Генетический скрининг для Семейную Желудочный Cancer

генетический скрининг для Семейную рака желудка
Аннотация
Около 10% случаев рака желудка показывают семейную кластеризацию, но только 1-3% желудочных карцином возникают в результате наследственных желудка предрасположенности рака синдромов. Прямое доказательство того, что наследственного рака желудка генетическое заболевание с дефектом гена зародышевой пришел от демонстрации совместного разделения зародышевой E-кадгерина
(CDH1
) мутации с ранним началом диффузного рака желудка в семьях с аутосомно-доминантным образец наследования (HDGC). Е-кадгерин
представляет собой трансмембранный кальций-зависимой молекулы клеточной адгезии участвуют в формировании клеточного перехода и поддержание эпителиальной целостности. В этом обзоре мы опишем частоту и тип CDH1
мутаций в спорадической и семейной рака желудка. Далее мы покажем, функциональное значение некоторых CDH1
зародышевых миссенс мутаций, обнаруженных в HDGC. Мы также обсуждаем CDH1
полиморфизмы, которые были связаны с раком желудка. Мы сообщаем другие типы злокачественных новообразований, ассоциированных с HDGC, помимо диффузного рака желудка. Кроме того, мы рассмотрим имеющиеся данные о предполагаемых альтернативных генов-кандидатов, прошедших скрининг в семейной рака желудка. И, наконец, мы кратко обсудим роль генов низкой пенетрантностью и хеликобактер пилори
при раке желудка. Это знание является фундаментальным шагом на пути точного генетического консультирования, в котором узкоспециализированный предварительно симптоматическое терапевтическое вмешательство должно быть предложено.
Ключевые слова
рак желудка семейная рак желудка E-кадгерина CDH1 HDGC наследственная диффузная желудка наследования рак мутации зародышевой Миссенс мутации генов Helicobacter Pylori низкой пенетрантностью IL1 TNF-alpha раннее начало генетического консультирования функциональный анализ Введение
рака желудка является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта во всем мире, хотя в последние десятилетия снижение наблюдалось в заболеваемости и связанной с ними смертности [1, 2]. Рак желудка является весьма неоднородны морфологически, но есть два основных histotypes карциномы желудка: железистый (кишечная) тип и тип изолированной клетки (диффузная). Часть случаев показывает смешанную фенотип укрывательство в одной опухоли двух гистологических компонентов (железистой и диффузные) [3, 4].
Хотя заболеваемость раком желудка у пациентов пожилого возраста снижается, заболеваемость раком желудка у молодых пациенты и случаи с семейной кластеризация остается достаточно стабильной. Это говорит о том, что генетическая предрасположенность может играть важную роль в патогенезе некоторых форм рака [5] желудка. Около 10% случаев рака желудка шоу семейной группировки [2, 6], но только 1-3% желудочных карцином возникают в результате синдрома унаследовали желудка предрасположенности рака [7].
Формулируя определение семейной желудка рак синдромы, различие должно быть сделано между гистологических подтипов (диффузная или диффундировать железистого компонента /смешанной по сравнению с кишечным), который сегрегации в семьях [8]. Рак желудка была доказана, чтобы быть наследственное заболевание, в первую очередь в семьях с скоплениями диффузного рака желудка.
Синдром наследственного диффузного рака желудка (HDGC) была определена Международным Желудочный Cancer Linkage Consortium (IGCLC) [8], как любая семья, которая соответствует следующим критериям: (1) два или более задокументированных случаев диффузного рака желудка в первой /второй степени родства, по крайней мере, один диагноз в возрасте до 50 лет, или (2) три или больше случаев документально диффузного желудка рак в первой /второй степени родства, независимо от возраста. Идентификация гена зародышевой дефектов основного HDGC пришли из исследований сегрегации в раннее начало диффузных желудка семьи рака [9-12]. Зародышевой линии мутации гена CDH1
(EMBL /GenBank данных Библиотеки # CDH1
- Z13009), что приводит к инактивации E-кадгерина были идентифицированы в HDGC (OMIM # Желудочный рак - 137215). Семьи с агрегацией рака желудка и индекса случаев с диффузным раком желудка, но не отвечают критериям IGCLC для HDGC называются диффузное семейной рак желудка (FGDC).
Критерии для определения наследственного кишечника рак желудка (HIGC) семей скорректированным IGCLC в зависимости от заболеваемости раком желудка у населения. Таким образом, страны с высоким уровнем заболеваемости, как Япония и Португалия должны использовать диагностические критерии, аналогичные критериям Амстердам для ННКР [13]: (1) по меньшей мере трое родственников должны иметь кишечный рак желудка и один из них должен быть первой степени родственник два других; (2) по меньшей мере, два последовательных поколений должны быть затронуты; (3) в одном из родственников, рак желудка должен быть диагностирован в возрасте до 50. В странах с низким уровнем заболеваемости (США, Великобритания) HIGC была определена как (1) по меньшей мере, два первых /вторых родственников степени зависит от кишечника желудка рак, один диагноз в возрасте до 50 лет; или (2), три или более родственников с кишечными раком желудка в любом возрасте. Ни один зародышевой генетический дефект не найдено на сегодняшний день в этом типе предрасполагающие заболевания.
Семьи с скоплениями рака желудка и показательный случай с кишечным раком желудка называют семейной кишечника рак желудка (ФФИ).
Семьи с агрегацией рак желудка, но без гистологии имеющихся на опухоли называют семейной рак желудка (ФСК)
Пациенты, у которых развился рак желудка в раннем возрасте (&л; 50 лет). без семейной истории рака желудка были рассмотрены раннее начало желудка больных раком.
CDH1 ген
E-кадгерин является 120 кДа гликопротеин, локализованный на слипчивых соединений эпителиальных клеток, где он опосредует гомофильной кальций-зависимую клеточную адгезию [14, 15]. В CDH1
ген сопоставляется 16q22.1, состоит из 16 экзонов, охватывающих примерно 100 кб геномной ДНК, которые транскрибируются в 4,5 кб мРНК [16]. Е-кадгерин модульная структура состоит из пяти внеклеточных доменов каждый ~ 110 ак в длину, с законсервированных кальций-связывающих мотивов, область трансмембранный и цитоплазматический домен, который взаимодействует с нитями актина через катенинов [17]. Срыв E-кадгерина комплекса, как ожидается, чтобы вызвать потерю клеточной адгезии с сопутствующим увеличением инвазии клеток [18, 19].
E-кадгерина и спорадический рак
Потеря функции E-кадгерина является одним из решающие шаги для развития опухоли в нескольких типов рака у человека. Несмотря на то, что наблюдается в других видах эпителиального рака, в которых экспрессия Е-кадгерин вниз регулируется без укрывательство мутации генов, а именно щитовидной железы, кожи, легких, яичников и толстой кишки, при спорадических диффузный рак желудка E-кадгерина вниз регулирования часто ассоциируется с мутацией гена [20-22]. CDH1
мутации были описаны не только в диффузных рака желудка, но и в определенном гистологического типа рака молочной железы а именно инфильтративных дольковых случаев рака молочной железы, еще один эпителиальный рак, в котором опухолевые клетки распределены в стромальной ткани [23]. Большинство соматических CDH1
мутаций, обнаруженных в спорадических диффузных желудочных карцином являются миссенс и в рамке делеции [23]. В отличие от желудка, мутации найдены в инфильтрации лобулярного рака молочной железы были вне без рамки мутации, вызывая преждевременные стоп-кодоны. В обеих моделях соматические мутации кластер в экзонов от 7 до 9, во внеклеточном домене белка.
Инактивация CDH1
в диффузного желудочного линий раковых клеток и первичных очаговая раком молочной железы достигается 2-генетических попаданий. Инфильтративный лобулярного карцином молочной железы показывают LOH в локусе CDH1
в качестве второго удара. Но в большинстве диффузных случаев рака желудка с CDH1
мутаций было показано, что гиперметилирование CDH1
промоторной области счета для инактивации второго аллеля [24].
Мутация CDH1
в HDGC и Раннее начало рака желудка
зародышевой линии усечения и миссенс мутации CDH1
гена, что приводит к инактивации E-кадгерина и /или расщепляющейся с заболеванием были выявлены при наследственном диффузного рака желудка. На сегодняшний день, сорок восемь семей укрывательство CDH1
зародышевых мутации были описаны, 41 HDGC (40%) и 7 FDGC (8%) (таблица 1 для деталей) [21, 25-31]. В этих семьях 45 различных CDH1
зародышевые мутации были обнаружены и рассеяны вдоль гена (смотри таблицу 2 и рис. 1) для деталей. Большинство (76,0%) из этих CDH1
зародышевых мутаций рамки считывания, сплайс-сайт и изменения, приводящие к нонсенс усеченных неактивных белков. Гилфорд и др описано впервые зародышевой CDH1
мутации в большой процент Новой Зеландии Маори HDGC семей [9]. Вскоре после этого CDH1
зародышевые мутации были описаны в широком диапазоне этнических групп. CDH1
мутации были обнаружены также в значительной части семей HDGC европейского и американского происхождения [21]. В семьях азиатского происхождения не округляя мутаций выявлено не было до настоящего времени [21]. В 24% семей CDH1
зародышевые миссенс мутации также сообщалось [26, 27, 29-33]. Эти миссенс мутации также распределены вдоль гена, восемь зародышевые миссенс мутации кластер во внеклеточной области белка, один в трансмембранный домен и два локализованы во внутриклеточном домене белка (смотри таблицу 2 и рис. 1 для деталей) , Рисунок 1 Схема гена CDH1 с зародышевой мутаций, описанных на сегодняшний день в HDGC. Усечения мутации показаны выше и миссенс мутации гена ниже. Sig: сигнальный пептид; Предшественник: белок-предшественник домена; TM: трансмембранный домен; Цито. Домен: белок цитоплазматического домена
Таблица 1 Резюме зародышевых исследований мутации скрининга CDH1 в семьях с раком желудка
Исследование

Всего семей

HDGC семей

FDGC семей

ФФИ семьи

ФСК семьи <бр>
CDH1 усечения мутации

CDH1 миссенс мутации

% CDH1 мутации в HDGC

% CDH1 мутации в FDGC

Гилфорд и др, 1998 [ ,,,0],9]
3 страница 3 0 0

0 страница 3 0
100% 0%

Gayther и др, 1998 [10 ]
18
10
0
8
0 страница 3 0
30,0%
0%
Ричардс и др, 1998 [11]
8
8
0 0

0 страница 2 0
25,0%
0%
Гилфорд и др, 1999 [12]
6 4
2 **
0 0

6 **
0
100%
100%
Shinmura и др, 1999 [ ,,,0],13]
13 страница 3 0
10
0 0

1
33,3%
0%
Yoon и соавт, 1999 [85 ]
5 страница 5 0 0

0 0
страница 2 40% 0%

Иида и др, 1999 [86]
14
0
6
6 страница 2 0 0

0% 0%

Келлер и др, 1999 [44]
7
2 страница 5 0 0

1
0
50,0%
0%
Avizienyte и др, 2001 [87] <бр> 11
5 4
1

1 0 0

0% 0%

Dussaulx-Гарина и др, 2001 [88]
1

1 0 0

0
1
0
100%
0%
Хумар и др, 2002 [89] <бр> 10
7
3 *
0 0

5 *
0
57,1%
33,3%
Оливейра и др, 2002 [32]
39
11
24 4
0 страница 3 1
36,4%
0%
Yabuta и др, 2002 [26] <бр> 17
2 страница 3 0
12
0
1
50,0%
0%
Wang и др, 2003 [27]
78
0
2 **
0
76
0
2 **
0%
100%
Оливейра и др, 2004 [28]
1

1 0 0

0
1
0
100%
0%
Йонссон и др, 2002 [25]
3 страница 3 0 0

0
1
0
33,3%
0%
Оливейра и др, в печати [30]
32
9
10 страница 3 из 10
0
1
11,1%
0%
Келлер и др, 2004 [29] <бр> 28 *** страница 2 из 21 страница 5 0 0

1 *
0%
4,8%
Брукс-Wilson и др, в нажмите [31]
34
26
7 *

1 0
10
3 *
46,2%
14,3%
TOTAL <бр> 328
102
87
38
101
36
12
40,2%
8,0%
* One FDGC семьи с зародышевой мутацией
** Два FDGC семьи с миссенс зародышевых мутаций
*** число семей, не включенные в работе. (Келлер и др 1999) перечислены
В Таблице 2 показаны со всех зародышевых мутаций CDH1, описанных на сегодняшний день в семейной рака желудка
CDH1 Мутация

Gene местоположение

типа Мутация

Прогнозируемая преждевременным стоп-кодон
справочнике

45insT
Экзон 1

кодон со сдвигом рамки 32
Оливейра и др, 2002 [32]
49-2A > G
Интрон 1
сплайсинга сайте
Unknown
Ричардс и др, 1999 [11]
53delC
Экзон 2

кодон со сдвигом рамки 32
Хумар и др, 2002 [89]
59g >, A
Экзон 2
Ерунда (W20X)
кодонов 20 <бр> Ричардс и др, 1999 [11]
70G > T
Экзон 2
Ерунда (E24X)
кодонов 24
Гилфорд и др, 1999 [12]
185g > T
Экзон 3
миссенс (G62V)
Ns
Shinmura и др, 1999 [13]
187C > T
Экзон 3
Ерунда (R63X)
кодонов 63
Gayther и др, 1998 [10]
190C > T
Экзон 3
Ерунда (Q64X)
кодонов 64
Гилфорд и др, 1999 [12]
283C > T
Экзон 3
Ерунда (Q95X)
кодонов 95
Dussaulx-Гарин и др, 2001 [88]
372-377delC
Экзон 3

кодон со сдвигом рамки 249
Келлер и др, 1999 [44]
382delC
Экзон 3

кодон со сдвигом рамки 215
Брукс-Уилсон и др, в прессе [31]
531 + 1G >
Интрон 5
сплайсинга сайте
Неизвестный
Брукс-Wilson и др, в печати [31]
586G ≫ T
Экзон 5
Ерунда (G196X) <бр> кодон 196
Гилфорд и др, 1999 [12]
731A > G
Экзон 6
миссенс (D244G)
Ns
Yoon и др, 1999 [85]
832G >, A
Экзон 6

кодон со сдвигом рамки 281
кодон 336 + 18BP INT 7
Оливейра и др, 2002 [32]
892G >, A
Экзон 7 <бр> миссенс (A298t)
Ns
Брукс-Wilson и др, в прессе [31]
1003C > T
Экзон 7
Ерунда (R335X)
кодон 335
Йонссон и др, 2002 [25]
1008G > T
экзоне 7
сплайсинга сайте
кодона 349
Гилфорд и др, 1998 [9]
1018A > G
экзона 8
миссенс (T340A)
Ns
Оливейра и др, 2002 [32]
1064insT
Экзон 8

кодон со сдвигом рамки 393
Брукс-Вилсон и др, в прессе [31]
1135del8ins5
Экзон 8
сращивания-сайт
кодона 386
Оливейра и др, 2004 [28]; Брукс-Вилсон и др, в прессе [31]
1137 + 1G >, A
Интрон 8
донора сплайсинга сайта
Unknown
Гилфорд и др, 1999 [12]
1212delC
Экзон 9

кодон со сдвигом рамки 417
Брукс-Уилсон и др, в печати [31]
1226T &° с
Экзон 9
миссенс (W409R)
Ns
Брукс-Уилсон и др, в прессе [31]
1243A &° с
Экзон 9
миссенс (I415L)
Ns
Wang и др, 2003 (две семьи) [27 ]
1460T &° С
Экзон 10
миссенс (V487A)
Ns
Yoon и др, 1999 [85]
1472insA
Экзон 10

сдвигом рамки кодон 536
Оливейра и др, 2002 [32]
1476delAG
Экзон 10

кодон со сдвигом рамки 547
Брукс-Уилсон и др, в прессе [31]
1487del7
Экзон 10

кодон со сдвигом рамки 556
Гилфорд и др, 1999 [12]
1565 + 1G > T
Интрон 10
сращивания-сайт
Неизвестный
Хумар и др, 2002 [89]
1588insC
Экзон 11

кодон со сдвигом рамки 536
Гилфорд и др, 1999 [12]
1710delT
Экзон 11
сдвигом рамки
Unknown
Хумар и др, 2002 [89]
1711insG
Экзон 11

кодон со сдвигом рамки 587
Gayther и др, 1998 [10]
1711 + 5G > , A
Интрон 11
сращивания-сайт
Неизвестный
Брукс-Уилсон и др, в прессе [31]
1779insC
Экзон 12

кодон со сдвигом рамки 604
Брукс-Вилсон и др, в прессе [31]
1792C > T
Экзон 12
Ерунда (R598X)
кодон 598
Gayther и др, 1998, Хумар и др, 2002 [10, 89]
1901C > T
Экзон 12
миссенс (A634V)
кодон 653
Оливейра и др, в печати [30]
2061delTG
Экзон 13

кодон со сдвигом рамки 783
Брукс-Уилсон и др, в прессе [31]
2095C > T
Экзон 13
Ерунда (Q699X)
кодон 699
Гилфорд и др аль, 1998 [9]
2195G >, A
Экзон 14
миссенс (R732Q)
Ns
Брукс-Wilson и др, в прессе [31]
2295 + 5G >, A
Интрон 14
сращивания-сайта
Unknown
Хумар и др, 2002 [89]
2310delC
экзона 15

кодон со сдвигом рамки 783
Брукс-Вилсон и др, в печати [31]
2382-2386insC
Экзон 15

кодон со сдвигом рамки 349
Гилфорд и др, 1998 [9]
2396C > G
экзоне 15
миссенс (P799R)
Ns
Келлер и др, 2004 [29]
2494G >, A
Экзон 16
миссенс (V832M)
Ns
Yabuta и др , 2002 [26]
в общей сложности 104 раннего начала, по-видимому, были изучены спорадические больных раком желудка для CDH1
зародышевых мутаций. Восемьдесят семь из них имели диффузный тип или смешанный рак желудка с диффузным компонентом. Только два из 104 пациентов имели зародышевой CDH1
мутации (таблица 3). Эти две мутации были выявлены у пациентов с диффузным раком желудка [29, 33] .table 3 Детали из CDH1 зародышевых мутаций, описанных на сегодняшний день в раннее начало больных раком желудка
CDH1 Мутация

Gene местоположение

тип Мутация

Прогнозируемая преждевременным стоп-кодон
справочнике

1901C > T
Экзон 12
миссенс (A634V)
кодон 653
Suriano и Оливейра и др, 2003 [33]
1619insG
Экзон 11

кодон со сдвигом рамки 547
Келлера и др, 2004 [29]
Первоначально сообщалось, что механизм инактивации CDH1
аллель дикого типа в опухолевых клетках из HDGC семей был либо метилирования промоторов или соматической мутации [34]. Биаллельных инактивация приводит к снижению или отсутствует E-кадгерина иммунореактивности в опухолевые клетки [34]. В последнее время он был найден в кавказской семье с CDH1
мутации зародышевой сплайсинга сайта во всех членах, пострадавших от рака желудка, A CDH1
внутригенная удаление CDH1
, затрагивая по меньшей мере, 8-й экзон, в качестве второго удара в одной из опухолей [28]. Это наблюдение подчеркивает необходимость разработки экспериментальных протоколов для идентификации, в установлении HDGC семей, наличие зародышевой или соматическими внутригенных удалений в CDH1
, которые легко пропустить методами обнаружения мутаций, основанных на ПЦР геномной ДНК. <Бр> функциональное значение CDH1
зародышевых миссенс мутаций
функциональное значение, связанное с CDH1
зародышевой последовательности миссенс вариантов не является однозначным. Кроме того, в связи с летальным характером заболевания существует достаточно редко доступных пострадавших лиц в любой семье для проведения анализа сегрегации в семьях, несущих варианты последовательности зародышевой Миссенс. Отсутствие таких знаний представляет собой существенное ограничение для клинического лечения этих пациентов и их семей.
Для решения этой проблемы, функциональный в пробирке экрана для желудка миссенс рак мутации была создана [33]. Клеточные линии, стабильно экспрессирующие зародышевую варианты Е-кадгерин последовательности были установлены, и их влияние на способность белка опосредовать межклеточную адгезию и пресекать вторжение было адресовано. На сегодняшний день, мы проанализировали девять зародышевую последовательность миссенс варианты и показали, что некоторые из этих вариантов может приводить к замедлению или уменьшить межклеточную адгезию, повышенную подвижность клеток и инвазии, в результате чего в рассеянном морфологии клеток и инвазивного фенотипа аналогичный наблюдаемому при диффузном раке желудка [29, 31, 33, 35-37] (см таблицу 4 для деталей) .table 4 Функциональная характеристика миссенс мутаций найден в желудочном пробандов рака
CDH1 Построить <Ьг>
Aggregation

Вторжение

Патогенные значение

дикого типа
Да
Нет
Не applicable
A298T
No
Yes
Yes
T340A
No
Yes
Yes
W409R
No
Yes
Yes
A592T
Yes
No
No
A617T
Yes
No
No
A634V
No
Yes
Yes
R732Q
No
Yes
Yes
P799R
No
Yes
Yes
V832M
No
Yes
Yes
In Кроме того, было показано, что влияние различных Е-кадгерин зародышевой миссенс мутаций в клеточной морфологии и подвижности сперматозоидов отличалось, демонстрируя наличие генотип-фенотип корреляции между различными Е-кадгерин мутации и поведение клеток, вероятно, зависеть от конкретного E- Несколько доменов кадгерина зависит от каждой мутации [38].
вышеупомянутые исследования указывают на то, что функциональные тесты должны использоваться в качестве дополнения при решении вопроса о потенциальной патогенетической роли последовательности зародышевой вариантов, со значительным потенциалом, чтобы помочь клинического консультирования по CDH1 <бр> носителей мутации.
CDH1
полиморфизмы
Существует растущее число рукописей докладов CDH1
вариантов последовательностей в желудочном семей рака, а также в контрольной группе (см таблицу 5 для подробностей). Два хороших примеров этих вариантов последовательности одиночных нуклеотидных полиморфизмов, расположенные в области промотора CDH1
, в -347G- > GA и -160C /A. Оба варианта последовательности были описаны влиять на транскрипционную активность CDH1
.table 5 полиморфизмов, идентифицированных в CDH1 в желудочном пробандов рака и нормального контроля зарегистрированных на сегодняшний день
Sequence вариант

Gene местоположение

кодона

Эффект

% пациентов

% контролирует

Ссылка


-71C > G
Promoter
Неизвестный
1/13 (7,7%)
2/51 (3,9%)
Avizienyte и др , 2000 [87]
-160C >, A
Promoter
См текст
17/32 (53,1%)
63/114 (55,3%)
Оливейра и др, 2002 [ ,,,0],32]
2/5 (40%)
38/94 (40,4%)
Хумар и др, 2002 [89]
7/28 (25%)
32/142 ( 22,5%)
Шин и др, 2004 [39]
31/87 (35,6%)
18/50 (36%)
Wang и соавт, 2003 [27]
-347G > GA
Promoter
См текст
12/28 (42,9%)
39/142 (27,5%)
Шин и др, 2004 [39]
48 + 6Т &° С
Интрон 1
Неизвестный
5/13 (38%)
18/51 (35%)
Avizienyte и др, 2000 [87]
11/28 (39,3%)
27/100 (27%)
Оливейра и др, 2002 [32]
1/10 (10%)
75/350 (21,4%)
Хумар и др, 2002 [ ,,,0],89]
5/17 (29,4%)
й
Yabuta и др, 2002 [26]
531 + 10G &° С
Интрон 4
Неизвестный
2/34 (5,9%)
й
Оливейра и др, 2002 [32]
нс
й
Гилфорд и др, 1999 [12]
нс
й
Gayther и др, 1998 [10]
532-18C > T
Интрон 4
Неизвестный
2/66 (3,0%)
0/100 (0%)
Suriano и Оливейра и др, 2003 [33]
2/34 (5,9%)
1/50 (2,0%)
Келлер и др, 2004 [29]
918C > T
Экзон 7
306
Тихая
1/34 (2,9%)
й
Оливейра и др, 2002 [32]
1029C > G
Экзон 8
343
Бесшумный
1/34 (2,9%)
й
Оливейра и др, 2002 [32]
1774G >, A
экзон 12
592
A592T
1 /34 (2,9%)
1/50 (2,0%)
Keller и др 2004 [29]
1849G >, A
экзон 12
617
A617T
2 /66 (3%)
2/193 (1%)
Suriano и Оливейра и др, 2004 [33]
1896C > T
Экзон 12
632
Тихая
1/34 (2,9%)
5/100 (5%)
Оливейра и др, 2002 [32]
нс
й
Gayther и др, 1998 [10]
1937-13T &° С
Интрон 12
Неизвестный
2/27 (7,4%)
25/100 (25%)
Оливейра и др, 2002 [32]
нс <ш> й
Гилфорд и др, 1998, 1999 [9, 12]
1937-27T > G
Интрон 12
Неизвестный
нс
й
Гилфорд и др, 1999 [12]
2076C > T
Экзон 13
692
Тихая
8/13 (61,5%)
й
Avizienyte и др, 2000 [87] <бр> 15/27 (55,6%)
29/100 (59,0%)
Оливейра и др, 2002 [32]
1/5 (20%)
й
Ричардс и др, 1999 [11]
7/16 (43,8%)
й
Иида и др, 1999 [86]
нс
й
Гилфорд и др, 1998, 1999 [9, 12]
нс
й
Gayther и др, 1998 [10]
нс
нс
Yabuta и др, 2002 [26]
82/87 (94,3%)
48/50 (96%)
Wang и соавт, 2003 [27]
2253C > T
Экзон 14
751
Тихая
нс
нс <бр> Yabuta и др, 2002 [26]
2292C > T
Экзон 14
764
Тихая
1/34 (2,9%)
й
Оливейра и др, 2002 [32]
2634C > T
экзона 16
878
Тихая
1/34 (2,9%)
й
Оливейра и др, 2002 [32]
ой, не сделано; . Нс, Не указано
The -347G- &Гт Г.А. полиморфизм единичного нуклеотида было показано вниз регулировать транскрипционную активность гена Е-кадгерина путем измерения промоторной активности -347G- > GA полиморфизм. Аллель Г.А. снижало эффективность транскрипции 10-кратным (р &л; 0,001) и имели слабое связывание фактора транскрипции по сравнению с G аллеля [39]. В исследовании случай-контроль, выполняемой в корейском населением 170 особей (28 пробандов из желудка семей рака и 142 нормального контроля) -347G /GA гетерозиготным или Г.А. гомозиготными был связан с ФСК пациентов (р &л; 0,05) по сравнению с G гомозиготный генотип [39].
А-аллель -160C /A полиморфизма было показано, чтобы уменьшить транскрипционный эффективность на 68% по сравнению с с-аллеля, вниз регуляции экспрессии E-кадгерина [40]. Ву и его коллеги [41] предположил, что люди, которые унаследовали две копии А-аллели, которые снижают транскрипцию CDH1
может иметь пониженный риск развития рака желудка в тайваньской населения. Тем не менее, ни один из них согласованные данные не сообщалось об ассоциации между -160C /A CDH1
варианта последовательности и рака желудка. В исследовании случай-контроль, выполняемой в итальянской популяции этот вариант был связан с повышенной чувствительностью к диффузным рака желудка. Частота -160A аллеля была значительно выше (Р &л; 0,005) в 53 диффузного желудочного случаев рака по сравнению с 70-контрольных группах. Отношение шансов, связанное с А-аллеля была 2,27 для CA-гетерозигот (95% ДИ 1.16-4.44) и 7.84 для AA-гомозигот (95% ДИ 2.89-21.24) [42]. Однако эти результаты не были подтверждены в большой серии больных раком желудка и контрольной популяции из Португалии, Германии и Канады, которые не нашли никаких существенных доказательств связи между раком желудка и -160C /A полиморфизма промотора CDH1 <бр>. В этом докладе были проанализированы в общей сложности 899 особей (433 больных и 466 контроля). Частоты генотипов существенно не отличались между случаями и контролем, а также генотип специфические риски существенно не отличались от единицы, с отношением шансов для гетерозигот по сравнению с общим гомозиготы 1,3 (95% ДИ 0.98-1.8) и 1.2 (0.68 -2,0) за исключением редких гомозигот по сравнению с обычными гомозигот [43].
Таким образом, он является обязательным, чтобы выяснить функциональную значимость аллеля в естественных условиях и раскрыть ассоциацию A /A генотип с GC в большей эпидемиологическим исследования.
Другие виды рака в HDGC семьях
в CDH1
позитивных семей, члены семьи показывают другие типы злокачественных новообразований помимо диффузного рака желудка. Груди, толстой кишки (а именно печатка рак кольца клеток толстой кишки), простаты и аденокарцином было показано, что происходит в семьях, несущих CDH1
зародышевых мутации, предполагающих, что без опухолей желудка может быть связано с HDGC [21, 31].
Важно отметить, что рак молочной железы, в частности долькового типа, был связан с положительной историей карциномы желудка [44]. Там сообщалось, желудка больного раком, несущий зародышевую мутации CDH1
у которого была мать пострадавших с двусторонним раком молочной железы в возрасте 49 лет [29]. Перепредставленность этого типа опухоли в семьях с E-кадгерина
зародышевых мутаций было показано [45]. В недавнем исследовании, 17 случаев рака молочной железы были обнаружены в семьях, несущих CDH1
зародышевых мутации, три из которых были гистологически подтверждены как очаговая раком молочной железы. Эти данные свидетельствует о необходимости скрининга CDH1
зародышевых мутаций в семьях с обоими типами злокачественных новообразований, диффузный рак желудка и очаговая карциномы молочной железы, происходящих в той же семье.
Семейная рак желудка и гены, участвующие в других наследственных синдромов <бр> рак желудка также может рассматриваться как часть спектра опухоли в других наследственной предрасположенности рака синдромов. В частности, рак желудка был идентифицирован как часть синдрома HNPCC [46]. Как следствие, опухоли у пациентов с зародышевой КМС дефицита демонстрируют особенности фенотипа под названием MSI-Н, характеризуется глобальной нестабильности явление, затрагивающее микросателлитных повторяющиеся последовательности [47, 48]. Фенотип MSI-H широко используется для предварительной проверки опухолей в тех случаях, в которых пациенты должны быть проанализированы для hMLH1
и hMSH2
[47]. В последнее время две опухоли из желудка пробандов семейных рака были обнаружены с MSI-H (один с HDGC, а другая с семейной рака желудка). В этих двух пробандов зародышевые мутации в hMLH1
и hMSH2
были исключены, хотя могут быть вовлечены другие гены ремонта несоответствия [30].
Рак желудка также был признан в качестве компонента других наследственных синдромов рака, такие как синдром Ли-Фраумени [49]. Большинство случаев, несущих мутации зародышевой линии гена p53
были найдены в примерно 70% семей с синдромом Ли-Фраумени. В последнее время были выявлены два желудка семьи рака с P53
зародышевые мутации. Одна мутация была ранее описана в Ли-Фраумени родственными, а другой был локализован в высококонсервативной области р53
[29, 30] (таблица 6). В этих желудочных семьях рака с р53
зародышевых мутаций, желудка, печени, поджелудочной железы, рака толстой кишки и лейкемии произошли в разных членов семей [29, 30]. Присутствие р53
зародышевых мутаций в семьях с преобладанием рака желудка усиливает потребность в р53
мутации скрининга в семьях с скоплениями рака желудка и отсутствие CDH1 mutations.Table генов 6 кандидатов, проанализированных в желудочном семьях рака <бр> ген-кандидат
не
ни одна из семей проанализирован

зародышевой линии мутации

Наблюдения
справочнике

TP53

66
471C > G (ФСК)
847C > T (FGDC)
Семья классифицирован как Ли-Фраумени
высоко консервативны остаток (Арг 283 )
Оливейра и др, в печати [30]
Келлер и др, 2004 [29]
SMAD4

32
0
Вероятно, не имеют отношения к семейной рака желудка
Оливейра и др, в прессе [30]
Caspase10

32
0
Вероятно, не имеют отношения к семейной рака желудка
Оливейра и др, в печати [30] <бр> RUNX3

34
0
Вероятно, не имеют отношения к семейной рака желудка
Келлер и др, 2004 [29]
HPP1

34
0 <

• Проблемы нахождения гена, ответственного за редким, аутосомно-доминантного синдрома желудка, предрасположен…
• Прогностические факторы у больных раком желудка диффузного типа (linitis PLASTICA) после оперативного лечения