Test genético para Cancer

familiar gástrico Test genético para el cáncer gástrico familiar
Resumen
Aproximadamente el 10% de los casos de cáncer gástrico muestra la agrupación familiar, pero sólo 1-3% de los carcinomas gástricos surgen como consecuencia de síndromes de predisposición al cáncer gástrico heredados. prueba directa de que el cáncer gástrico hereditario una enfermedad genética con un defecto en el gen de la línea germinal ha venido de la demostración de co-segregación de la línea germinal E-cadherina gratis (CDH1
) mutaciones con la aparición temprana de cáncer gástrico de las familias con un autosómica dominante patrón de herencia (CGDH). E-cadherina
es una molécula de adhesión celular dependiente de calcio transmembrana que participan en la formación de células-unión y el mantenimiento de la integridad epitelial. En esta revisión se describe la frecuencia y el tipo de CDH1
mutaciones en el cáncer gástrico esporádico y familiar. Además se demuestra la importancia funcional de algunas de CDH1
mutaciones de aminoácidos de la línea germinal que se encuentran en CGDH. También se discute la CDH1
polimorfismos que se han asociado con el cáncer gástrico. Se presenta otros tipos de tumores malignos asociados a CGDH, además del cáncer gástrico difuso. Por otra parte, se revisan los datos disponibles en genes candidatos alternativos supuestos examinados en el cáncer gástrico familiar. Finalmente, se discute brevemente el papel de los genes de baja penetrancia y Helicobacter pylori
en el cáncer gástrico. Este conocimiento es un paso fundamental para el asesoramiento genético exacto, en el que una intervención terapéutica presintomático altamente especializado debe ofrecer.
Palabras clave
cáncer gástrico familiar hereditario el cáncer gástrico E-cadherina CDH1 CGDH difuso gástrico herencia cáncer missense mutación germinal mutación Helicobacter pylori genes de baja penetrancia IL1 TNFa inicio temprano asesoramiento genético análisis funcional Introducción
el cáncer gástrico es uno de los tumores malignos en todo el mundo gastrointestinal más común, aunque en las últimas décadas una disminución se ha observado en su incidencia y mortalidad [1 asociado, 2]. El cáncer gástrico es morfológicamente muy heterogéneo, pero hay dos histotypes principales de carcinoma gástrico: el glandular (intestinal) el tipo y el tipo de células aisladas (difusa). Una proporción de casos muestra un fenotipo mixto albergar en un único tumor de dos componentes histológicos (glandular y difusa) [3, 4].
Aunque la incidencia de cáncer gástrico en pacientes de mayor edad está disminuyendo, la incidencia de cáncer gástrico en más joven los pacientes y los casos con la agrupación familiar sigue siendo bastante estable. Esto sugiere que una predisposición genética puede jugar un papel importante en la patogénesis de algunas formas de cáncer gástrico [5]. Alrededor del 10% de los casos de cáncer gástrico espectáculo agrupación familiar [2, 6], pero sólo el 1-3% de los carcinomas gástricos surgen como consecuencia de un síndrome hereditario gástrica predisposición al cáncer [7]. Hoteles en la formulación de una definición de familiar gástrica síndromes de cáncer, una distinción debe hacerse entre los subtipos histopatológicos (difusa o difusa con el componente glandular /mixtos frente intestinal) que se segregan dentro de las familias [8]. El cáncer gástrico fue demostrado ser una enfermedad hereditaria, principalmente en las familias con agregaciones de cáncer gástrico difuso. México La síndrome de cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH) fue definido por el Consorcio Internacional de Enlace en el cáncer gástrico (IGCLC) [8], cualquier familia que se ajuste a los siguientes criterios: (1) dos o más casos documentados de cáncer gástrico difuso en familiares de primer /segundo grado, con al menos un diagnosticados antes de los 50 años, o (2) tres o más casos de cáncer gástrico difuso documentado cáncer en familiares de primer grado /segundo, independientemente de la edad. La identificación del gen de la línea germinal defecto subyacente CGDH vino de Segregación en la aparición temprana de cáncer gástrico difuso familias [9-12]. mutaciones en la línea germinal del gen CDH1
(EMBL /GenBank datos Bibliotecas # CDH1 CD - Z13009) lo que resulta en la inactivación de E-cadherina se han identificado en (OMIM # cáncer gástrico - 137215) CGDH. Familias con agregación de casos de cáncer gástrico y el índice de cáncer gástrico difuso que no cumplen con los criterios para IGCLC CGDH se denominan cáncer gástrico difuso familiar (FDGC). México La criterios para definir el cáncer gástrico intestinal hereditaria (HIGC) familias fueron ajustados por el IGCLC en función de la incidencia de cáncer gástrico en la población. Por lo tanto, los países con una alta incidencia como Japón y Portugal deben utilizar los criterios diagnósticos análogos a los criterios de Amsterdam para HNPCC [13]: (1) al menos tres familiares deben tener cáncer gástrico intestinal y uno de ellos debe ser un pariente de primer grado de los otros dos; (2) al menos dos generaciones sucesivas deberían verse afectadas; (3) en uno de los parientes, el cáncer gástrico debe ser diagnosticado antes de la edad de 50. En los países con una baja incidencia (EE.UU., Reino Unido) HIGC se definió como (1) al menos dos parientes de primer grado /segundo afectados por gástrica intestinal cáncer, uno diagnosticado antes de los 50 años; o (2) tres o más familiares con cáncer gástrico intestinal a cualquier edad. Sin defecto genético de la línea germinal se ha encontrado hasta la fecha en este tipo de enfermedades predisponentes.
Familias con agregaciones de cáncer gástrico y un caso índice con cáncer gástrico intestinal se denominan cáncer gástrico intestinal familiar (FIGC).
Familias con agregación de cáncer gástrico, pero sin histología disponible en los tumores se denominan cáncer gástrico familiar (FGC): perfil pacientes que desarrollaron cáncer gástrico en una edad temprana (< 50 años). sin una historia familiar de cáncer gástrico fueron considerados temprana aparición gástrica los pacientes con cáncer. comentario El gen CDH1
E-cadherina es una glicoproteína de 120 kDa localizada en las uniones adherentes de las células epiteliales, donde media homophilic dependiente de calcio de adhesión celular [14, 15]. El gen CDH1
asigna a 16q22.1, consta de 16 exones que abarca aproximadamente 100 kb de ADN genómico que se transcribe en un ARNm de 4,5 Kb [16]. La estructura modular E-cadherina consiste en cinco dominios extracelulares cada ~ 110 aa de longitud, con motivos de unión a calcio conservadas, una región transmembrana y un dominio citoplasmático, que interactúa con los filamentos de actina a través de cateninas [17]. Se espera que la interrupción del complejo E-cadherina para inducir la pérdida de adhesión celular con un aumento de la invasión celular concomitante [18, 19].
E-cadherina y cáncer esporádico
pérdida de la función E-cadherina es una de las pasos cruciales para la progresión del tumor en varios tipos de cáncer humano. A pesar de lo que se ha observado en otros tipos de cánceres epiteliales, en el que la expresión de E-cadherina es el regulado sin albergar mutaciones genéticas, a saber, tiroides, piel, pulmón, ovario y colon, en la E-cadherina en la regulación de carcinoma gástrico difuso esporádico se asocia a menudo con la mutación del gen [20-22]. CDH1
mutaciones se han descrito no sólo en el cáncer gástrico difuso, sino también en un tipo histológico específico de cáncer de mama a saber, los cánceres de mama lobular infiltrante, otro cáncer epitelial en la que las células neoplásicas se dispersan en el tejido del estroma [23]. La mayoría de los CDH1
mutaciones somáticas que se encuentran en los carcinomas gástricos difusos son esporádicos sin sentido y deleciones en marco [23]. En contraste con el estómago, las mutaciones encontradas en la infiltración de los cánceres de mama lobular eran mutaciones fuera de la trama, haciendo que los codones de parada prematuros. En ambos modelos se agrupan las mutaciones somáticas en los exones 7 a 9, en el dominio extracelular de la proteína.
Inactivación de CDH1
en líneas celulares de cáncer gástrico difuso y los carcinomas de mama primarios lobular se consigue por 2 resultados genéticos. Infiltrantes carcinomas de mama lobular muestran LOH en el locus CDH1
como un segundo golpe. Pero en la mayoría de los casos de cáncer gástrico difuso con CDH1
mutaciones se ha demostrado que la hipermetilación de la CDH1
cuentas región promotora para la inactivación del segundo alelo [24].
Mutación de CDH1
en CGDH y de aparición temprana del cáncer gástrico
la línea germinal que truncan y missense mutaciones del gen CDH1
lo que resulta en la inactivación de e-cadherina y /o segregar con la enfermedad han sido identificados en el carcinoma gástrico difuso hereditario. Hasta la fecha, se han descrito cuarenta y ocho familias que albergan CDH1
mutaciones germinales, 41 CGDH (40%) y 7 FDGC (8%) (véase la Tabla 1 para más detalles) [21, 25-31]. En estas familias, se encontraron 45 mutaciones germinales CDH1
diferentes y se dispersaron a lo largo del gen (ver Tabla 2 y Fig. 1 para más detalles). La mayoría (76,0%) de estos CDH1
mutaciones germinales son el marco de lectura, el sitio de empalme y cambios sin sentido que resulta en proteínas truncadas no activos. Guilford et al describe por primera vez la línea germinal CDH1
mutaciones en un gran porcentaje de familias maoríes de Nueva Zelanda CGDH [9]. Poco después, CDH1
mutaciones de la línea germinal se describieron en una amplia variedad de orígenes étnicos. CDH1
mutaciones también se han encontrado en un porcentaje significativo de familias CGDH de origen europeo y americano [21]. En las familias de origen asiático no truncar mutaciones se han identificado hasta la fecha [21]. En el 24% de las familias CDH1
mutaciones de aminoácidos de la línea germinal también han sido reportados [26, 27, 29-33]. Estas mutaciones de sentido erróneo también se distribuyen a lo largo del gen, ocho mutaciones de sentido erróneo de la línea germinal se agrupan en la región extracelular de la proteína, una en el dominio de transmembrana y dos están localizados en el dominio intracelular de la proteína (ver Tabla 2 y Fig. 1 para más detalles) . Figura 1 Esquema del gen CDH1 con mutaciones de la línea germinal descritos hasta la fecha en CGDH. truncando mutaciones se muestran por encima y por debajo de las mutaciones de sentido erróneo del gen. Sig: péptido señal; Precursor: dominio precursor de la proteína; TM: dominio transmembrana; Cito. Dominio: proteína citoplasmática de dominio
Tabla 1 Resumen de los estudios de detección de mutación en la línea germinal de CDH1 en familias con cáncer gástrico
Estudio
total de familias
familias CGDH

familias FDGC
familias FIGC

familias FGC

CDH1 truncando mutaciones
mutaciones sin sentido CDH1
% mutaciones CDH1 en CGDH
% mutaciones CDH1 en FDGC
Guilford et al, 1998 [ ,,,0],9] Estrellas: 3 página 3
0
0 0
página 3
0
100% 0%

Gayther y otros, 1998 [10 ]
18
10
página 8 0 0
página 3
0
30,0%
0%
Richards et al, 1998 [11] página 8 página 8
0 0

0
2 0
25,0%
0%
Guilford y otros, 1999 [12]
6 página 4 página 2 **
0 0
página 6 **
0
100% 100%

Shinmura et al, 1999 [ ,,,0],13] página 13 página 3
0
10
0 0

1 | 33.3% 0%

Yoon et al, 1999 [85 ] página 5 página 5
0 0

0 0

2 40%
0%
Iida et al, 1999 [86] página 14
0 página 6 página 6
2 0 0

0% 0%

Keller y otros, 1999 [44]
7
2 5 0

0
1 | 0
50,0%
0%
Avizienyte y otros, 2001 [87]
11 página 5
4 de 1 | 1 | 0 0

0% 0%

Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
1 | 1 | 0
0 0

1 | 0
100% 0%

Humar y otros, 2002 [89]
10 página 7 página 3 *
0 0
página 5 *
0
57,1% 33,3%

Oliveira et al, 2002 [32]
39 página 11
24
4 de Sims 3 0 1 |
36,4%
0%
Yabuta y otros, 2002 [26]
17
2 3 0
página 12
0
1 | 50.0% 0%

Wang et al, 2003 [27]
78
0 página 2 **
0 0
76
página 2 **
0%
100%
Oliveira et al, 2004 [28]
1 | 1 | 0
0 0

1 | 0
100% 0%

Jonsson et al, 2002 [25]
3 página 3
0
0 0

1 | 0
33,3%
0%
Oliveira et al, en prensa [30]
32 página 9
10 página 3
10
0
1 | 11.1% 0%

Keller et al, 2004 [29]
28 ***
2 21 página 5
0 0

1 *
0%
4,8%
Brooks-Wilson et al, en pulse [31]
34
26 página 7 *
1 | 0
10 página 3 *
46,2% 14,3%

Total
328 102

87
38
101
36 página 12
40,2%
8,0%
* Uno FDGC familias con una mutación germinal
** Dos familias FDGC con mutaciones de aminoácidos de la línea germinal
*** el número de familias, no incluidos en la Ref. (Keller et al, 1999) se enumeran sobre Table 2 Detalles de todas las mutaciones de la línea germinal CDH1 descritos hasta la fecha en el cáncer gástrico familiar
CDH1 Mutación
Ubicación y Gen
tipo de mutación
pronosticada codón de parada prematuro
referencia
45insT
exón 1 | Frameshift
codón 32
Oliveira et al, 2002 [32]
49-2A > G
Intrón 1 | empalme de sitio
Desconocido
Richards et al, 1999 [11]
53delC
Exon 2
Frameshift
Codón 32
Humar y otros, 2002 [89]
59G > A
Exon 2
Tonterías (W20x)
Codón 20
Richards et al, 1999 [11]
70G > T
Exon 2
Tonterías (E24X)
Codón 24
Guilford y otros, 1999 [12]
185G > T
El exón 3
sentido erróneo (G62V)
Ns
Shinmura y otros, 1999 [13]
187C > T
exón 3
Tonterías (R63X)
Codón 63
Gayther y otros, 1998 [10]
190C > T
exón 3
Tonterías (Q64X)
Codón 64
Guilford y otros, 1999 [12]
283c > T
exón 3
Tonterías (Q95X)
Codón 95
Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
372-377delC
exón 3
Frameshift
Codón 249
Keller y otros, 1999 [44]
382delC
exón 3
Frameshift
Codón 215
Brooks-Wilson et al, en prensa [31]
531 + 1G > Un
Intrón 5
empalme de sitio
Desconocido
Brooks-Wilson et al, en prensa [31]
586G > T
exón 5
Tonterías (G196X)
Codón 196
Guilford y otros, 1999 [12]
731A > G
exón 6
sentido erróneo (D244G)
Ns
Yoon et al, 1999 [85]
832G > A
exón 6
Frameshift
Codón 281
Codón 336 + 18 pb int 7
Oliveira et al, 2002 [32]
892G > A
exón 7
sentido erróneo (A298t)
Ns
Brooks-Wilson et al, en prensa [31]
1003C > T
exón 7
Tonterías (R335X)
Codón 335
Jonsson y otros, 2002 [25]
1008G > T
exón 7
empalme de sitio
Codón 349
Guilford et al, 1998 [9]
1018A > G
Exon 8
sentido erróneo (T340A)
Ns
Oliveira et al, 2002 [32]
1064insT
exón 8
Frameshift
Codón 393
Brooks-Wilson et al, en prensa [31]
1135del8ins5
exón 8
empalme de sitio
Codón 386
Oliveira et al, 2004 [28]; Brooks-Wilson et al, en prensa [31]
1137 +1 G > A
Intrón 8
Donantes de empalme de sitio
Desconocido
Guilford y otros, 1999 [12]
1212delC
exón 9
Frameshift
Codón 417
Brooks-Wilson et al, en prensa [31]
1226T > C
exón 9
sentido erróneo (W409R)
Ns
Brooks-Wilson et al, en prensa [31]
1243A > C
exón 9
sentido erróneo (I415L)
Ns
Wang et al, 2003 (dos familias) [27 ]
1460T > C
exón 10
sentido erróneo (V487A)
Ns
Yoon et al, 1999 [85]
1472insA
exón 10
Frameshift
codón 536
Oliveira et al, 2002 [32]
1476delAG
exón 10
Frameshift
codón 547
Brooks-Wilson et al, en prensa [31]
1487del7
El exón 10
Frameshift
Codón 556
Guilford y otros, 1999 [12]
1565 +1 G > T
Intrón 10
empalme de sitio
Desconocido
Humar y otros, 2002 [89]
1588insC
exón 11
Frameshift
Codón 536
Guilford y otros, 1999 [12]
1710delT
exón 11
Frameshift
Desconocido
Humar y otros, 2002 [89]
1711insG
exón 11
Frameshift
Codón 587
Gayther y otros, 1998 [10]
1711 +5 G > Un
Intrón 11
empalme de sitio
Desconocido
Brooks-Wilson et al, en prensa [31]
1779insC
exón 12
Frameshift
Codón 604
Brooks-Wilson et al, en prensa [31]
1792C > T
exón 12
Tonterías (R598X)
Codón 598
Gayther y otros, 1998, Humar et al, 2002 [10, 89]
1901C > T
exón 12
sentido erróneo (A634V)
Codón 653
Oliveira et al, en prensa [30]
2061delTG
exón 13
Frameshift
Codón 783
Brooks-Wilson et al, en prensa [31]
2095C > T
exón 13
Tonterías (Q699X)
Codón 699
Guilford et al, 1998 [9]
2195G > a
exón 14
sentido erróneo (R732Q)
Ns
Brooks-Wilson et al, en prensa [31]
2295 +5 G > a
Intrón 14
empalme de sitio
Desconocido
Humar y otros, 2002 [89]
2310delC
exón 15
Frameshift
Codón 783
Brooks-Wilson et al, en prensa [31]
2382-2386insC
exón 15
Frameshift
Codón 349
Guilford et al, 1998 [9]
2396C > G
exón 15
sentido erróneo (P799R)
Ns
Keller et al, 2004 [29]
2494G > A
exón 16
sentido erróneo (V832M)
Ns
Yabuta y col 2002 [26]
Un total de 104 de inicio temprano aparentemente pacientes con cáncer gástrico esporádicos fueron estudiados para CDH1
mutaciones en la línea germinal. Ochenta y siete de ellos tenían tipo difuso o cáncer gástrico mezclado con un componente difuso. Sólo dos de los 104 pacientes tenían mutaciones de la línea germinal CDH1
(Tabla 3). Estos dos se identificaron mutaciones en pacientes con cáncer gástrico difuso [29, 33] .table 3 Detalles de mutaciones germinales CDH1 descritos hasta la fecha en pacientes con cáncer gástrico de aparición temprana
CDH1 mutación génica
ubicación
tipo de mutación
pronosticada codón de parada prematuro
referencia
1901C > T
exón 12
sentido erróneo (A634V)
Codón 653
Suriano y Oliveira et al, 2003 [33]
1619insG
exón 11
Frameshift
Codón 547
Keller et al, 2004 [29]
Inicialmente se informó de que el mecanismo de inactivación de la CDH1
alelo de tipo salvaje en las células tumorales de CGDH por familias era o bien por la metilación del promotor o por mutación somática [34]. La inactivación bialélico conduce a disminución o ausencia de inmunorreactividad E-cadherina en las células neoplásicas [34]. Recientemente se encontró en una familia de raza caucásica con una mutación germinal CDH1
empalme de sitio en todos los miembros afectados por el cáncer gástrico, un CDH1
eliminación intragenic de CDH1
, afectando al menos el exón 8, ya que el segundo golpe en uno de los tumores [28]. Esta observación pone de relieve la necesidad de desarrollar protocolos experimentales para identificar, en la fijación de las familias CGDH, la presencia de la línea germinal o deleciones intragénicas somáticas en CDH1
, que son fácilmente perdió por métodos de detección de mutaciones basadas en PCR de ADN genómico.
significado funcional de las mutaciones sin sentido CDH1
línea germinal México La importancia funcional asociado a CDH1
secuencia de la línea germinal missense variantes no es sencillo. Por otra parte, debido a la naturaleza letal de la enfermedad rara vez hay suficientes individuos afectados disponibles en cualquier familia para llevar a cabo el análisis de segregación en familias portadoras de las variantes de secuencia de línea germinal de sentido erróneo. La falta de tal conocimiento representa una limitación importante para el manejo clínico de estos pacientes y sus familias.
Para hacer frente a este problema, un funcional en la pantalla vitro de la mutación de sentido erróneo de cáncer gástrico fue creada [33]. Líneas celulares que expresan de forma estable las variantes de la secuencia de la línea germinal E-cadherina se establecieron y se abordó su efecto sobre la capacidad de la proteína para mediar en la adhesión célula-célula y suprimir la invasión. Hasta la fecha, se han analizado nueve secuencia de sentido erróneo de la línea germinal variantes y demostró que algunas de estas variantes causar la adhesión célula-célula alterada o reducida, aumento de la motilidad celular y la invasión, lo que resulta en una morfología celular dispersa y fenotipo invasivo similar a la observada en el carcinoma gástrico difuso [29, 31, 33, 35-37] (véase la Tabla 4 para más detalles) .Tabla 4 caracterización funcional de las mutaciones sin sentido que se encuentra en los probandos con cáncer gástrico
CDH1 Construir

agregación
invasión
importancia patógena
tipo salvaje
Sí No
Sin
applicable
A298T
No
Yes
Yes
T340A
No
Yes
Yes
W409R
No
Yes
Yes
A592T
Yes
No
No
A617T
Yes
No
No
A634V
No
Yes
Yes
R732Q
No
Yes
Yes
P799R
No
Yes
Yes
V832M
No
Yes
Yes
In Además, se demostró que el efecto de diferentes mutaciones E-cadherina de la línea germinal de sentido erróneo en la morfología celular y la motilidad era distinto, lo que demuestra la existencia de una correlación genotipo-fenotipo entre las diferentes mutaciones E-cadherina y el comportamiento celular, probablemente dependiente de la E- específica cadherina dominio afectado por cada mutación [38].
los estudios antes mencionados indican que los ensayos funcionales se deben utilizar como coadyuvante en decidir el posible papel patogénico de la secuencia de línea germinal variantes, con un potencial significativo para ayudar a asesoramiento clínico del CDH1
portadores de la mutación.
CDH1
polimorfismos
Hay un número creciente de informes manuscritos CDH1
variantes de secuencias en familias con cáncer gástrico y también en los controles (véase la Tabla 5 para más detalles). Dos buenos ejemplos de estas variantes de la secuencia son polimorfismos de nucleótido único localizado en la región promotora de CDH1
, la -347G- > GA y la -160C /A. Ambas variantes de la secuencia se describieron para afectar la actividad transcripcional de CDH1
.table 5 polimorfismos identificados en CDH1 en probandos con cáncer gástrico y los controles normales reportados hasta la fecha
Secuencia variante génica
Ubicación y mapa Codón
Efecto
% pacientes
% controles

Referencia
-71C > G
Promotor
Desconocido
1/13 (7,7%)
2/51 (3,9%)
Avizienyte y col 2000 [87]
-160C > A
Promotor
Ver texto
17/32 (53,1%)
63/114 (55,3%)
Oliveira et al, 2002 [ ,,,0],32]
2/5 (40%)
38/94 (40,4%)
Humar y otros, 2002 [89]
7/28 (25%)
32/142 ( 22,5%)
Shin et al, 2004 [39]
31/87 (35,6%)
18/50 (36%)
Wang et al, 2003 [27]
-347G > GA
Promotor
Ver texto
12/28 (42,9%)
39/142 (27,5%)
Shin et al, 2004 [39]
48 + 6T > C
Intrón 1 | Desconocido
5/13 (38%)
18/51 (35%)
Avizienyte y otros, 2000 [87]
11/28 (39,3%)
27/100 (27%)
Oliveira et al, 2002 [32]
décimo (10%)
75/350 (21,4%)
Humar et al, 2002 [ ,,,0],89]
5/17 (29,4%)
ND | Yabuta y otros, 2002 [26]
531 + 10 G > C
intrón 4
Desconocido
2/34 (5,9%)
ND | Oliveira et al, 2002 [32]
ns
ND | Guilford y otros, 1999 [12]
ns
ND | Gayther y otros, 1998 [10]
532-18C > T
intrón 4
Desconocido
2/66 (3,0%): perfil 0/100 (0%)
Suriano y Oliveira y otros, 2003 [33]
2/34 (5,9%)
1/50 (2,0%)
Keller et al, 2004 [29]
918c > T
exón 7
306
silenciosa
1/34 (2,9%)
ND | Oliveira et al, 2002 [32]
1029C > G
exón 8
343
silencio
1/34 (2,9%)
ND | Oliveira et al, 2002 [32]
1774G > A
exón 12
592
A592T
1 /34 (2,9%)
1/50 (2,0%)
Keller et al, 2004 [29]
1849G > A
exón 12
617
A617T página 2 /66 (3%)
2/193 (1%)
Suriano y Oliveira et al, 2004 [33]
1896C > T
exón 12
632
silenciosa
1/34 (2,9%)
5/100 (5%)
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
ND | Gayther y otros, 1998 [10]
1937-13T > C
Intrón 12
Desconocido
2/27 (7,4%)
25/100 (25%)
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
ND | Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12]
1937-27T > G
Intrón 12
Desconocido
ns
ND | Guilford et al, 1999 [12]
2076C > T
exón 13
692
silenciosa
8/13 (61,5%)
ND | Avizienyte y otros, 2000 [87]
15/27 (55,6%)
29/100 (59,0%)
Oliveira et al, 2002 [32]
1/5 (20%)
ND | Richards et al, 1999 [11]
7/16 (43,8%)
ND | Iida et al, 1999 [86]
ns
ND | Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12]
ns
ND | Gayther y otros, 1998 [10]
ns ns

Yabuta y otros, 2002 [26]
82/87 (94,3%)
48/50 (96%)
Wang et al, 2003 [27]
2253C > T
exón 14
751
silenciosa
ns ns

Yabuta y otros, 2002 [26]
2292C > T
exón 14
764
silenciosa
1/34 (2,9%)
ND | Oliveira et al, 2002 [32]
2634C > T
exón 16
878
silenciosa
1/34 (2,9%)
ND | Oliveira et al, 2002 [32]
ND, no realizado; . Ns, no hay información Francia El -347G- > GA polimorfismo de un solo nucleótido se demostró para regular hacia abajo la actividad transcripcional del gen de la E-cadherina mediante la medición de la actividad del promotor de la -347G- > GA polimorfismo. El alelo GA disminución de la eficiencia de la transcripción por 10 veces (p < 0,001) y tenía un factor de transcripción de unión débil en comparación con el alelo G [39]. En un estudio de casos y controles realizado en una población coreana de 170 individuos (28 probandos de familias con cáncer gástrico y 142 controles normales) la -347G /GA homocigotos o heterocigotos GA se asoció con pacientes de FGC (p < 0,05) en comparación con el G homocigotos genotipo [39]. Francia el a-alelo del -160C /a polimorfismo se demostró que disminuye la eficacia de la transcripción en un 68% en comparación con el alelo C, la regulación negativa de la expresión de E-cadherina [40]. Wu et al [41] sugiere que los individuos que han heredado dos copias del alelo A-que reducen transcripción de CDH1
pueden tener un menor riesgo de desarrollar cáncer gástrico en una población taiwanesa. Sin embargo, no hay datos consistentes se ha informado acerca de la asociación entre la -160C /A CDH1
variante de la secuencia y el cáncer gástrico. En un estudio de casos y controles realizado en una población italiana esta variante se asoció con un aumento de la susceptibilidad a cáncer gástrico difuso. La frecuencia del alelo -160A fue significativamente mayor (P < 0,005) en 53 casos de cáncer gástrico difuso en comparación con 70 controles emparejados. La razón de probabilidad asociada con la A-alelo fue 2,27 para CA-heterocigotos (IC del 95%: 1,16 a 4,44) y 7,84 para los homocigotos AA-(IC del 95%: 2,89 a 21,24) [42]. Sin embargo, estos resultados no se confirmaron en una gran serie de pacientes con cáncer gástrico y control de las poblaciones de Portugal, Canadá y Alemania que han encontrado ninguna evidencia significativa de una asociación entre el cáncer de estómago y el -160C /A polimorfismo en el promotor de CDH1
. En este informe se analizaron un total de 899 individuos (433 pacientes y 466 controles). Las frecuencias genotípicas no difirieron significativamente entre los casos y controles, y los riesgos específicos de genotipo no fueron significativamente diferentes de la unidad, con un odds ratio de heterocigotos en comparación con los homocigotos común de 1,3 (IC 95% 0,98 a 1,8) y 1,2 (0,68 -2.0) para los homocigotos raros en comparación con los homocigotos comunes [43].
en resumen, es obligatorio para aclarar la relevancia funcional del alelo a en vivo y dar a conocer la asociación de la a /a genotipo con GC en epidemiológico más grande estudios.
otros tipos de cáncer en las familias CGDH Hoteles en el CDH1
familias positivos, miembros de la familia muestran otros tipos de tumores malignos además del cáncer gástrico difuso. De mama, de colon (es decir, de sellar el cáncer de células en anillo de los dos puntos), de próstata y carcinomas de ovario han demostrado que se producen en familias portadoras de mutaciones en línea germinal CDH1
que sugieren que los tumores malignos no gástricas se pueden asociar con CGDH [21, 31].
Es importante destacar que, carcinoma de mama, en particular del tipo lobular, se ha asociado a una historia positiva de carcinoma gástrico [44]. No se informó de un paciente de cáncer gástrico con una mutación germinal de CDH1
que tenía una madre afectada con carcinoma de mama bilateral a la edad de 49 [29]. Una sobrerrepresentación de este tipo de tumor en las familias con E-cadherina
mutaciones de la línea germinal se ha demostrado [45]. En un estudio reciente, se encontraron 17 casos de cáncer de mama en las familias portadoras de mutaciones en línea germinal
CDH1, tres de los cuales fueron confirmados histológicamente como los carcinomas de mama lobular. Estos datos destacan la necesidad de proyección de CDH1
germinal mutaciones en familias con ambos tipos de tumor maligno, carcinoma gástrico difuso y el carcinoma lobulillar de mama se producen en la misma familia.
Cáncer gástrico familiar y genes implicados en otros síndromes hereditarios
el cáncer gástrico también puede ser visto como parte del espectro de tumores en otros síndromes de predisposición al cáncer hereditarios. En particular, el cáncer gástrico ha sido identificado como parte del síndrome de HNPCC [46]. Como consecuencia, los tumores de los pacientes con deficiencia de la línea germinal de exposiciones MMR un fenotipo particular llamado MSI-H, que se caracteriza por un fenómeno de inestabilidad global que afecta a secuencias repetitivas de microsatélites [47, 48]. El fenotipo de MSI-H ha sido utilizado ampliamente para preseleccionar tumores en los casos en los que los pacientes deben ser analizadas para hMLH1 y hMSH2

[47]. Recientemente, se detectaron dos tumores de familiares de cáncer gástrico probandos con MSI-H (uno con CGDH y el otro con cáncer gástrico familiar). En estos dos probandos mutaciones de la línea germinal en hMLH1 y hMSH2

estaban excluidos, aunque otros genes reparadores de desajustes pueden estar involucrados [30].
El cáncer gástrico también ha sido reconocido como un componente de otros síndromes de cáncer hereditario, tales como el síndrome de Li-Fraumeni [49]. La mayor parte de los casos con mutaciones en la línea germinal del gen p53
se han encontrado en aproximadamente el 70% de las familias con el síndrome de Li-Fraumeni. Recientemente, se identificaron dos familias con cáncer gástrico con p53
mutaciones de línea germinal. Una mutación se ha descrito anteriormente en un Li-Fraumeni parentela, y el otro fue localizado en una región altamente conservada de p53
[29, 30] (Tabla 6). En estas familias con cáncer gástrico con mutaciones de p53
línea germinal, gástrico, hígado, páncreas, cánceres de colon y leucemia producido en diferentes miembros de las familias [29, 30]. La presencia de mutaciones en la línea germinal p53
en familias con un predominio de cáncer gástrico refuerza la necesidad de la detección de mutaciones de p53 Hoteles en familias con agregaciones de cáncer gástrico y no CDH1 mutations.Table genes 6 candidatos analizados en familias con cáncer gástrico
gen candidato

n de las familias analizadas

mutaciones germinales

Observaciones
Referencias
TP53
66
471C > G (FGC)
847C > T (FDGC)
Familia reclasificados como Li-Fraumeni
residuos altamente conservados (Arg 283 )
Oliveira et al, en prensa [30]
Keller et al, 2004 [29]
SMAD4
32
0
Probablemente no es relevante para el cáncer gástrico familiar
Oliveira et al, en prensa [30]
Caspase10
32
0
Probablemente no es relevante para el cáncer gástrico familiar
Oliveira et al, en prensa [30]
RUNX3
34
0
Probablemente no es relevante para el cáncer gástrico familiar
Keller et al, 2004 [29]
HPP1
34
0 <

• Los desafíos de encontrar el gen responsable de una, autosómica dominante susceptibilidad al cáncer gástrico rara syndrome
• Factores de pronóstico en pacientes con cáncer gástrico tipo difuso (linitis plástica) después del tratamiento quirúrgico