Genetický screening familiárna Žalúdočné Cancer

genetický skríning na rakovinu žalúdka familiárna
Abstrakt
Približne 10% prípadov rakoviny žalúdka ukáže familiárna zhlukovaniu, ale iba 1-3% žalúdočných karcinómov vzniká ako dôsledok zdedených rakovinou žalúdka predisponujúcich syndrómy. Priamy dôkaz, že dedičný rakoviny žalúdka genetická choroba s vadou zárodočné génové prišiel z demonštrácie ko-segregáciu zárodočnej línie E-cadherin
(CDH1
) mutácie s skorým nástupom difúznou žalúdočné rakoviny v rodinách s autozomálne dominantným vzor dedičnosti (HDGC). E-cadherin
je transmembránový bunka-adhezívne molekula vápnika závislé na podiel na tvorbe buniek spojovacie a udržiavanie integrity epitelové. V tejto recenzii si popíšeme frekvencie a typ CDH1
mutácií v sporadické a familiárna rakovinu žalúdka. Ďalej budeme demonštrovať funkčný význam niektorých CDH1
zárodočnej missense mutácie nájdené v HDGC. Budeme tiež hovoriť s CDH1
polymorfizmy, ktoré boli spojené s rakovinou žalúdka. Autori uvádzajú iné typy malignít spojených s HDGC, okrem difúzneho karcinómu žalúdka. Okrem toho sme skontrolovať dostupné údaje o domnelých alternatívnych kandidátnych génov premietaný v familiárna rakovinu žalúdka. Nakoniec sme stručne diskutovať o úlohe low-penetrancí génov a Helicobacter pylori
u karcinómu žalúdka. Toto poznanie je zásadným krokom k presnému genetického poradenstva, v ktorom by mal byť vysoko špecializovaný pre-príznačný liečebný zásah ponúkané.
Kľúčové
rakovina žalúdka familiárna rakovinu žalúdka E-cadherin CDH1 HDGC dedičný difúzna žalúdočné dedičnosti rakoviny zárodočná mutácia missense mutácie Helicobacter pylori nízka penetrácia gény IL1 TNFa skorý nástup genetické poradenstvo funkčné analýza Úvod
rakovina žalúdka je jedným z najčastejších gastrointestinálne zhubné celosvetovej, aj keď v posledných desaťročiach pokles bol pozorovaný u incidencie a mortality súvisiace [1, 2]. Rakovina žalúdka je vysoko heterogénna morfologicky, ale existujú dve hlavné histotypes žalúdočného karcinómu: žliaz (črevné), druh a typ izolované-buniek (difúzna). Podiel prípadov vykazuje zmiešanú fenotyp prechovávanie v jednom nádoru z dvoch zložiek (histologických žliaz a difúznej) [3, 4].
Aj keď je výskyt rakoviny žalúdka u starších pacientov sa znižuje, výskyt rakoviny žalúdka u mladších pacienti a prípady s familiárnej zhlukovaniu zostáva pomerne stabilná. To naznačuje, že genetická predispozícia môže hrať dôležitú úlohu v patogenéze niektorých foriem rakoviny žalúdka [5]. Asi 10% prípadov karcinómu žalúdka ukazujú familiárna zhlukovaniu [2, 6], ale iba 1-3% žalúdočných karcinómov vzniká ako dôsledok syndrómu zdedená rakovina žalúdka predispozíciou [7].
Pri formulovaní definícii familiárnej žalúdočných rakovinové syndrómy, je potrebné rozlišovať medzi histopatologických subtypov (difúzny alebo difúzna s glandulární zložky a /alebo zmiešaná proti črevnej), ktorý oddelí v rámci rodín [8]. Rakovina žalúdka bolo preukázané, že je dedičné ochorenie, a to predovšetkým v rodinách s agregáciou difúznou rakoviny žalúdka.
Syndróm dedičný difúzna žalúdočné rakoviny (HDGC) bol definovaný Medzinárodnou rakovina žalúdka Prepojenie Consortium (IGCLC) [8], as akákoľvek rodina, ktorá sa hodí nasledujúce kritériá: (1) dve alebo viac zdokumentované prípady difúzneho rakovinou žalúdka v prvom /druhým príbuzným miery, s aspoň jednou diagnostikovaný pred dosiahnutím veku 50 rokov, alebo (2), tri alebo viac prípadov doložených difúzna žalúdočné rakovina v prvom /druhým príbuzným miery nezávisle na veku. Identifikácia génov zárodočnej línie vady podkladového HDGC prišiel z segregačné štúdie v skorý nástup rozptýlených rakovinou žalúdka rodín [9-12]. Zárodočnej mutácie CDH1
génu (EMBL /GenBank dát Knižnice # CDH1 štáty - Z13009), čo má za následok E-cadherin deaktivácia boli identifikované (rakovina OMIM # žalúdočnej - 137215) HDGC. Rodiny s agregáciou rakovinou žalúdka a index prípadoch s rozptýleným rakoviny žalúdka, ale nespĺňajú kritériá pre IGCLC HDGC sú označované ako rodinnú difúzna žalúdočné rakovinu (FDGC).
Kritériá identifikácie dedičné črevné rakovinu žalúdka (HIGC) rodiny boli upravené touto IGCLC v závislosti na výskyte rakoviny žalúdka v populácii. Tak, krajiny s vysokým výskytom, ako je Japonsko a Portugalska by mali používať diagnostické kritériá analogické s kritériami Amsterdam pre HNPCC [13]: (1) aspoň tri príbuzní by mal mať črevné rakovinu žalúdka a jeden z nich by mal byť prvý stupeň príbuzný ďalšie dva; by mala byť ovplyvnená (2) aspoň dve po sebe nasledujúce generácie; (3) v jednej z príbuzných, by mala byť diagnostikovaná rakovina žalúdka pred dosiahnutím veku 50 rokov v krajinách s nízkym výskytom (USA, UK) HIGC bol definovaný ako (1) aspoň dva prvý /druhý príbuzní ovplyvnená črevnej žalúdočných rakovina, jeden diagnostikovaný pred dosiahnutím veku 50; alebo (2), tri alebo viac príbuzných s rakovinou žalúdka čriev v každom veku. Nie zárodočná genetický defekt bolo zistené, že dáta v tomto type predisposing ochorení.
Rodiny s agregáciou rakovinou žalúdka a indexu prípade s črevnej rakoviny žalúdka sú označované ako familiárna črevnej žalúdočné rakovinu (FIGC).
Rodiny s agregáciou rakovinu žalúdka, ale bez histologického k dispozícii na nádory sú označované rodinnú žalúdočné rakovinu (FGC)
Pacienti, ktorí rakovinu žalúdka v ranom veku (< 50 rokov). bez rodinná anamnéza rakoviny žalúdka boli považované za skorý nástup žalúdka pacientov s rakovinou.
CDH1 gén
E-cadherin je 120 kD glykoproteín lokalizovaný na adherens križovatiek epitelové bunky, kde sprostredkováva homophilic vápnika závislé bunkové adhézie [14, 15]. V CDH1
gén mapuje 16q22.1, zahŕňa 16 exónov pokrývajúcich približne 100 kb genómovej DNA, ktoré sú prepísané do 4,5 kb mRNA [16]. Modulárna štruktúra E-cadherin sa skladá z piatich extracelulárnej domény každého ~ 110 aa na dĺžku, s konzervovaným motívom vápnik viažuci, transmembránový región a cytoplazmatickej domény, ktoré v súčinnosti s vláknami aktínu prostredníctvom catenins [17]. Narušenie E-cadherin komplex sa očakáva, že k vyvolaniu straty bunkovej adhézie so sprievodným zvýšenou invázie buniek [18, 19].
E-cadherinu a rakovina sporadické
Strata funkcie E-cadherin je jedným z kľúčové kroky pre progresie nádoru u niekoľkých typov rakoviny u ľudí. Napriek tomu, čo bolo pozorované u iných typov epitelových rakovín, v ktorých je E-cadherin expresie sa regulovaných bez prechovávanie génových mutácií, a to štítna žľaza, koža, pľúc, vaječníkov a hrubého čreva, pri sporadické difúzny karcinóm žalúdka E-cadherin sa regulácia je často spojené s génovou mutáciou [20-22]. CDH1
mutácie boli popísané nielen v rozptýlených karcinómov žalúdka, ale aj v špecifickej histologických typov rakoviny prsníka a to infiltratívny lobulárna rakoviny prsníka, čo je ďalší epiteliálne rakoviny, v ktorých sú nádorové bunky dispergované v stromálny tkanive [23]. Väčšina somatických CDH1
mutácie nájdené v ojedinelých rozptýlených žalúdočné karcinómy sú missense a v zhodnom čítacom rámci delécie [23]. Na rozdiel od žalúdka, mutácie nájdené v infiltrujúcich lobulárna rakoviny prsníka boli mutácie out-of-ráme, čo spôsobuje predčasné stop kodóny. V oboch modeloch somatické mutácie klaster v exóne 7 až 9, v extracelulárnej doméne proteínu.
Inaktivácia CDH1
v rozptýlených žalúdočnej nádorových bunkových línií a primárnych karcinómov prsníka lobulárna je dosiahnutý 2 genetickými hitov. Infiltratívny lobulárna karcinómy vykazujú Loh na CDH1 lokuse
ako druhý zásah. Ale vo väčšine prípadov karcinómu žalúdka rozptýlených s CDH1
mutáciou bolo preukázané, že v tomto hypermetylace CDH1
promotorová oblasť účtov pre inaktiváciu druhej alely [24].
Mutácie CDH1
HDGC a skorým začiatkom karcinóm žalúdka
Zárodočné orezávanie a missense mutácie CDH1
génu, čo vedie E-cadherin inaktivácie a /alebo oddeľovanie s ochorením boli identifikované v dedičnej difúzneho karcinómu žalúdka. K dnešnému dňu boli popísané štyridsať osem rodín nesúci CDH1
zárodočnej mutácie, 41 HDGC (40%) a 7 FDGC (8%) (pozri tabuľku 1 pre ďalšie podrobnosti) [21, 25-31]. V týchto rodín bolo zistené, že 45 rôznych CDH1
mutácie zárodočnej línie a rozptýlené pozdĺž génu (pozri tabuľku 2 a obr. 1), podrobnosti. Väčšina z nich (76,0%) z nich CDH1
zárodočnej mutácie sú frameshift, zostrihu-site a zmeny nezmyselné za následok skrátenej nie sú aktívne proteíny. Guilford et al popísané pre prvé zárodočnej línie CDH1
mutácie vo veľké percento rodín, Nový Zéland Maorské HDGC [9]. Krátko nato, CDH1
zárodočnej mutácie boli popísané v celej rade etnického pôvodu. CDH1
mutácie boli nájdené tiež vo významnom percente HDGC rodín európskeho a amerického pôvodu [21]. V rodinách s ázijským pôvodom neboli žiadne orezávanie mutácie ku dnešnému dňu zistený [21]. V 24% rodín CDH1
zárodočnej missense mutácie boli tiež hlásené [26, 27, 29-33]. Tieto missense mutácie sú tiež rozdelené pozdĺž génu, osem zárodočné missense mutácie klastrov v extracelulárnej oblasti proteínu, jeden z transmembránovej domény a dva sú lokalizované v intracelulárnej doméne proteínu (pozri tabuľku 2 a obr. 1), podrobnosti , Obrázok 1 Schéma CDH1 génu s mutáciou zárodočných popísanými k dnešnému dňu v HDGC. Orezávanie mutácie sú uvedené vyššie a missense mutácie pod génu. Sig: signálne peptid; Prekurzorom: proteín prekurzor doména; TM: transmembránový doména; Cyto. Doména: proteín cytoplazmatická doména
Tabuľka 1 Súhrn zárodočných CDH1 mutácie kontrolných analýz v rodinách s rakovinou žalúdka
Štúdium
Celkový rodín
HDGC rodiny
FDGC rodín
FIGC rodiny
FGC rodín

CDH1 orezávanie mutácie
missense mutácie CDH1
% CDH1 mutácie v HDGC
% CDH1 mutácie v FDGC
Guilford et al, 1998 [ ,,,0],9] Sims 3 Sims 3
0
0
0 Sims 3
0
100% NETHRY.cz 0%
Gayther et al, 1998 [10 ]
18
10
0
8
0 Sims 3
0
30,0%
0%
Richards et al, 1998 [11]
8
8
0
0
0
2
0
25,0%
0%
Guilford et al, 1999 [12]
6
4
2 **
0
0
6 **
0
100%
100%
Shinmura et al, 1999 [ ,,,0],13]
13 Sims 3
0
10
0
0
1
33,3%
0%
Yoon et al, 1999 [85 ]
5
5
0
0
0
0
2
40%
0%
Iida a kol, 1999 [86]
14
0
6
6
2
0
0
0%
0%
Keller et al, 1999 [44]
7
2
5
0
0
1
0
50,0%
0%
Avizienyte et al, 2001 [87]
11
5
4
1
1
0
0
0%
0%
Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
1
1
0
0
0
1
0
100%
0%
Humar et al, 2002 [89]
10
7 Sims 3 *
0
0
5 *
0
57,1%
33,3%
Oliveira et al, 2002 [32]
39
11
24
4
0 Sims 3 foto 1
36,4%
0%
Yabuta et al, 2002 [26]
17
2 Sims 3
0
12
0
1
50,0%
0%
Wang et al, 2003 [27]
78
0
2 **
0
76
0
2 **
0%
100%
Oliveira et al, 2004 [28]
1
1
0
0
0
1
0
100%
0%
Jonsson et al, 2002 [25]
3 Sims 3
0
0
0
1
0
33,3%
0%
Oliveira et al, v tlači [30]
32
9
10 Sims 3
10
0
1
11,1%
0%
Keller et al, 2004 [29]
28 ***
2
21
5
0
0
1 *
0%
4,8%
Brooks-Wilson et al, v stlačte [31]
34
26
7 *
1
0
10 Sims 3 *
46,2%
14,3%
TOTAL
328
102
87
38
101
36
12
40,2%
8,0%
* Jedna rodiny FDGC s zárodočnej mutácie
** Dva FDGC rodiny s mutáciou missense zárodočnými
*** počty rodín, ktoré nie sú zahrnuté v čj. (Keller et al 1999) sú uvedené
Tabuľka 2 Podrobnosti zo všetkých zárodočnej mutácie v CDH1 popísaných k dnešnému dňu v familiárna rakovinou žalúdka
CDH1 Mutácie

Gene umiestnenie
typ mutácie
Predpokladaná predčasný terminačná Kodona Logo Microton: referencie
45insT
Exon 1
frameshiftových
Codon 32
Oliveira et al, 2002 [32]
49-2 > G
intronom 1
Splice-site
neznámeho
Richards et al, 1999 [11]
53delC
Exon 2
posúvať
Codon 32
Humar et al, 2002 [89]
59g >, a
Exon 2
Nezmysel (W20X)
Codon 20
Richards et al, 1999 [11]
70G > T
Exon 2
Nezmysel (E24X)
Codon 24
Guilford et al, 1999 [12]
185g > T
Exon 3
missense (G62V)
Ns
Shinmura et al, 1999 [13]
187cm > T
Exon 3
Nezmysel (R63X)
Codon 63
Gayther et al, 1998 [10]
190C > T
Exon 3
Nezmysel (Q64X)
Codon 64
Guilford et al, 1999 [12]
283C > T
Exon 3
Nezmysel (Q95X)
Codon 95
Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
372-377delC
Exon 3
posúvať
Codon 249
Keller et al, 1999 [44]
382delC
Exon 3
posúvať
Codon 215
Brooks-Wilson et al, v tlači [31]
531 + 1G >
IntronA 5
Splice-site
Neznámy
Brooks-Wilson et al, v tlači [31]
586G > T
Exon 5
Nezmysel (G196X)
Codon 196
Guilford et al, 1999 [12]
731A > G
Exon 6
missense (D244G)
Ns
Yoon et al, 1999 [85]
832G >, a
Exon 6
posúvať
Codon 281
Codon 336 + 18BP int 7
Oliveira et al, 2002 [32]
892G >, a
Exon 7
missense (A298t)
NS
Brooks-Wilson et al, v tlači [31]
1003C > T
Exon 7
Nezmysel (R335X)
Codon 335
Jonsson et al, 2002 [25]
1008G > T
Exon 7
Splice-site
kodóne 349
Guilford et al, 1998 [9]
1018 > G
Exon 8
missense (T340)
Ns
Oliveira et al, 2002 [32]
1064insT
Exon 8
posúvať
Codon 393
Brooks-Wilson et al, v tlači [31]
1135del8ins5
Exon 8
Splice-site
kodóne 386
Oliveira et al, 2004 [28]; Brooks-Wilson et al, v tlači [31]
1137 + 1G >, A
IntronA 8
darcu zostrihu-site
neznámeho
Guilford et al 1999 [12]
1212delC
Exon 9
posúvať
Codon 417
Brooks-Wilson et al, v tlači [31]
1226T > C
Exon 9
missense (W409R)
Ns
Brooks-Wilson et al, v tlači [31]
1243 > C
Exon 9
missense (I415L)
Ns
Wang et al, 2003 (dve rodiny) [27 ]
1460T > C
Exon 10
missense (V487A)
Ns
Yoon et al, 1999 [85]
1472insA
Exon 10
frameshiftových
Codon 536
Oliveira et al, 2002 [32]
1476delAG
Exon 10
posúvať
kodóne 547
Brooks-Wilson et al, v tlači [31]
1487del7
Exon 10
posúvať
Codon 556
Guilford et al, 1999 [12]
1565 + 1G > T
IntronA 10
Splice-site
Neznámy
Humar et al, 2002 [89]
1588insC
Exon 11
posúvať
Codon 536
Guilford et al, 1999 [12]
1710delT
Exon 11
frameshiftových
Neznáma
Humar et al, 2002 [89]
1711insG
Exon 11
posúvať
Codon 587
Gayther et al, 1998 [10]
1711 + 5G >, A
IntronA 11
Splice-site
Neznámy
Brooks-Wilson et al, v tlači [31]
1779insC
Exon 12
posúvať
Codon 604
Brooks-Wilson et al, v tlači [31]
1792C > T
Exon 12
Nezmysel (R598X)
Codon 598
Gayther et al, 1998, Humar et al, 2002 [10, 89]
1901C > T
Exon 12
missense (A634V)
Codon 653
Oliveira et al, v tlači [30]
2061delTG
Exon 13
posúvať
Codon 783
Brooks-Wilson et al, v tlači [31]
2095C > T
Exon 13
Nezmysel (Q699X)
Codon 699
Guilford et al, 1998 [9]
2195G > a
Exon 14
missense (R732Q)
NS
Brooks-Wilson et al, v tlači [31]
2295 + 5G >, a
IntronA 14
Splice-site
neznámeho
Humar et al, 2002 [89]
2310delC
exón 15
posúvať
kodóne 783
Brooks-Wilson et al, v tlači [31]
2382-2386insC
Exon 15
posúvať
kodóne 349
Guilford et al, 1998 [9] 2396C >
G
Exon 15
missense (P799R)
Ns
Keller et al, 2004 [29]
2494G > a
Exon 16
missense (V832M)
Ns
Yabuta et al 2002 [26]
celkom 104 skorým začiatkom zrejme pacienti sporadické rakovinou žalúdka boli študované pre CDH1
zárodočné mutácie. Osemdesiat sedem z nich difúzny typ alebo zmiešané karcinómu žalúdka s difúznou zložkou. Iba dve z 104 pacientov malo zárodočnej línie CDH1
mutácie (tabuľka 3). Tieto dve mutácie boli zistené u pacientov s diagnostikovaným difúznym rakoviny žalúdka [29, 33] .Table 3 detaily z zárodočnej mutácie CDH1 popísaných k dnešnému dňu nástupu pacientov s včasnou rakovinou žalúdka
umiestnenie CDH1 mutácie
Gene
typ mutácie
Predpokladaná predčasný terminačná Kodona Logo Microton: Referencie
1901C > T
Exon 12
missense (A634V)
Codon 653
Suriano a Oliveira et al, 2003 [33]
1619insG
Exon 11
posúvať
Codon 547
Keller et al, 2004 [29]
Spočiatku bolo hlásené, že mechanizmus inaktivácia CDH1
divoké alely v nádorových bunkách z HDGC rodiny bol buď metylácie promótorom alebo somatickou mutáciou [34]. Biallelic inaktivácia vedie k zníženej alebo chýbajúce E-cadherin imunoreaktivity v nádorových buniek [34]. V poslednej dobe bolo zistené v Kaukazská rodiny s CDH1
zárodočná zostrihu-site mutácie vo všetkým členom postihnutých rakovinou žalúdka, čo by CDH1
intragenic vypustení CDH1
týkajúcich sa aspoň exón 8, ako druhý hit v jednom z nádorov [28]. Toto pozorovanie ukazuje na potrebu vývoja experimentálnych protokolov na identifikáciu, v nastavení HDGC rodín, prítomnosť zárodočnej línie alebo somatických intragenic delécií v CDH1
, ktoré sa ľahko chýbať detekcie mutácie metódami založenými na PCR genómovej DNA.
funkčný význam CDH1
zárodočnej missense mutácie
funkčný význam spojený so CDH1
zárodočnú missense sekvenčných variantov nie je jednoduché. Okrem toho, vzhľadom k letálna povahe choroby je dosť zriedka k dispozícii postihnutí jedinci v akejkoľvek rodine na vykonanie analýzy segregácie v rodinách nesúcich varianty zárodočnej línie missense sekvencie. Nedostatok týchto znalostí predstavuje zásadné obmedzenie pre klinickú liečbu týchto pacientov a rodín.
Pre riešenie tohto problému, funkčné in vitro obrazovke žalúdočné rakovina missense mutácia bola vytvorená [33]. Bunkové línie stabilne exprimujúce zárodočnej E-cadherin sekvenčné varianty boli stanovené a ich vplyv na schopnosť proteínu sprostredkovať adhéziu bunka-bunka a potláčať invázii bola určená. K dnešnému dňu sme analyzovali deväť embryonálny missense sekvenčných variantov a ukázal, že niektoré z týchto variantov spôsobiť zhoršené alebo zníženej adhéziu bunka-bunka, zvýšenú pohyblivosť buniek a inváziu, čo má za následok rozptýlené bunkovej morfológie a invazívneho fenotypu podobne ako u v difúznym karcinómu žalúdka [29, 31, 33, 35 - 37] (pozri tabuľku 4), podrobnosti .Table 4 funkčné charakterizácia missense mutácie nájdené v rakovinou žalúdka probandov
CDH1 Construct

Agregácia
Invasion
patogénne význam
divokého typu
Áno
Nie
Nie applicable
A298T
No
Yes
Yes
T340A
No
Yes
Yes
W409R
No
Yes
Yes
A592T
Yes
No
No
A617T
Yes
No
No
A634V
No
Yes
Yes
R732Q
No
Yes
Yes
P799R
No
Yes
Yes
V832M
No
Yes
Yes
In Okrem toho bolo preukázané, že účinok rôznych E-cadherin zárodočnej línie missense mutácie v bunkovej morfológie a pohyblivosti bol zreteľný, čo dokazuje existenciu genotyp-fenotyp korelácia medzi rôznymi mutáciami E-cadherinu a správanie buniek, pravdepodobne v závislosti na konkrétnom E- cadherin domény vplyv každá mutácií [38].
Vyššie uvedené štúdie ukazujú, že funkčné skúšky by mali byť použité ako doplnok pri rozhodovaní o potenciálnej patogénne úlohe sekvencií zárodočnej línie variantov, so značným potenciálom pre pomoc klinické poradenstvo o CDH1
mutácie nosiča.
CDH1
polymorfizmy
Tam je rastúce množstvo rukopisov hlásenia CDH1
sekvenciu varianty v rakovinou žalúdka rodinách a tiež v ovládacích prvkov (pozri tabuľku 5 pre podrobnosti). Dva dobré príklady týchto sekvenčných variantov sú jednonukleotidových polymorfizmov umiestnené na promotorové oblasti CDH1
, na -347G- > GA a -160C /A. Oba sekvenčné varianty boli popísané ovplyvniť transkripčný aktivitu CDH1
.Table 5 polymorfizmy uvedených v CDH1 v karcinómu žalúdka probandov a normálnymi oznámená
Sequence varianta
umiestnenie Gene
Codon
Effect
% pacientov
% kontroly

referencie
-71C > g
Promoter
Neznámy
1/13 (7,7%)
2/51 (3,9%)
Avizienyte et al , 2000 [87]
-160C >, a
Promoter
pozri text
17/32 (53,1%)
63/114 (55,3%)
Oliveira et al, 2002 [ ,,,0],32]
2/5 (40%)
38/94 (40,4%)
Humar et al, 2002 [89]
7/28 (25%)
tridsať dva sto štyridsať dvatina ( 22,5%)
Shin et al, 2004 [39]
tridsať jedno osemdesiat sedmina (35,6%)
18/50 (36%)
Wang et al, 2003, [27]
-347G >GA
Promoter
pozri text
12/28 (42,9%)
tridsať deväť sto štyridsať dvětina (27,5%)
Shin et al, 2004 [39]
48 + 6T >C
IntronA 1
známe
5/13 (38%)
18/51 (35%)
Avizienyte et al, 2000 [87]
11/28 (39,3%)
27/100 (27%)
Oliveira et al, 2002 [32]
desatín (10%)
75/350 (21,4%)
Humar et al, 2002 [ ,,,0],89]
5/17 (29,4%)
nd
Yabuta et al, 2002 [26]
531 + 10G > C
intronom 4
Neznáma
2/34 (5,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
nd
Guilford et al, 1999 [12]
ns
nd
Gayther et al, 1998 [10]
532-18C > T
intronom 4
Neznáma
2/66 (3,0%)
0/100 (0%)
Suriano a Oliveira et al, 2003 [33]
2/34 (5,9%)
1/50 (2,0%)
Keller et al, 2004 [29]
918C > T
Exon 7
306
Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
1029C > G
Exon 8
343
Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
1774G > systémom
Exon 12
592
A592T
1 /34 (2,9%)
1/50 (2,0%)
Keller et al 2004 [29]
1849G > systémom
Exon 12
617
A617T
2 /66 (3%)
2/193 (1%)
Suriano a Oliveira et al, 2004 [33]
1896C > T
Exon 12
632
Silent
1/34 (2,9%)
5/100 (5%)
Oliveira et al 2002 [32]
ns
nd
Gayther et al 1998 [10]
, 1937-13T > C
IntronA 12
Neznámy
2/27 (7,4%)
25/100 (25%)
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
nd
Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12]
1937-27T > G
IntronA 12
neznámou
ns
nd
Guilford et al, 1999 [12]
2076C > T
Exon 13
692
Silent
8/13 (61,5%)
nd
Avizienyte et al, 2000 [87]
15/27 (55,6%)
29/100 (59,0%)
Oliveira et al, 2002 [32]
1/5 (20%)
nd
Richards et al, 1999 [11]
7/16 (43,8%)
nd
Iida et al, 1999 [86]
ns
nd
Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12]
ns
nd
Gayther et al, 1998 [10]
ns
ns
Yabuta et al, 2002 [26]
osemdesiat dva osemdesiat sedmina (94,3%)
48/50 (96%)
Wang et al, 2003 [27]
2253C > T
Exon 14
751
Silent
ns
ns
Yabuta et al, 2002 [26]
2292C > T
Exon 14
764
Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
2634C > T
exón 16
878
Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
nd, nie je vykonané; . Ns, neurčené
-347G- > GA jednotlivým polymorfizmom bolo preukázané, že sa regulujú transkripčnú aktivitu génu pre E-cadherin meraním promotorovou aktivitu -347G- > GA polymorfizmus. GA alela znížila transkripčný účinnosť o 10-násobne (p 0,001), a majú nízku transkripčný faktor viažuci v porovnaní s alelou G [39]. V case-control štúdie vykonané v kórejskej populácii 170 jedincov (28 probandov od rakovinou žalúdka rodín a 142 normálnych kontrol) Tento -347G /GA heterozygotnou alebo GA homozygotnou bola spojená s FGC pacientov (p < 0,05) v porovnaní s G homozygotná genotyp [39]. stroje a-alely -160C /a polymorfizmus bolo preukázané, že zníženie transkripčný účinnosť o 68% v porovnaní s C-alelu, dole reguláciu E-cadherinu vyjadrenie [40]. Wu et al [41] navrhol, aby jednotlivci, ktorí zdedili dve kópie A-alely, ktoré znižujú transkripciu CDH1
môžu mať znížené riziko vzniku rakoviny žalúdka v taiwanskej populácii. Avšak, žiadny konzistentné dáta boli hlásená o pridružení medzi -160C /A CDH1
sekvenčné varianty a rakoviny žalúdka. V case-control štúdii v talianskej populácie bola táto varianta spojená so zvýšenou citlivosťou na difúzne karcinómu žalúdka. Frekvencia alely -160 bol významne vyšší (P < 0,005) v 53 rozptýlených prípadov rakoviny žalúdka v porovnaní s 70 uzavreté ovládacie prvky. Pomer kurzy spojené s A-alely bol 2,27 pre CA-heterozygotov (95% CI 1,16-4,44) a 7,84 pre AA-homozygotes (95% CI 2,89-21,24) [42]. Tieto výsledky však neboli potvrdené vo veľkých sériách pacientov s rakovinou žalúdka a populácií kontroly z Portugalska, Kanady a Nemecka, ktorí neboli zistené žiadne závažné dôkazy o súvislosti medzi rakovinou žalúdka a -160C /A polymorfizmus v promótorom CDH1
. V tejto správe bolo analyzovaných celkom 899 jedincov (433 pacientov a 466 kontrol). Genotyp frekvencie významne nelíšili medzi prípadmi a kontrolami, a genotyp špecifické riziká sa významne nelíši od jednoty, s pomerom šancou pre heterozygotov v porovnaní so spoločným homozygot 1,3 (95% CI 0.98-1.8) a 1.2 (0,68 -2,0) vzácnych homozygotov v porovnaní s bežnými homozygotes [43].
Stručne povedané, je povinné objasniť funkčný význam a alely in vivo a zverejniť pridruženie a /a genotyp GC vo väčšom epidemiologických štúdií.
iné druhy rakoviny v rodinách HDGC
v CDH1
pozitívnych rodín, rodinní príslušníci ukazujú aj iné typy zhubného bujnenia Okrem rozptýleného rakoviny žalúdka. Prsníka, hrubého čreva (najmä rakovina pečatný krúžok buniek hrubého čreva), prostaty a vaječníkov karcinómy bolo preukázané, že sa vyskytujú v rodinách nesúcich CDH1
zárodočnej mutácie, čo naznačuje, že non-žalúdočné malignity môže byť spojená s HDGC [21, 31].
Dôležité je, že karcinóm prsníka, najmä o lobulárna typu, bolo spojené s pozitívnou históriou karcinómu žalúdka [44]. Tam bolo hlásené žalúdočné rakovinu pacienta nesúci embryonálny mutáciu CDH1
ktorý mal matku postihnutú s obojstranným karcinómom prsníka vo veku 49 rokov [29]. Nadmerné zastúpenie tohto typu nádoru v rodinách s E-cadherinu
zárodočnej mutácie bola preukázaná [45]. V nedávnej štúdii, 17 prípadov karcinómu prsníka boli nájdené v rodinách nesúcich CDH1
zárodočné mutácie, z ktorých tri boli histologicky potvrdené ako lobulárna karcinómu prsníka. Tieto dáta zdôrazňuje potrebu skríningu CDH1
zárodočnej mutácie v rodinách s oboma typmi zhubného bujnenia, difúzna karcinóm žalúdka a lobulárna karcinóm prsníka vyskytujúce sa v rovnakej rodine familiárna rakovinou žalúdka a gény zapojené do iných dedičných syndrómov.

rakovina žalúdka môže tiež byť videný ako súčasť nádoru spektra v iných dedičných rakoviny predisponujúcich syndrómov. Najmä rakoviny žalúdka bol identifikovaný ako súčasť syndrómu HNPCC [46]. V dôsledku toho, že nádory u pacientov s deficitom MMR zárodočnej línie vykazujú určitý fenotyp s názvom MSI-H, vyznačujúci sa tým, globálne nestability fenomén, ktorý zasahuje mikrosatelitních repetitívne sekvencie [47, 48]. MSI-H fenotyp bol značne použitý predbežne triediť nádory v prípadoch, kedy by mal byť pacient analyzované na hMLH1 stroje a hMSH2
[47]. V poslednej dobe, dva nádory familiárna karcinómu žalúdka probandov boli detekované s MSI-H (jedna s HDGC a druhý s familiárnej karcinómu žalúdka). V týchto dvoch probandov zárodočnej mutácie v hMLH1 stroje a hMSH2
boli vylúčené, aj keď môžu byť zapojené ďalšie gény nesúlad opravy [30].
Žalúdočné rakovina bola tiež uznané ako súčasť iných dedičných rakovinových syndrómov, ako je ako syndrómu Li-Fraumeni [49]. Väčšine prípadov nesúcich zárodočnej mutácie p53
génu boli nájdené u približne 70% rodín s Li-Fraumeni syndróm. V poslednej dobe boli identifikované dva rakovinou žalúdka rodiny s P53
zárodočné mutácie. Jedna mutácia bola už skôr popísaná v Li-Fraumeni príbuzní a druhý bol lokalizovaný vo vysoko konzervované oblasti p53
[29, 30] (tabuľka 6). V týchto karcinómu žalúdka rodiny s p53
zárodočnej mutácie, žalúdka, pečene, pankreasu, rakoviny hrubého čreva a leukémiou došlo v rôznych členov rodín [29, 30]. Prítomnosť p53
zárodočnej mutácie v rodinách s prevahou rakoviny žalúdka posilňuje potrebu p53
mutačné skríning v rodinách s agregáciou rakovinou žalúdka a žiadne CDH1 mutations.Table 6 kandidátnych génov analyzované v rodinách s rakovinou žalúdka
kandidátnych génov
č ​​rodín analyzované
Zárodočné mutácie
Vyjadrenie Logo Microton: Referencie
TP53
66
471C > G (FGC)
847C > T (FDGC)
Family preklasifikovaný Li-Fraumeni
vysoko konzervatívny zvyšok (Arg 283 )
Oliveira et al, v tlači [30]
Keller et al, 2004 [29]
SMAD4
32
0
pravdepodobne nie je relevantný pre familiárna rakovinu žalúdka
Oliveira et al, v tlači [30]
Caspase10
32
0
pravdepodobne nie je relevantný pre familiárna rakovinou žalúdka
Oliveira et al, v tlači [30]
RUNX3
34
0
pravdepodobne nie je relevantný pre familiárna rakovinu žalúdka
Keller et al, 2004 [29]
HPP1
34
0 <

• Výzvy nájdenie gén zodpovedný za vzácnu, autozomálne dominantné syndrómu rakovina žalúdka citlivosť
• Prognostické faktory u pacientov s rozptyľovať typ rakoviny žalúdka (linitis plastica) po operatívnej treatment