrância e Helicobacter pylori
no câncer gástrico. Este conhecimento é um passo fundamental para o aconselhamento genético preciso, em que deve ser oferecida uma intervenção terapêutica pré-sintomático altamente especializado.
Palavras-chave
câncer gástrico familial hereditária câncer gástrico E-caderina CDH1 HDGC difundir gástrica herança câncer de mutação germinativa missense mutação Helicobacter pylori genes de baixa penetrância IL1 TNFa início precoce aconselhamento genético análise funcional Introdução
o câncer gástrico é um dos tumores malignos gastrointestinal mais comum em todo o mundo, embora nas últimas décadas tem-se observado um declínio na sua incidência e mortalidade associada [1, 2]. O câncer gástrico é altamente heterogênea morfologicamente, mas existem duas principais histotipos de carcinoma gástrico: o glandular (intestinal) tipo e do tipo de célula isolada (difusa). A proporção de casos exibe uma guarida fenótipo misto em um único tumor de dois componentes histológicos (glandular e difusa) [3, 4].
Embora a incidência de câncer gástrico em pacientes mais velhos está a diminuir, a incidência de câncer gástrico em mais jovem pacientes e casos com agrupamento familiar permanece bastante estável. Isto sugere que a predisposição genética pode desempenhar um papel importante na patogénese de algumas formas de cancro gástrico [5]. Cerca de 10% dos casos de cancro gástrico mostra agrupamento familiar [2, 6], mas apenas 1-3% dos carcinomas gástricos surgir como resultado de uma síndrome herdada gástrica predisposição para o cancro [7].
Na formulação de uma definição de gástrico familiar síndromes de câncer, deve ser feita uma distinção entre os subtipos histopatológicos (difusa ou difusa com o componente glandular /mistos em relação intestinal) que segregam dentro das famílias [8]. O câncer gástrico foi provado ser uma doença hereditária, principalmente em famílias com agregações de câncer gástrico difuso.
A síndrome de câncer gástrico difuso hereditário (HDGC) foi definida pela Linkage Consortium Internacional de Câncer Gástrico (IGCLC) [8], qualquer família que se encaixa os seguintes critérios: (1) dois ou mais casos documentados de câncer gástrico difuso em primeiro, segundo parentes /grau, com pelo menos um diagnosticados antes dos 50 anos, ou (2) três ou mais casos de gástrico difuso documentado câncer em primeiro, segundo parentes /grau, independentemente da idade. A identificação do gene da linha germinativa defeito HDGC subjacente vieram de estudos de segregação no início precoce difusas famílias com câncer gástrico [9-12]. mutações de linha germinal do gene da CDH1
(EMBL /GenBank Bibliotecas de Dados # CDH1
- Z13009), resultando na inactivação da E-caderina tem sido identificada em (cancro gástrico OMIM # - 137215) HDGC. Famílias com agregação de câncer e de índice de casos gástricas com câncer gástrico difuso, mas não preenchem os critérios IGCLC para HDGC são chamados de câncer gástrico difuso familiar (FDGC).
Os critérios para definir câncer gástrico intestinal hereditária (HIGC) famílias foram ajustados pela IGCLC dependendo da incidência do cancro gástrico na população. Assim, países com alta incidência, como o Japão e Portugal devem utilizar os critérios diagnósticos análogos aos critérios de Amesterdão para HNPCC [13]: (1) pelo menos três parentes devem ter câncer gástrico intestinal e um deles deve ser um parente de primeiro grau de os outros dois; (2) pelo menos duas gerações sucessivas deve ser afectada; (3) em um dos parentes, câncer gástrico deve ser diagnosticado antes da idade de 50. Em países com baixa incidência (EUA, Reino Unido) HIGC foi definido como (1), pelo menos duas primeiras segundas parentes /grau afetado por gástrica intestinal câncer, uma diagnosticados antes dos 50 anos; ou (2) três ou mais parentes com câncer gástrico intestinal em qualquer idade. Sem defeito genético da linha germinativa foi encontrado até à data neste tipo de predisposição doença.
Famílias com agregações de câncer gástrico e um caso índice com câncer gástrico intestinal são chamados de câncer gástrico intestinal familiar (FIGC).
Famílias com agregação de câncer gástrico, mas sem histologia disponíveis nos tumores são denominados câncer gástrico familial (FGC)
os pacientes que desenvolveram câncer gástrico em uma idade precoce (< 50 anos). sem uma história familiar de câncer gástrico foram consideradas início gástrica início pacientes com câncer.
O CDH1 gene
E-caderina é uma glicoproteína de 120 kD localizada nas junções aderentes de células epiteliais, onde medeia homofílico de adesão celular dependente de cálcio [14, 15]. O gene CDH1 Mapas de 16q22.1, compreende 16 exões que medem cerca de 100 kb de ADN genómico, que são transcritas em ARNm 4,5 Kb um [16]. A estrutura modular da E-caderina é constituído por cinco domínios extracelulares cada ~ 110 aa de comprimento, com motivos de ligação de cálcio conservadas, uma região transmembranar e um domínio citoplasmático, que interage com os filamentos de actina através cateninas [17]. A ruptura do complexo E-caderina é esperado para induzir a perda de adesão célula-com um aumento concomitante invasão de células [18, 19].
E-caderina e cancro esporádico
A perda da função de E-caderina é um dos passos cruciais para a progressão do tumor em vários tipos de câncer humano. Apesar do que foi observado em outros tipos de cancros epiteliais, em que a expressão de E-caderina é regulado para baixo sem abrigar mutações de genes, a saber, da tiróide, da pele, do pulmão, ovário e cólon, em E-caderina a regulação por diminuição carcinoma gástrico difuso esporádica é muitas vezes associada com mutação do gene [20-22]. CDH1
mutações têm sido descritos não só nos cancros gástricos difusos, mas também num tipo histológico específico de cancro da mama ou seja, os cancros da mama lobular infiltrativas, outro cancro epitelial em que as células neoplásicas são dispersas no tecido estromal [23]. A maioria dos CDH1
mutações somáticas encontrados em carcinomas gástricos difusos esporádicos são missense e supressões no quadro [23]. Em contraste com o estômago, as mutações encontradas na infiltração cancros da mama lobular eram mutações fora da armação, fazendo com que os codões de paragem prematuro. Em ambos os modelos de mutações somáticas, agrupam-se os exões 7 a 9, no domínio extracelular da proteína.
Inactivação de CDH1
em linhas celulares de cancro gástrico difuso e carcinomas de mama lobular primárias é conseguido por 2 hits genéticos. Infiltrativas carcinomas da mama lobular mostrar LOH no locus CDH1
como um segundo hit. Porém, na maioria dos casos de cancro gástrico difuso com CDH1
mutações foi demonstrado que a hipermetilação do CDH1
contas região promotora para a inactivação do segundo alelo [24]. A mutação de
CDH1 em
hdgc e de início precoce do cancro gástrico
da linha germinativa de truncamento e missense mutações do gene CDH1
resultando na inactivação de e-caderina e /ou segregar com a doença tiver sido identificada no carcinoma gástrico difuso hereditário. Até à data, quarenta e oito famílias que albergam CDH1
mutações da linha germinativa foram descritos, 41 HDGC (40%) e 7 FDGC (8%) (ver Tabela 1 para detalhes) [21, 25-31]. Nestas famílias, 45 CDH1
mutações da linha germinativa diferentes foram encontrados e dispersos ao longo do gene (ver Tabela 2 e na Fig. 1 para detalhes). A maioria (76,0%) destes CDH1
mutações germinativas são frameshift, emenda local e mudanças sem sentido que resultam em proteínas activas não truncadas. Guilford et ai descrito para a primeira linha germinal tempo CDH1
mutações numa grande percentagem de famílias Nova Zelândia maori hdgc [9]. Pouco tempo depois, CDH1
mutações germinativas foram descritos em uma ampla gama de origens étnicas. CDH1
mutações também foram encontrados em uma percentagem significativa de famílias hdgc de origem europeia e norte-americanos [21]. Nas famílias de etnia asiática sem mutações truncar foram identificados até à data [21]. Em 24% das famílias CDH1
Mutações germinativas também foram relatados [26, 27, 29-33]. Estas mutações missense também são distribuídos ao longo do gene, oito Mutações da linha germinativa, agrupam-se a região extracelular da proteína, um no domínio transmembranar e dois são localizadas no domínio intracelular da proteína (ver Tabela 2 e na Fig. 1 para detalhes) . Figura 1 Esquema do gene CDH1 com mutações germinativas descritos até à data no HDGC. mutações truncando são mostrados acima e missense mutações abaixo do gene. Ass: péptido de sinal; Precursor: domain proteína precursora; TM: domínio transmembranar; Cyto. Domínio: proteína citoplasmática de domínio
Tabela 1 Resumo dos germinativas estudos de triagem de mutação CDH1 em famílias com cancro gástrico
Estudo
total de famílias
famílias hdgc

famílias FDGC
famílias FIGC
famílias FGC

CDH1 truncando mutações
mutações missense CDH1
% mutações CDH1 em HDGC
% mutações CDH1 em FDGC
Guilford et al, 1998 [ ,,,0],9] Sims 3 Sims 3
0
0
0 Sims 3
0
100%
0%
Gayther et al, 1998 [10 ]
18
10
0
8
0 Sims 3
0
30,0%
0%
Richards et al, 1998 [11]
8
8
0
0
0 Página 2
0
25,0%
0%
Guilford et al, 1999 [12]
6 4
2 **
0
0
6 **
0
100%
100%
Shinmura et al, 1999 [ ,,,0],13]
13 Sims 3
0
10
0
0
1

• Os desafios de encontrar o gene responsável por uma doença rara, autossômica dominante susceptibilidade câncer gástrico syndrome
• Fatores prognósticos em pacientes com câncer gástrico tipo difuso (linite plástica) após operatório treatment