Dépistage génétique pour gastrique familial Cancer

Dépistage génétique pour le cancer gastrique familial
Résumé
Environ 10% des cas de cancer de l'estomac montrent le regroupement familial mais seulement 1-3% des carcinomes gastriques surviennent à la suite de l'estomac syndromes de prédisposition au cancer héréditaire. la preuve directe que Hereditary Cancer gastrique une maladie génétique avec un défaut génétique de la lignée germinale est venue de la démonstration de la co-ségrégation des germinale E-cadhérine
(CDH1
) mutations avec l'apparition précoce de cancer gastrique diffus dans les familles avec un mode autosomique dominant mode de transmission (HDGC). E-cadhérine
est une molécule d'adhésion cellulaire dépendante du calcium transmembranaire impliquée dans la formation des cellules jonction et le maintien de l'intégrité epitheliale. Dans cette revue, nous décrivons la fréquence et le type de CDH1 de les mutations dans le cancer gastrique sporadique et familiale. En outre, nous démontrons la signification fonctionnelle des mutations faux-sens de la lignée germinale d'un certain CDH1 trouvés dans HDGC. Nous discutons également des polymorphismes de l'CDH1 qui ont été associés au cancer de l'estomac. Nous rapportons d'autres types de tumeurs malignes associées à HDGC, outre le cancer gastrique diffus. De plus, nous passons en revue les données disponibles sur les gènes candidats alternatifs putatifs projetés dans le cancer gastrique familial. Enfin, nous discutons brièvement le rôle des gènes de faible pénétrance et Helicobacter pylori
à un cancer gastrique. Cette connaissance est une étape fondamentale vers le conseil génétique précis, dans lequel une intervention thérapeutique pré-symptomatique hautement spécialisé devrait être offert.
Mots-clés
cancer gastrique familial héréditaire de cancer gastrique E-cadhérine CDH1 HDGC diffus gastrique héritage du cancer germinal mutation faux-sens mutation Helicobacter pylori gènes de faible pénétrance IL1 TNFa apparition précoce conseil génétique analyse fonctionnelle Présentation
cancer gastrique est l'une des tumeurs malignes gastro-intestinales la plus courante dans le monde entier, bien que ces dernières décennies, une baisse a été observée dans l'incidence et la mortalité associée [1, 2]. Le cancer gastrique est très hétérogène morphologiquement, mais il y a deux principales histotypes de carcinome gastrique: le glandulaire (intestinal) type et le type de cellules isolées (diffus). Une proportion de cas affiche un recel de phénotype mixte dans une tumeur unique de deux éléments histologiques (glandulaire et diffus) [3, 4].
Bien que l'incidence du cancer gastrique chez les patients âgés diminue, l'incidence du cancer gastrique chez les plus jeunes les patients et les cas avec le regroupement familial reste assez stable. Ceci suggère qu'une prédisposition génétique peut jouer un rôle important dans la pathogenèse de certaines formes de cancer gastrique [5]. Environ 10% des cas de cancer de l'estomac montrent le regroupement familial [2, 6], mais seulement 1-3% des carcinomes gastriques surviennent à la suite d'un syndrome héréditaire de prédisposition au cancer gastrique [7].
Dans la formulation d'une définition de l'estomac familial syndromes de cancer, une distinction doit être faite entre les sous-types histopathologiques (diffus ou diffus avec le composant /mixte contre intestinale glandulaire) qui isolent au sein des familles [8]. Le cancer gastrique a été prouvé être une maladie héréditaire, surtout dans les familles avec des agrégations de cancer gastrique diffus.
Le syndrome du cancer gastrique diffus héréditaire (HDGC) a été définie par le cancer gastrique Linkage Consortium International (IGCLC) [8], comme toute la famille qui correspond aux critères suivants: (1) deux ou plusieurs cas documentés de cancer gastrique diffus dans les premiers parents /second degré, avec au moins un diagnostic avant l'âge de 50, ou (2) trois ou plusieurs cas de gastrique diffus documentée cancer chez les parents au premier /second degré, indépendamment de l'âge. L'identification du gène de la lignée germinale défaut HDGC sous-jacent provenaient d'études de ségrégation dans l'apparition précoce diffus familles de cancer gastrique [9-12]. Les mutations germinales du gène de la CDH1 (EMBL /GenBank données Bibliothèques # CDH1 de
- Z13009) conduisant à E-cadhérine inactivation ont été identifiés dans (cancer OMIM # gastrique - 137215) HDGC. Familles avec agrégation de cancer et de l'indice des cas gastriques atteints de cancer gastrique diffus mais ne remplissant pas les critères IGCLC pour HDGC sont appelés cancer gastrique diffus familial (FDGC).
Les critères pour définir le cancer gastrique intestinal héréditaire (HIGC) familles ont été ajustées par la IGCLC en fonction de l'incidence du cancer gastrique chez la population. Ainsi, les pays ayant une forte incidence, comme le Japon et le Portugal devraient utiliser les critères de diagnostic analogues aux critères d'Amsterdam pour HNPCC [13]: (1) au moins trois parents devraient avoir le cancer gastrique intestinal et l'un d'entre eux devrait être un premier degré relatif de les deux autres; (2) au moins deux générations successives doivent être affectées; (3) dans l'un des parents, le cancer gastrique doit être diagnostiquée avant l'âge de 50. Dans les pays à faible incidence (USA, Royaume-Uni) HIGC a été défini comme (1) au moins deux premiers parents /second degré affectés par gastrique intestinal le cancer, une diagnostiqué avant l'âge de 50 ans; ou (2) trois parents ou plus atteints de cancer gastrique intestinal à tout âge. Aucun défaut génétique germinale a été trouvé à ce jour dans ce type de maladie prédisposant.
Familles avec des agrégations de cancer gastrique et un cas index avec le cancer gastrique intestinal sont appelés cancer gastrique intestinal familial (FIGC).
Familles avec agrégation de cancer de l'estomac, mais sans histologie disponibles sur les tumeurs sont appelées cancer gastrique familial (FGC)
les patients qui ont développé un cancer gastrique à un âge précoce (< 50 ans). sans antécédents familiaux de cancer de l'estomac ont été considérés comme début gastrique apparition les patients cancéreux.
La CDH1 gène
E-cadhérine est une glycoprotéine de 120 kDa localisée au niveau des jonctions adhérentes de cellules épithéliales, où il médie calcium-dépendante homophile d'adhésion cellulaire [14, 15]. Le gène de la CDH1 cartes à 16q22.1, comprend 16 exons couvrant environ 100 kb d'ADN génomique qui sont transcrits dans un 4,5 Kb ARNm [16]. La structure modulaire E-cadhérine se compose de cinq domaines extracellulaires chaque ~ 110 aa en longueur, avec des motifs de liaison du calcium conservés, une région transmembranaire et un domaine cytoplasmique, qui interagit avec des filaments d'actine par caténines [17]. Perturbation du complexe E-cadhérine est prévu pour induire une perte de l'adhésion cellulaire concomitante avec une invasion cellulaire accrue [18, 19].
E-cadhérine et le cancer sporadique
perte de la fonction E-cadhérine est l'un des des étapes cruciales pour la progression de la tumeur dans plusieurs types de cancers humains. Malgré ce qui a été observé dans d'autres types de cancers épithéliaux, dans lequel l'expression E-cadhérine est bas réglementé sans héberger des mutations de gènes, à savoir la thyroïde, de la peau, du poumon, de l'ovaire et du côlon, dans le carcinome gastrique E-cadhérine régulation à la baisse diffuse sporadique est souvent associée avec mutation du gène [20-22]. Les CDH1 de mutations ont été décrites non seulement dans les cancers gastriques diffus mais aussi dans un type histologique particulier du cancer du sein notamment les cancers du sein lobulaire infiltrant, un cancer épithélial, dans lequel les cellules néoplasiques sont dispersées dans le tissu stromal [23]. La plupart des mutations somatiques CDH1
trouvés dans les carcinomes gastriques diffuses sporadiques sont missense et les suppressions en cadre [23]. Contrairement à l'estomac, les mutations trouvées dans infiltraient les cancers du sein lobulaire étaient des mutations hors-cadre, ce qui provoque des codons d'arrêt prématuré. Dans les deux modèles de mutations somatiques se regroupent dans les exons 7 à 9, dans le domaine extracellulaire de la protéine.
Inactivation de CDH1
dans des lignées cellulaires de cancer gastrique diffus et les cancers du sein lobulaire primaires est réalisée par 2 résultats génétiques. les cancers du sein lobulaire infiltratives montrent LOH au locus CDH1
comme un second coup. Mais dans la plupart des cas de cancer de l'estomac diffus avec les mutations de CDH1, il a été démontré que l'hyperméthylation des comptes de la région de promoteur du CDH1 pour l'inactivation du second allèle [24] de. Mutation CDH1
à HDGC et apparition précoce de cancer gastrique
germinales troncature et mutations faux-sens du gène de l'CDH1 résultant en E-cadhérine inactivation et /ou la ségrégation avec la maladie ont été identifiés dans le carcinome gastrique diffus héréditaire. À ce jour, quarante-huit familles hébergeant des mutations germinales de CDH1 ont été décrits, 41 HDGC (40%) et 7 FDGC (8%) (voir le tableau 1 pour plus de détails) [21, 25-31]. Dans ces familles, 45 différentes mutations germinales
CDH1 ont été trouvés et dispersés le long du gène (voir le tableau 2 et la Fig. 1 pour plus de détails). La majorité (76,0%) de ces CDH1 de mutations germinales sont frameshift, site d'épissage et les changements non-sens résultant en protéines tronquées non actives. Guilford et al décrit pour la première germinale de temps CDH1 de les mutations dans un grand pourcentage de familles en Nouvelle-Zélande Maori HDGC [9]. Peu après, les mutations germinales de CDH1 ont été décrites dans un large éventail d'origines ethniques. CDH1 de les mutations ont également été trouvés dans un pourcentage significatif de familles HDGC d'origine européenne et américaine [21]. Dans les familles d'origine asiatique aucune mutation tronquer ont été identifiés à ce jour [21]. Dans 24% des familles CDH1 de mutations faux-sens germinales ont également été rapportés [26, 27, 29-33]. Ces mutations faux-sens sont également répartis le long de ce gène, huit mutations faux-sens germinaux cluster dans la région extracellulaire de la protéine, un dans le domaine transmembranaire et deux sont localisées dans le domaine intracellulaire de la protéine (voir le tableau 2 et la Fig. 1 pour les détails) . Figure 1 Schéma du gène CDH1 avec des mutations germinales décrits à ce jour dans HDGC. mutations troncation sont présentés ci-dessus et ci-dessous mutations faux-sens du gène. Sig: peptide signal; Precursor: domaine précurseur de la protéine; TM: domaine transmembranaire; Cyto. Domaine: protéine domaine cytoplasmique
Tableau 1 Résumé des études de dépistage de mutations germinales CDH1 dans les familles avec un cancer gastrique
étude
total de
familles HDGC des familles
familles FIGC de FDGC familles des

familles FGC

CDH1 tronquant mutations
CDH1 mutations faux-sens
% mutations CDH1 dans HDGC
% mutations CDH1 dans FDGC
Guilford et al, 1998 [ ,,,0],9]
3 3
0
0
0 3
0
100%
0%
Gayther et al, 1998 [10 ]
18
10
0 8
0 3
0
30,0%
0%
Richards et al, 1998 [11]
8 8
0
0
0 2
0
25,0%
0%
Guilford et al, 1999 [12]
6 4
2 **
0
0
6 **
0
100%
100%
Shinmura et al, 1999 [ ,,,0],13]
13 3
0
10
0
0 1
33,3%
0%
Yoon et al, 1999 [85 ]
5
5
0
0
0
0 2
40%
0%
Iida et al, 1999 [86]
14
0
6
6 2
0
0
0% 0%

Keller et al, 1999 [44]
7 2
5
0
0 1
0
50,0%
0%
Avizienyte et al, 2001 [87]
11
5 4
1 1
0
0
0% 0%

Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
1 1
0
0
0 1
0
100%
0%
Humar et al, 2002 [89]
10
7
3 *
0
0
5 *
0
57,1%
33,3%
Oliveira et al, 2002 [32]
39
11
24 4
0 3
1
36,4%
0%
Yabuta et al, 2002 [26]
17
2 3
0
12
0 1
50,0%
0%
Wang et al, 2003 [27]
78
0
2 **
0
76
0
2 **
0%
100%
Oliveira et al, 2004 [28] 1
1
0
0
0 1
0
100%
0%
Jonsson et al, 2002 [25]
3 3
0
0
0 1
0
33,3%
0%
Oliveira et al, dans la presse [30]
32
9
10 3
10
0 1
11,1%
0%
Keller et al, 2004 [29]
28 *** 2
21
5
0
0
1 *
0%
4,8%
Brooks-Wilson et al, dans appuyez sur [31]
TOTAL 34
26
7 * 1
0
10
3 *
46,2%
14,3%
328 102

87
38
101
36
12
40,2%
8,0%
* une famille FDGC avec une mutation germinale
** Deux familles FDGC avec des mutations faux-sens germinales
*** le nombre de familles, non comprises dans Réf. (Keller et al 1999) sont répertoriés
Tableau 2 Détails de toutes les mutations germinales CDH1 décrits à ce jour dans le cancer gastrique familial
CDH1 Mutation

Gene emplacement
type Mutation
stop prématuré prédit codon
référence
45insT
Exon 1
Frameshift
codon 32
Oliveira et al, 2002 [32]
49-2A > G
Intron 1
Splice site
Inconnu
Richards et al, 1999 [11]
53delC
Exon 2
Frameshift
Codon 32
Humar et al, 2002 [89]
59G > A
Exon 2
Nonsense (W20X)
Codon 20
Richards et al, 1999 [11]
70G > T
Exon 2
Nonsense (E24X)
Codon 24
Guilford et al, 1999 [12]
185g > T
Exon 3
faux-sens (G62V)
Ns
Shinmura et al, 1999 [13]
187C > T
Exon 3
Nonsense (R63X)
Codon 63
Gayther et al, 1998 [10]
190C > T
Exon 3
Nonsense (Q64X)
Codon 64
Guilford et al, 1999 [12]
283C > T
Exon 3
Nonsense (Q95X)
Codon 95
Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
372-377delC
Exon 3
Frameshift
Codon 249
Keller et al, 1999 [44]
382delC
Exon 3
Frameshift
Codon 215
Brooks-Wilson et al, dans la presse [31]
531 + 1G > A
Intron 5
Splice site
Inconnu
Brooks-Wilson et al, dans la presse [31]
586G > T
Exon 5
Nonsense (G196X)
Codon 196
Guilford et al, 1999 [12]
731A > G
Exon 6
faux-sens (D244G)
Ns
Yoon et al, 1999 [85]
832G > A
Exon 6
Frameshift
Codon 281
Codon 336 + 18BP int 7
Oliveira et al, 2002 [32]
892G > A
Exon 7
faux-sens (A298t)
Brooks-Wilson de Ns et al, dans la presse [31]
1003C > T
Exon 7
Nonsense (R335X)
Codon 335
Jonsson et al, 2002 [25]
1008G > T
Exon 7
Splice site
Codon 349
Guilford et al, 1998 [9]
1018A > G
Exon 8
faux-sens (T340A)
Ns
Oliveira et al, 2002 [32]
1064insT
Exon 8
Frameshift de Codon 393
Brooks-Wilson et al, dans la presse [31]
1135del8ins5
Exon 8
Splice site
Codon 386
Oliveira et al, 2004 [28]; Brooks-Wilson et al, dans la presse [31]
1137 + 1G > Un site d'épissage
des donateurs
Intron 8
Inconnu
Guilford et al, 1999 [12]
1212delC
Exon 9
Frameshift
Codon 417
Brooks-Wilson et al, dans la presse [31]
1226T > C
Exon 9
faux-sens (W409R)
Ns
Brooks-Wilson et al, dans la presse [31]
1243A > C
Exon 9
faux-sens (I415L)
Ns
Wang et al, 2003 (deux familles) [27 ]
1460T > C
Exon 10
faux-sens (V487A)
Ns
Yoon et al, 1999 [85]
1472insA
Exon 10
Frameshift
Codon 536
Oliveira et al, 2002 [32]
1476delAG
Exon 10
Frameshift
Codon 547
Brooks-Wilson et al, dans la presse [31]
1487del7
Exon 10
Frameshift
Codon 556
Guilford et al, 1999 [12]
1565 + 1G > T
Intron 10
Splice site
Inconnu
Humar et al, 2002 [89]
1588insC
Exon 11
Frameshift
Codon 536
Guilford et al, 1999 [12]
1710delT
Exon 11
Frameshift
Inconnu
Humar et al, 2002 [89]
1711insG
Exon 11
Frameshift
Codon 587
Gayther et al, 1998 [10]
1711 + 5G > Un Splice site
Intron 11
Inconnu
Brooks-Wilson et al, dans la presse [31]
1779insC
Exon 12
Frameshift
Codon 604
Brooks-Wilson et al, dans la presse [31]
1792C > T
Exon 12
Nonsense (R598X)
Codon 598
Gayther et al, 1998, Humar et al, 2002 [10, 89]
1901C > T
Exon 12
faux-sens (A634V)
Codon 653
Oliveira et al, dans la presse [30]
2061delTG
Exon 13
Frameshift de Codon 783
Brooks-Wilson et al, dans la presse [31]
2095C > T
Exon 13
Nonsense (Q699X)
Codon 699
Guilford et al, 1998 [9]
2195G > A
Exon 14
faux-sens (R732Q)
Brooks-Wilson de Ns et al, dans la presse [31]
2295 + 5G > A
Intron 14
Splice site
Inconnu
Humar et al, 2002 [89] Codon
2310delC
Exon 15
Frameshift 783
Brooks-Wilson et al, dans la presse [31]
2382-2386insC
Exon 15
Frameshift
Codon 349
Guilford et al, 1998 [9]
2396C > G
Exon 15
faux-sens (P799R)
Ns
Keller et al, 2004 [29]
2494G > A
Exon 16
faux-sens (V832M)
Ns
Yabuta et al 2002 [26]
Un total de 104 début précoce apparemment patients atteints de cancer gastrique sporadiques ont été étudiés pour les mutations germinales de CDH1. Quatre-vingt sept d'entre eux avaient le type diffus ou cancer gastrique mixte avec une composante diffuse. Seuls deux des 104 patients avaient des mutations de la lignée germinale CDH1 (tableau 3). Ces deux mutations ont été identifiées chez des patients atteints de cancer gastrique diffus [29, 33] .table 3 Détails de CDH1 mutations germinales décrites à ce jour chez les patients gastriques début précoce du cancer
lieu CDH1 Mutation
Gene
type Mutation
stop prématuré prédit codon
1901C >
référence; T
Exon 12
faux-sens (A634V)
Codon 653
Suriano et Oliveira et al, 2003 [33]
1619insG
Exon 11
Frameshift de Codon 547
Keller et al, 2004 [29]
Initialement, il a été rapporté que le mécanisme d'inactivation du type sauvage de l'allèle du CDH1 dans les cellules tumorales à partir HDGC par les familles était soit par méthylation du promoteur, ou par mutation somatique [34]. L'inactivation biallélique conduit à une diminution ou absente E-cadhérine immunoréactivité dans les cellules néoplasiques [34]. Récemment, il a été trouvé dans une famille de race blanche avec un CDH1 de site d'épissage germinale de mutation dans tous les membres touchés par le cancer gastrique, un CDH1 de suppression intragénique de CDH1
, affectant au moins exon 8, comme le deuxième coup dans l'une des tumeurs [28]. Cette observation met en évidence la nécessité de développer des protocoles expérimentaux pour déterminer, dans le cadre des familles HDGC, la présence de cellules germinales ou des délétions intragéniques somatiques CDH1
, qui sont facilement manquée par les méthodes de détection de mutations basées sur la PCR de l'ADN génomique.
signification fonctionnelle de CDH1 de mutations faux-sens germinales
La signification fonctionnelle associée à la séquence de la lignée germinale missense CDH1 de variantes est pas simple. En outre, en raison de la nature mortelle de la maladie il y a assez rarement les personnes touchées disponibles dans toute famille pour effectuer une analyse de la ségrégation dans les familles portant des variants de séquence germinale faux-sens. L'absence de ces connaissances constitue une limitation majeure pour la prise en charge clinique de ces patients et les familles.
Pour résoudre ce problème, une fonction dans l'écran vitro pour gastriques mutations faux-sens du cancer a été créé [33]. Lignées cellulaires exprimant de manière stable les variants de séquence E-cadhérine germinales ont été établis et leur effet sur la capacité de la protéine à la médiation adhésion cellule-cellule et de réprimer l'invasion a été abordée. À ce jour, nous avons analysé neuf séquence missense germinale variantes et a montré que certaines de ces variantes provoquent l'adhésion cellule-cellule altérée ou réduite, l'augmentation de la motilité et l'invasion cellulaire, entraînant une morphologie cellulaire dispersée et phénotype invasif similaire à celle observée dans le cancer gastrique diffus [29, 31, 33, 35-37] (voir le tableau 4 pour les détails) .Table 4 caractérisation fonctionnelle des mutations faux-sens trouvé dans proposants gastriques de cancer
CDH1 Construct

Agrégation
Invasion
signification pathogène
de type sauvage
Oui
Non
Non applicable
A298T
No
Yes
Yes
T340A
No
Yes
Yes
W409R
No
Yes
Yes
A592T
Yes
No
No
A617T
Yes
No
No
A634V
No
Yes
Yes
R732Q
No
Yes
Yes
P799R
No
Yes
Yes
V832M
No
Yes
Yes
In De plus, il a été montré que l'effet des différentes mutations E-cadhérine germinale faux-sens dans la morphologie cellulaire et la motilité est distincte, ce qui démontre l'existence d'une corrélation génotype-phénotype entre les différentes mutations de la cadhérine E, et le comportement des cellules, probablement dépendant de la E-spécifique cadhérine domaine affecté par chaque mutation [38].
les études mentionnées ci-dessus indiquent que les essais fonctionnels doivent être utilisés comme traitement d'appoint pour décider du rôle pathogène potentiel de la séquence de lignée germinale variantes, avec un potentiel important pour aider le conseil clinique du CDH1
porteurs de la mutation.
CDH1 de les polymorphismes
Il y a un nombre croissant de manuscrits de rapports de séquence CDH1 de variantes dans les familles de cancer gastrique et également chez les témoins (voir le tableau 5 pour les détails). Deux bons exemples de ces variants de séquence sont des polymorphismes nucléotidiques simples situés dans la région du promoteur de CDH1
, le -347G- > GA et -160C /A. Les deux variantes de séquences ont été décrites pour affecter l'activité transcriptionnelle de CDH1
.table 5 polymorphismes identifiés dans CDH1 dans proposants de cancer gastrique et des contrôles normaux rapportés à ce jour
séquence variante
lieu de Gene
Codon
effet
% patients
% contrôles

Référence
-71C > G Promoteur
Inconnu
1/13 (7,7%)
2/51 (3,9%)
Avizienyte et al 2000 [87]
-160C > A
Promoteur
Voir le texte
17/32 (53,1%)
63/114 (55,3%)
Oliveira et al, 2002 [ ,,,0],32]
2/5 (40%)
38/94 (40,4%)
Humar et al, 2002 [89]
7/28 (25%)
32/142 ( 22,5%)
Shin et al, 2004 [39]
31/87 (35,6%)
18/50 (36%)
Wang et al, 2003 [27]
-347G > GA
Promoteur
Voir le texte
12/28 (42,9%)
39/142 (27,5%)
Shin et al, 2004 [39]
48 + 6T > C
Intron 1
Inconnu
5/13 (38%)
18/51 (35%)
Avizienyte et al, 2000 [87]
11/28 (39,3%)
27/100 (27%)
Oliveira et al, 2002 [32]
1/10 (10%)
75/350 (21,4%)
Humar et al, 2002 [ ,,,0],89]
5/17 (29,4%)
nd
Yabuta et al, 2002 [26]
531 + 10G > C
Intron 4
Inconnu
2/34 (5,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
nd
Guilford et al, 1999 [12]
ns
nd
Gayther et al, 1998 [10]
532-18C > T de Intron 4
Inconnu
2/66 (3,0%)
0/100 (0%)
Suriano et Oliveira et al, 2003 [33]
2/34 (5,9%)
1/50 (2,0%)
Keller et al, 2004 [29]
918C > T
Exon 7
306 Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
1029C > G
Exon 8
343
silencieux
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
1774G > A
Exon 12
592
A592T
1 /34 (2,9%)
1/50 (2,0%)
Keller et al, 2004 [29]
1849G > A
Exon 12
617
A617T
2 /66 (3%)
2/193 (1%)
Suriano et Oliveira et al, 2004 [33]
1896C > T
Exon 12
632 Silent
1/34 (2,9%)
5/100 (5%)
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
nd
Gayther et al, 1998 [10]
1937-13T > C
Intron 12
Inconnu
2/27 (7,4%)
25/100 (25%)
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
nd
Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12]
1937-27T > G
Intron 12
Inconnu
ns
nd
Guilford et al, 1999 [12]
2076C > T
Exon 13
692 Silent
8/13 (61,5%)
nd
Avizienyte et al, 2000 [87]
15/27 (55,6%)
29/100 (59,0%)
Oliveira et al, 2002 [32]
1/5 (20%)
nd
Richards et al, 1999 [11]
7/16 (43,8%)
nd
Iida et al, 1999 [86]
ns
nd
Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12]
ns
e
Gayther et al, 1998 [10]
ns ns

Yabuta et al, 2002 [26]
82/87 (94,3%)
48/50 (96%)
Wang et al, 2003 [27]
2253C > T
Exon 14
751 Silent
ns
ns
Yabuta et al, 2002 [26]
2292C > T
Exon 14
764 Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
2634C > T
Exon 16
878 Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
nd, non fait; . Ns, Non spécifié
Le -347G- > GA seul nucléotide polymorphisme a été montré pour réguler à la baisse de l'activité transcriptionnelle du gène E-cadhérine en mesurant l'activité de promoteur du -347G- > GA polymorphisme. L'allèle GA a diminué l'efficacité de la transcription de 10 fois (p < 0,001), et a une faible liaison de facteur de transcription par rapport à l'allèle G [39]. Dans une étude cas-témoins réalisée dans une population coréenne de 170 personnes (28 proposants des familles de cancer gastrique et 142 témoins normaux) le -347G /hétérozygote GA ou GA homozygote a été associée à des patients FGC (p < 0,05) par rapport au G un génotype homozygote [39].
l'A-allèle du -160C /Un polymorphisme a été montré pour diminuer l'efficacité de la transcription de 68% par rapport à l'allèle C, la régulation vers le bas l'expression E-cadhérine [40]. Wu et ses collègues [41] a suggéré que les individus qui ont hérité de deux copies de l'allèle A-qui réduisent la transcription de CDH1
peuvent avoir une diminution du risque de développer un cancer gastrique dans une population taïwanaise. Toutefois, aucune donnée cohérente a été rapporté à propos de l'association entre la variante de séquence du -160C /A CDH1 et le cancer gastrique. Dans une étude cas-témoins réalisée dans une population italienne cette variante a été associée à une susceptibilité accrue à cancer gastrique diffus. La fréquence de l'allèle -160A était significativement plus élevé (P < 0,005) dans le 53 cas de cancer de l'estomac diffus par rapport à 70 témoins appariés. Le rapport de cotes associé à l'A-allèle était de 2,27 pour CA-hétérozygotes (IC à 95% 1,16 à 4,44) et 7,84 pour AA-homozygotes (IC à 95% 2,89 à 21,24) [42]. Cependant, ces résultats ne sont pas confirmés dans une grande série de patients atteints de cancer gastrique et les populations témoins en provenance du Portugal, du Canada et de l'Allemagne qui ont trouvé aucune preuve significative d'une association entre le cancer de l'estomac et l'-160C /Un polymorphisme dans le promoteur du CDH1
. Dans ce rapport, un total de 899 personnes (433 patients et 466 contrôles) ont été analysés. Les fréquences des génotypes ne diffèrent pas significativement entre les cas et les témoins, et les risques spécifiques au génotype ne sont pas significativement différent de l'unité, avec un rapport de cotes pour les hétérozygotes par rapport à la homozygote commune de 1,3 (IC 95% 0,98 à 1,8) et 1,2 (0,68 -2.0) pour homozygotes rares par rapport aux homozygotes communs [43].
en résumé, il est obligatoire de préciser la pertinence fonctionnelle de l'allèle in vivo et de divulguer l'association des A /A génotype avec GC dans une plus grande épidémiologique les études autres cancers. dans les familles HDGC
dans les familles positives du CDH1 de membres de la famille montrent d'autres types de tumeurs malignes en dehors du cancer gastrique diffus. Sein, du côlon (à savoir chevalière cancer des cellules de l'anneau du côlon), de la prostate et les cancers de l'ovaire ont été montré pour se produire dans les familles porteuses de mutations germinales de CDH1 suggérant que des tumeurs malignes non-gastriques peuvent être associés à HDGC [21, 31].
Fait important, le carcinome du sein, en particulier du type lobulaire, a été associée à une histoire positive du carcinome gastrique [44]. Il a été signalé un patient de cancer gastrique portant une mutation germinale de CDH1
qui avait une mère atteinte de cancer du sein bilatéral à l'âge de 49 [29]. Une surreprésentation de ce type de tumeur dans les familles avec E-cadhérine
mutations germinales a été démontrée [45]. Dans une récente étude, 17 cas de cancer du sein ont été trouvés dans les familles porteuses de mutations germinales de CDH1, dont trois ont été histologiquement confirmé que les carcinomes lobulaire du sein. Ces données soulignent la nécessité pour le dépistage des mutations germinales de CDH1 dans les familles avec les deux types de tumeur maligne, carcinome gastrique diffus et le carcinome lobulaire du sein survenant dans la même famille. Familiale du cancer et des gènes impliqués dans d'autres syndromes héréditaires gastrique
le cancer gastrique peut également être considérée comme une partie du spectre de la tumeur dans d'autres syndromes de prédisposition au cancer héréditaire. En particulier, le cancer gastrique a été identifié dans le cadre du syndrome de HNPCC [46]. En conséquence, les tumeurs des patients présentant une déficience MMR germinale présentent un phénotype particulier appelé MSI-H, caractérisé par un phénomène d'instabilité globale affectant des séquences répétitives microsatellites [47, 48]. Le MSI-H phénotype a été largement utilisé pour les tumeurs présélectionner dans les cas où les patients doivent être analysés pour hMLH1
et hMSH2
[47]. Récemment, deux tumeurs provenant Probands de cancer gastrique familiaux ont été détectés avec MSI-H (avec une HDGC et l'autre avec le cancer gastrique familiale). Dans ces deux proposants mutations germinales dans hMLH1
et hMSH2
ont été exclus, bien que d'autres gènes de réparation des mésappariements peuvent être impliqués [30] Le cancer gastrique.
A également été reconnu comme une composante des autres syndromes de cancer héréditaire, telle comme le syndrome de Li-Fraumeni [49]. La plupart des cas hébergeant des mutations germinales de la p53
gène ont été trouvés dans environ 70% des familles avec le syndrome de Li-Fraumeni. Récemment, deux familles de cancer gastrique avec les mutations germinales de p53 ont été identifiées. Une mutation a déjà été décrite dans un Li-Fraumeni Kindred et l'autre a été localisée dans une région hautement conservée de p53
[29, 30] (tableau 6). Dans ces familles de cancer gastrique avec p53
germinales mutations, gastrique, du foie, du pancréas, les cancers du côlon et la leucémie survenus dans différents membres de la famille [29, 30]. La présence de p53
germinales mutations dans les familles avec une prédominance du cancer gastrique renforce la nécessité d'une p53
mutation dépistage dans les familles avec des agrégations de cancer gastrique et aucun CDH1 mutations.Table gènes 6 candidats analysés dans les familles de cancer gastrique
gène candidat
Aucune des familles analysées
mutations germinales

Observations
référence
TP53
66
471C > G (FGC)
847C > T (FDGC)
famille reclassées comme Li-Fraumeni
résidu hautement conservé (Arg 283 )
Oliveira et al, dans la presse [30]
Keller et al, 2004 [29]
SMAD4
32
0
Probablement pas pertinent pour le cancer gastrique familial
Oliveira et al, dans la presse [30]
Caspase10
32
0
Probablement pas pertinent pour le cancer gastrique familial
Oliveira et al, dans la presse [30]
RUNX3
34
0
Probablement pas pertinent pour le cancer gastrique familial
Keller et al, 2004 [29]
hpp1
34
0 <

• Les défis de trouver le gène responsable d'un syndrome rare, autosomique dominante susceptibilité au cancer gastrique
• Les facteurs pronostiques chez les patients de type diffus cancer gastrique (linite plastica) après operative treatment