Genetinio patikrinimo už familiarioji skrandžio vėžio

Genetinio patikrinimo už Šeiminė skrandžio vėžys pervežimas Anotacija
Maždaug 10% skrandžio vėžio atvejų rodo šeimyninę klasterių, bet tik 1-3% skrandžio karcinoma atsiranda kaip paveldėtų skrandžio vėžio polinkį sindromų rezultatas. Tiesioginis įrodymas, kad paveldimas skrandžio vėžio genetinė liga su gonocitų linijos genų defektas atėjo iš bendro atskyrimo gemalo El cad
(CDH1 pervežimas) mutacijų turintys pradžioje pradžios demonstravimo difuzinis skrandžio vėžio šeimoms su autosominiu dominuojančia modelis paveldėjimo (HDGC). E-cad
yra transmembraninis kalcio-priklausomas ląstelinis-sukibimas molekulė dalyvauja ląstelių-sandūros formavimo ir epitelinio vientisumo išlaikymo. Šioje apžvalgoje mes aprašome dažnį ir tipą CDH1
mutacijų atsitiktinio ir šeimine skrandžio vėžio. Toliau mes įrodyti funkcinę reikšmę kai CDH1
rasti HDGC gemalo missense mutacijų. Mes taip pat aptarti CDH1
polimorfizmas, kurie yra susiję su skrandžio vėžiu. Mes pranešti apie kitų tipų piktybinių navikų, susijusių su HDGC, be difuzinio skrandžio vėžio. Be to, mes peržiūrime turimus duomenis apie tariamą alternatyvių kandidačių genų rodytas šeimine skrandžio vėžio. Galiausiai, mes trumpai aptarti mažai penetrantiškumas genų vaidmenį ir Helicobacter pylori
skrandžio vėžio. Šios žinios yra esminis žingsnis siekiant tiksliai genetinio konsultavimo, kuriame turėtų būti pasiūlyta labai specializuota anksto simptominis terapinis intervencija.
Raktiniai žodžiai
skrandžio vėžys šeimos skrandžio vėžys El cad CDH1 HDGC paveldimas difuzinis skrandžio vėžio paveldėjimo gonocitų linijos mutacijos missense mutacija Helicobacter pylori mažas penetrantiškumas genai IL1 TNF anksti prasidėjęs genetinis konsultavimas funkcinė analizė Įvadas
Skrandžio vėžys yra viena iš labiausiai paplitusių virškinimo piktybinių navikų visame pasaulyje, nors pastaraisiais dešimtmečiais mažėja buvo pastebėtas jo dažnis ir susijęs mirtingumas [1, 2]. Skrandžio vėžys yra labai nevienalytė morfologiškai, tačiau yra du pagrindiniai histotypes Skrandžio vėžys: liaukų (žarnyno) tipas ir izoliuotas ląstelių tipas (Difuzinė). A bylų skaičius rodo mišrią fenotipą slėpimas į vieną naviko dviejų histologinių komponentų (liaukinio ir difuzinis) [3, 4].
Nors skrandžio vėžio atvejų vyresnių mažėja, skrandžio vėžio atvejų jaunesnio pacientai ir dėžės su šeimine grupavimo išlieka gana stabilus. Tai rodo, kad genetinis polinkis gali vaidina svarbų vaidmenį kai kurių skrandžio vėžio [5] formų patogenezės. Apie 10% atvejų skrandžio vėžys šou šeimine grupavimo [2, 6], tačiau tik 1-3% skrandžio karcinoma atsiranda kaip paveldima skrandžio vėžys polinkio sindromas rezultatas [7].
Formuluojant iš šeimine skrandžio apibrėžimą vėžio sindromų, skirtumas turi būti tarp histopatologinių potipių (difuzinis arba pasklidųjų su liaukinio sudėtinės dalies /mišrių, palyginti su žarnyno), kurios atskiria šeimoms [8]. Skrandžio vėžys buvo įrodyta, kad būti paveldima liga, visų pirma šeimoms su sukauptais difuzinio skrandžio vėžio.
Paveldimos difuzinio skrandžio vėžiu (HDGC) sindromas buvo apibrėžtas Tarptautinės skrandžio vėžio sąsajas konsorciumo (IGCLC) [8], taip bet šeimos, kad tinka šiuos kriterijus: (1) dvi ar daugiau dokumentais atvejai difuzinio skrandžio vėžiu pirmus /antrojo laipsnio giminaičiai, iš kurių bent vienas diagnozuojama iki 50 metų amžiaus, arba (2) trijų ar daugiau atvejų dokumentais difuzinio skrandžio vėžio pirmųjų /antrųjų eilės giminaičių, nepriklausomai nuo amžiaus. Iš gonocitų linijos genų defektų pagrindinės HDGC identifikavimo atėjo iš atskyrimo studijas ankstyva pradžia pasklidųjų skrandžio vėžio šeimoms [9-12]. Gemalo mutacijos iš CDH1
geno (EMBL /GenBank duomenų Bibliotekos # CDH1 UAB - Z13009) dėl E-cad nukenksminti buvo nustatyta HDGC (OMIM # Skrandžio vėžys - 137215). Šeimos su sumavimo skrandžio vėžio ir indeksuotų sergančiųjų, su difuzinio skrandžio vėžio, tačiau neatitinkantis IGCLC kriterijus HDGC vadinami šeimyninę Difuzinis skrandžio vėžiu (FDGC).
Kriterijus apibrėžti paveldimas žarnyno skrandžio vėžiu (HIGC) šeimų patikslintą IGCLC priklausomai nuo skrandžio vėžio atvejų populiacijoje. Taigi, šalys, didelis sergamumas, kaip Japonijoje ir Portugalijoje turėtų naudoti diagnostikos kriterijus analogiškas Amsterdamo kriterijus HNPCC [13]: (1) ne mažiau kaip trys giminaičiai turėtų būti žarnyno skrandžio vėžiu ir vienas iš jų turėtų būti pirmas laipsnis giminaitis kiti du; turėtų būti paveikta (2) ne mažiau kaip du iš eilės kartos; (3) vienu iš artimųjų, skrandžio vėžys turėtų būti diagnozuota iki 50 metų amžiaus Be šalyse su žemu dažnis (JAV, Jungtinė Karalystė) HIGC buvo apibrėžiama kaip (1) ne mažiau kaip du pirmieji /antrojo laipsnio giminaičiai įtakos žarnyno skrandžio vėžys, vienas diagnozuota iki 50 metų amžiaus; arba (2) trijų ar daugiau giminaičių, kurių žarnyno skrandžio vėžio esant bet kokio amžiaus. Nėra gonocitų linijos genetinis defektas buvo nustatyta iki šiol šioje linkusiems ligos tipo.
Šeima su sukauptais skrandžio vėžio ir indekso atveju su žarnyno skrandžio vėžiu yra vadinami šeimyninę žarnyno skrandžio vėžiu (FIGC).
Šeimos su sumavimo skrandžio vėžio, tačiau be histologiją galima rasti navikų yra vadinami šeimyninę skrandžio vėžiu (FGC)
Pacientų, kuriems atsirado skrandžio vėžiu nuo mažens (< 50 metų). be šeimine istorijos skrandžio vėžio buvo laikomi anksti prasidėjęs skrandžio vėžiu sergantiems pacientams.
CDH1 genas
El cad yra 120 kDa glikoproteinas lokalizuota adherens sankryžų epitelio ląsteles, kur jis tarpininkauja homophilic kalcio priklausomo ląstelių sukibimą [14, 15]. Į CDH1
genų žemėlapiai į 16q22.1, sudaro 16 egzonų aprėpiančių apie 100 KB genomo DNR, kurios transkribuoti į 4.5 Kb mRNR [16]. E-cad modulinė struktūra susideda iš penkių ekstraląsteliniuose sričių kiekvienas ~ 110 aa ilgio, su konservuotais kalcio privalomas fragmentais, transmembraninis regiono ir citoplazmos domenų, kuris sąveikauja su gijos aktino per catenins [17]. Sutrikimas E-cad komplekso Tikimasi, kad sukelti nuostolių ląstelių-sukibimo su kartu padidintą ląstelių invazijos [18, 19].
E-cad ir atsitiktinis vėžys
praradimas E-cad funkcija yra vienas iš svarbiausi žingsniai naviko progresavimo kelių tipų žmogaus vėžio. Nepaisant to, kas buvo pastebėta kitų rūšių epitelio vėžio, kurioje El cad išraiška žemyn reguliuojamų be slėpimas genų mutacijas, ty skydliaukės, odos, plaučių, kiaušidžių ir storosios žarnos, ir atsitiktinio difuzinio skrandžio karcinoma El cad žemyn reguliavimo dažnai siejama su genų mutacijos [20-22]. CDH1
mutacijos buvo aprašyta ne tik pasklidusių skrandžio vėžio, bet taip pat tam tikru histologinis tipas krūties vėžio būtent infiltracine skiltelinių krūties vėžio, kitoje epitelio vėžio, kurioje neoplastinių ląstelės yra disperguotas trakto stromos audinio [23]. Dauguma somatinių rasti pavienius pasklidųjų skrandžio karcinoma CDH1
mutacijų yra missense ir in rėmo išbrauktas [23]. Priešingai skrandžio mutacijos rasti infiltrating skiltelinių krūties vėžio buvo out-of-rėmo mutacijos, todėl per anksti langelio kodonai. Abiejų modelių somatinės mutacijos klasteris egzonų 7 iki 9 iš tarpląstelinio domene baltymų.
Nukenksminimą CDH1
pasklidųjų skrandžio vėžio ląstelių linijų ir pirminių skiltelių krūties karcinoma yra pasiekiamas 2 genetiniais hitai. Infiltracinė skiltelių krūties karcinomos parodyti Loh tuo CDH1 lokuso
kaip antrosios hitu. Bet iš pasklidųjų skrandžio vėžio atvejų su CDH1
mutacijų dauguma buvo įrodyta, kad iš CDH1
rengėjas regiono sąskaitų hypermethylation už antrosios alelio [24] nukenksminimą.
Mutacija CDH1
HDGC ir išankstinio pradžia skrandžio vėžio
gemalo trumpinimą ir missense mutacijos iš CDH1
geno atsiranda E-cad nukenksminimo ir /ar atskirti su liga buvo nustatyta paveldimos difuzinio skrandžio karcinoma. Iki šiol keturiasdešimt aštuonių šeimų slėpimas CDH1
gemalo mutacijas buvo aprašyta, 41 HDGC (40%) ir 7 FDGC (8%) (žr 1 lentelę dėl išsamesnės informacijos) [21, 25-31]. Šiose šeimose, 45 skirtingų CDH1
germinacinės mutacijos buvo rasta ir išsisklaidė kartu geno (žr 2 ir 1 lentelė pav. Informaciją). Dauguma (76,0%) iš šių CDH1
gemalo mutacijų yra rėmelio, sukirpimo-svetainė ir nesąmonė pokyčius, atsiradusius iš pažemintos ne aktyvius baltymus. Guilford kt aprašyta pirmą kartą gemalo CDH1
mutacijas didelė dalis Naujosios Zelandijos Maori HDGC šeimoms [9]. Netrukus po to, CDH1
germinacinės mutacijos buvo aprašyta įvairių etninių grupių. CDH1
mutacijos taip pat buvo rasta didelę dalį HDGC šeimų Europos ir Amerikos kilmės [21]. Šeimose asian ethnicity nėra trumpinamas, mutacijos buvo nustatyta iki šiol [21]. 24% šeimų CDH1
germinacinės missense mutacijos taip pat buvo pranešta [26, 27, 29-33]. Šie missense mutacijos yra taip pat išdėstytų išilgai geno, aštuoni germinacinės missense mutacijos grupių ekstratąsteĮinėje regione baltymo, vienas iš transmembraniniu domeno ir du yra lokalizuotas ląstelėje domeno baltymo (žr 2 lentelę ir 1 pav. Dėl papildomos informacijos) , 1 pav schema iš CDH1 geno su gemalo mutacijų aprašytų iki šiol HDGC. Trumpinimą mutacijos parodyta aukščiau ir missense mutacijas žemiau geno. Sig: signalinis peptidas; Pirmtakas: baltymų pirmtakas domenas; TM: transmembraninę; Cyto. Domenas: baltymų citoplazmos domenas
1 lentelė iš gemalo CDH1 mutacija patikros studijų šeimoms su skrandžio vėžiu
Studijų
iš viso šeimų

HDGC šeimų

FDGC šeimų

FIGC šeimos
FGC šeimoms

CDH1 nutraukiant mutacijas
CDH1 missense mutacijas
% CDH1 mutacijos HDGC
% CDH1 mutacijos FDGC
Guilford et al 1998 [ ,,,0],9]
3
3
0
0
0
3
0
100%
0%
Gayther et al 1998 [10 ]
18
10
0
8
0
3
0
30,0%
0%
Richardsas ir kt, 1998 [11]
8
8
0
0
0
2
0
25,0%
0%
Guilford et al, 1999 [12]
6
4
2 **
0
0
6 **
0
100%
100%
Shinmura et al 1999 [ ,,,0],13]
13
3
0
10
0
0
1
33,3%
0%
Yoon ir kt, 1999 [85 ]
5
5
0
0
0
0
2
40%
0%
Iida et al 1999 [86]
14 0 6
6
2
0
0
0%
0%
Keller ir kt, 1999 [44]
7
2
5
0
0
1
0
50,0%
0%
Avizienyte et al 2001 [87]
11
5 4 1
1
0
0
0%
0%
Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
1
1
0
0
0
1
0
100%
0%
Humar et al 2002 [89]
10
7
3 *
0
0
5 *
0
57,1%
33,3%
Oliveira ir kt, 2002 [32]
39
11
24
4
0
3
1
36,4%
0%
Yabuta et al 2002 [26]
17
2
3
0%
0
12
0
1
50,0%
Wang ir kt, 2003 [27]
78
0
2 **
0
76
0
2 **
0%
100%
Oliveira et al 2004 [28]
1
1
0
0
0
1
0
100%
0%
Jonssonas ir kt, 2002 [25]
3
3
0
0
0
1
0
33,3%
0%
Oliveira et al spaudoje [30]
32 10
9
3
10
0
1
11,1%
0%
Keller et al 2004 [29]
28 ***
2
21
5
0
0
1 *
0%
4,8%
Brooks-Wilson et al, į paspauskite [31]
34
26
7 *
1
0
10
3 *
46,2%
14,3%
VISO
328
102
87
38
101
36
12
40,2%
8,0%
* Vienas FDGC šeimos su gemalo mutacijų
** du FDGC šeimos su missense gemalo mutacijų
*** su šeimų numeriai, neįtrauktų į Ref. (Keller ir kt, 1999), yra išvardyti
2 lentelė Detalės iš visų CDH1 gemalo mutacijų aprašytų iki šiol šeimine skrandžio vėžio
CDH1 mutacija pervežimas
Genų vietą
mutacijos tipą
prognozuojamai anksti stotelė kodono
Nuoroda
45insT
Exon 1
rėmelio
kodonu 32
Oliveira ir kt, 2002 [32]
49-2A > G
Intron 1
sandūrų vietoje
Unknown pervežimas Richards et al, 1999 [11] pervežimas 53delC
Exon 2
rėmelio
kodonu 32
Humar et al 2002 [89]
59G >
Exon 2
nonsense (W20X)
kodonu 20
Richardsas ir kt, 1999 [11]
70g > T
Exon 2
nonsense (E24X)
kodonu 24
Guilford ir kt, 1999 [12]
185G > T
Exon 3
Missense (G62V)
ns
Shinmura et al 1999 [13]
187C > T
Exon 3
nonsense (R63X)
kodonu 63
Gayther et al 1998 [10]
190C > T
Exon 3
nonsense (Q64X)
kodonu 64
Guilford ir kt, 1999 [12]
283C > T
Exon 3
nonsense (Q95X)
kodonu 95
Dussaulx-Garin ir kt, 2001 [88]
372-377delC
Exon 3
rėmelio
kodonu 249
Keller ir kt, 1999 [44]
382delC
Exon 3
rėmelio
kodonu 215
Brooksas-Wilson et al spaudoje [31]
531 + 1G >
Intron 5
sandūrų vietoje
Nežinomas
Brooksas-Wilson et al spaudoje [31]
586G > T
Exon 5
nonsense (G196X)
kodonu 196
Guilford ir kt, 1999 [12]
731A > G
Exon 6
Missense (D244G)
ns
Yoon ir kt, 1999 [85]
832G >
Exon 6
rėmelio
kodonu 281
kodonu 336 + 18BP INT 7
Oliveira ir kt, 2002 [32]
892G >
Exon 7
Missense (A298t)
NS
Brooks-Wilson et al, spaudoje [31]
1003C > T
Exon 7
nonsense (R335X)
kodonu 335
Jonssonas et al, 2002 [25]
1008G > T
Exon 7
sandūrų vietoje
kodono 349
Guilford et al 1998 [9]
1018A > G
Exon 8
Missense (T340A)
ns
Oliveira ir kt, 2002 [32]
1064insT
Exon 8
rėmelio
kodonu 393
Brooks-Wilson et al, spaudoje [31]
1135del8ins5
Exon 8
sandūrų-svetainė
kodono 386
Oliveira et al 2004 [28]; Brooks-Wilson et al spaudoje [31]
1137 + 1G >
Intron 8
Donorų sudurti-svetainė
Unknown pervežimas Guilford et al, 1999 [12] pervežimas 1212delC
Exon 9
rėmelio
kodonu 417
Brooksas-Wilson et al spaudoje [31]
1226T > C
Exon 9
Missense (W409R)
Ns
Brooksas-Wilson et al spaudoje [31]
1243A > C
Exon 9
Missense (I415L)
ns
Wang et al 2003 (dvi šeimos) [27 ]
1460T > C
Exon 10
Missense (V487A)
ns
Yoon ir kt, 1999 [85]
1472insA
Exon 10
rėmelio
kodono 536
Oliveira ir kt, 2002 [32]
1476delAG
Exon 10
rėmelio
kodono 547
Brooksas-Wilson et al spaudoje [31]
1487del7
Exon 10
rėmelio
kodonu 556
Guilford ir kt, 1999 [12]
1565 + 1G > T
Intron 10
sandūrų-svetainė
Nežinomas
Humar et al 2002 [89]
1588insC
Exon 11
rėmelio
kodonu 536
Guilford ir kt, 1999 [12]
1710delT
Exon 11
rėmelio
nežinoma
Humar et al 2002 [89]
1711insG
Exon 11
rėmelio
kodonu 587
Gayther et al 1998 [10]
1711 + 5G >, A
Intron 11
sandūrų-svetainė
nežinoma
Brooksas-Wilson et al spaudoje [31]
1779insC
Exon 12
rėmelio
kodonu 604
Brooksas-Wilson et al spaudoje [31]
1792C > T
Exon 12
nonsense (R598X)
kodonu 598
Gayther et al 1998, Humar et al 2002 [10, 89]
1901C > T
Exon 12
Missense (A634V)
kodonu 653
Oliveira et al spaudoje [30]
2061delTG pervežimas Exon 13
rėmelio
kodonu 783
Brooksas-Wilson et al spaudoje [31]
2095C > T
Exon 13
nonsense (Q699X)
kodonu 699
Guilford et al 1998 [9]
2195G > a
Exon 14
Missense (R732Q) pervežimas NS
Brooks-Wilson et al spaudoje [31] pervežimas 2295 + 5G >
Intron 14
sandūrų-svetainė
Unknown pervežimas Humar et al, 2002 [89]
2310delC
Exon 15
rėmelio
kodono 783
Brooks-Wilson et al spaudoje [31]
2382-2386insC
Exon 15
rėmelio
kodono 349
Guilford et al 1998 [9]
2396C > G pervežimas Exon 15
Missense (P799R)
ns
Keller et al 2004 [29]
2494G > a
Exon 16
Missense (V832M)
ns
Yabuta ir kt [26] 2002
A 104 pradžioje prasidėjusią viso, matyt, pavienių skrandžio vėžiu sergantiems pacientams buvo tiriamas CDH1
gemalo mutacijų. Aštuoniasdešimt septynis iš jų turėjo pasklidusios tipo ar mišraus skrandžio vėžio difuzinio komponentas. Tik du iš 104 pacientų gemalo CDH1
mutacijas (3 lentelė). Šios dvi mutacijos buvo nustatyti pacientams, sergantiems difuzinio skrandžio vėžio [29, 33] .table 3 Detalės iš CDH1 gemalo mutacijų aprašytų dienos pradžioje priepuolio skrandžio vėžiu sergantiems pacientams
CDH1 mutacija
Genų vietą
mutacija tipas
prognozuojamai anksti stotelė kodono
pagalbos
1901C > T
Exon 12
Missense (A634V)
kodonu 653
Suriano Oliveira ir kt, 2003 [33]
1619insG
Exon 11
rėmelio
kodonu 547
Keller et al 2004 [29]
pradžių buvo pranešta, kad nukenksminimo CDH1
laukinio tipo alelio mechanizmas vėžinių ląstelių iš HDGC šeimų buvo nei promotoriaus metilinimo ar somatinių mutacijų [34]. Bialelinis inaktyvacijai veda prie sumažėjusio arba nesančią El cad reaktyvumas į navikinių ląstelių [34]. Neseniai jis buvo rastas Kaukazo šeimos su CDH1
gonocitų linijos sudurti-site mutacija visų narių įtakos skrandžio vėžiu, CDH1
intrageninės išbraukta CDH1
, turinčių įtakos bent Exon 8, kaip antrasis hitu viena iš navikų [28]. Šis pastebėjimas pabrėžia, kad svarbu plėtoti eksperimentinius protokolus nustatyti, atsižvelgiant į HDGC šeimų nustatymo poreikį, iš gemalo ar somatinių intrageninės trynimų į CDH1
, buvimas, kuris yra lengvai praleistų mutacija aptikimo metodus, grindžiamus PGR iš genomo DNR.
Funkcinis reikšmė CDH1
gemalo missense mutacijų
funkcinę reikšmę, susijusią su CDH1
gemalo missense seka variantai nėra paprasta. Be to, dėl to, kad mirtiną ligos pobūdį yra pakankamai retai laisvų nukentėjo asmenys, bet šeimos atlikti atskyrimo analizę šeimoms, turintiems gonocitų linijos missense seka variantai. Tokių žinių trūkumas yra pagrindinis apribojimas klinikinės valdymo šiems pacientams ir jų šeimoms.
Siekiant spręsti šią problemą, in vitro ekrane funkcinis skrandžio vėžys missense mutacijų buvo sukurta [33]. Mobilaus ryšio linijų stabiliai išreiškiantys gemalo El cad sekos variantų buvo įsteigta ir jų poveikis baltymų gebėjimas tarpininkauti ląstelių ląstelių sukibimą ir slopinti invazija buvo skirtas. Iki šiol, mes turime išanalizuoti devyni gemalo missense seka variantų ir parodė, kad kai kurie iš šių variantų sukelti sutrikusi arba sumažinti ląstelių ląstelių sulipimas, padidintą ląstelių judrumą ir invazija, todėl išsibarsčiusios ląstelių morfologijos ir invazinės fenotipo panaši į tą, pastebėta difuzinio skrandžio karcinoma [29, 31, 33, 35-37] (žr 4 lentelę informaciją) .table 4 funkcines apibūdinimą missense mutacijų nerasta skrandžio vėžio probands
CDH1 Construct
>
sumavimas
invazija

patogeniškumo reikšmę
laukinio tipo
Taip
Nėra
Ne applicable
A298T
No
Yes
Yes
T340A
No
Yes
Yes
W409R
No
Yes
Yes
A592T
Yes
No
No
A617T
Yes
No
No
A634V
No
Yes
Yes
R732Q
No
Yes
Yes
P799R
No
Yes
Yes
V832M
No
Yes
Yes
In Be to, buvo parodyta, kad skirtingų el cad gonocitų linijos missense mutacijų ląstelių morfologijos ir judrumo poveikis buvo skirtingas, parodant genotipo-fenotipas koreliacija tarp skirtingų E-cad mutacijų bei ląstelių elgesį egzistavimą, tikriausiai priklauso nuo konkretaus E- cad domenas paveikti kiekvieno mutacijos [38].
minėti tyrimai rodo, kad funkciniai tyrimai turėtų būti naudojamas kaip priedas sprendžiant dėl ​​galimo patogeniškumo vaidmenį gemalo seka variantai, su didelį potencialą padėti klinikinį konsultavimą apie CDH1
mutacijų vežėjai.
CDH1
polimorfizmas
yra vis daugiau rankraščių ataskaitų CDH1
seka alternatyvius skrandžio vėžio šeimoms, o taip pat kontrolę (žr 5 lentelė informacijos). Du puikūs pavyzdžiai šių sekų variantų yra vieno nukleotido polimorfizmas, esančių ties promotoriaus regione CDH1
, kad -347G- > G. ir -160C /a. Abu seka variantai buvo aprašyta, kad įtakos transkripcijos veiklą CDH1
.table 5 polimorfizmas nustatytų CDH1 skrandžio vėžio probands ir įprastos kontrolės pranešta iki šiol
sekos variantas
Genų vietą
kodonu
poveikis
% pacientų
% valdikliai

Nuoroda
-71C > G
Rėmėjas
nežinoma
1/13 (7,7%)
2/51 (3,9%)
Avizienyte ir kt 2000 [87]
-160C >
Rėmėjas
žr tekstas
17/32 (53,1%)
63/114 (55,3%)
Oliveira et al 2002 [ ,,,0],32]
2/5 (40%)
38/94 (40,4%)
Humar et al 2002 [89]
7/28 (25%)
32/142 ( 22,5%)
Shin et al 2004 [39]
31/87 (35,6%)
18/50 (36%)
Wang et al, 2003 [27]
-347G > G.
Rėmėjas
žr tekstas
12/28 (42,9%)
39/142 (27,5%)
Shin et al, 2004 [39]
48 + 6T > C
Intron 1
nežinoma
5/13 (38%)
18/51 (35%)
Avizienyte et al 2000 [87]
11/28 (39,3%)
27/100 (27%)
Oliveira ir kt, 2002 [32]
1/10 (10%)
75/350 (21,4%)
Humar et al 2002 [ ,,,0],89]
5/17 (29,4%)
asis
Yabuta et al 2002 [26]
531 + 10G > C
Intron 4
nežinoma
2/34 (5,9%)
asis
Oliveira ir kt, 2002 [32]
ns
asis
Guilford ir kt, 1999 [12]
ns
asis
Gayther et al, 1998 [10]
532-18C > T
Intron 4
nežinoma
2/66 (3,0%)
0/100 (0%)
Suriano Oliveira et al, 2003 [33]
2/34 (5,9%)
1/50 (2,0%)
Keller et al 2004 [29]
918C > T
Exon 7
306
tylus
1/34 (2,9%)
asis
Oliveira ir kt, 2002 [32]
1029C > G
Exon 8
343
tylus
1/34 (2,9%)
asis
Oliveira ir kt, 2002 [32]
1774G > a pervežimas Exon 12
592
A592T
1 /34 (2,9%)
1/50 (2,0%)
Keller et al 2004 [29]
1849G > a pervežimas Exon 12
617
A617T
2 /66 (3%)
2/193 (1%)
Suriano Oliveira et al 2004 [33]
1896C > T
Exon 12
632
tylus
1/34 (2,9%)
5/100 (5%)
Oliveira ir kt, 2002 [32]
ns
asis
Gayther et al 1998 [10]
1937-13T > C
Intron 12
nežinoma
2/27 (7,4%)
25/100 (25%)
Oliveira ir kt, 2002 [32]
ns
-asis
Guilford ir kt, 1998, 1999 [9, 12]
1937-27T > G
Intron 12
Unknown
ns
asis
Guilford et al 1999 [12]
2076C > T
Exon 13
692
tylus
8/13 (61,5%)
asis
Avizienyte et al 2000 [87]
15/27 (55,6%)
29/100 (59,0%)
Oliveira ir kt, 2002 [32]
1/5 (20%)
asis
Richardsas et al 1999 [11]
7/16 (43,8%)
asis
Iida et al 1999 [86]
ns
asis
Guilford ir kt, 1998, 1999 [9, 12]
ns
asis
Gayther et al 1998 [10]
ns
ns
Yabuta et al 2002 [26]
82/87 (94,3%)
48/50 (96%)
Wang et al, 2003 [27]
2253C > T
Exon 14
751
tylus
ns
ns
Yabuta et al 2002 [26]
2292C > T
Exon 14
764
tylus
1/34 (2,9%)
asis
Oliveira ir kt, 2002 [32]
2634C > T
Exon 16
878
tylus
1/34 (2,9%)
asis
Oliveira ir kt, 2002 [32]
ND, Neatlikta; . Ns, Nenurodyta
-347G- > G. vieno nukleotido polimorfizmas buvo įrodyta, kad žemyn reguliuoti transkripcijos aktyvumą E-cad geno matuojant promotoriaus aktyvumą -347G- > GA polimorfizmas. GA alelis sumažėjo transkripcijos efektyvumą 10 kartų (p < 0,001) ir turi mažą transkripcijos faktoriaus surišančio, palyginti su G alelio [39]. Be atvejo-kontrolės tyrimo, atlikto su Korėjos gyventojų 170 asmenų (28 probands iš skrandžio vėžio šeimų ir 142 kontrolinės) -347G /GA heterozigotinės ar GA homozigotiškas buvo susijęs su FGC pacientų (p < 0,05), lyginant su G homozigotiškas genotipas [39].
A-alelį -160C /A polimorfizmo buvo įrodyta, kad sumažinti transkripcijos efektyvumą 68%, palyginti su C-alelio, žemyn reguliavimo El cad išraišką [40]. Wu ir kolegos [41] rodo, kad asmenys, kurie paveldėjo dvi kopijas A-alelio, kad sumažinti transkripciją CDH1
gali turėti sumažėjo rizika susirgti skrandžio vėžiu Taivano gyventojų. Tačiau nėra nuoseklios duomenys buvo pranešta apie tarp -160C /A CDH1
sekos variantą ir skrandžio vėžio asociacijos. Be atvejo-kontrolės tyrimo, atlikto su Italijos gyventojų šis variantas buvo susijęs su padidėjusia jautrumo skleisti skrandžio vėžiu. Iš -160A alelio dažnis buvo reikšmingai didesnis (p < 0,005) 53 pasklidųjų skrandžio vėžio atvejų, palyginti su 70 kontrolinės grupės. Šansai santykis, susijęs su A-alelio buvo 2,27 už CA-heterozigotų (95% PI 1,16-4,44) ir 7,84 už AA-homozigotas (95% PI 2,89-21,24) [42]. Tačiau šie rezultatai nebuvo patvirtinti dideliu serijos skrandžio vėžiu sergančių pacientų ir kontrolės populiacijose iš Portugalijos, Kanados ir Vokietijos, kurie nerado reikšmingo įrodymų tarp skrandžio vėžio ir -160C /A polimorfizmo atsižvelgiant į CDH1 promotoriaus
. Šioje ataskaitoje buvo ištirti 899 asmenų (433 pacientų ir 466 kontrolę), iš viso. Genotipas dažniai reikšmingai nesiskyrė tarp atvejų ir kontrolės, o genotipas būdingą riziką reikšmingai nesiskyrė nuo vienybės su Šansų santykis heterozigotų palyginti su bendrąja homozigotų 1,3 (95% PI 0.98-1.8) ir 1,2 (0,68 -2,0) retų homozigotas palyginti su bendromis homozigotas [43].
Apibendrinant, jis yra privalomas paaiškinti funkcinį tinkamumą A alelio in vivo ir atskleisti A asociaciją /A genotipo su GC didesnėse epidemiologinei studijos.
Kitos vėžio atvejai HDGC šeimų
pozityvių CDH1
šeimų, šeimos nariai rodo kitų tipų piktybinių navikų, be difuzinio skrandžio vėžio. Krūties, storosios žarnos (būtent antspaudo žiedas ląstelių vėžys, gaubtinės žarnos), prostatos ir kiaušidžių karcinomos buvo įrodyta, kad pasitaiko šeimose, vežančių CDH1
gemalo mutacijas rodo, kad ne skrandžio piktybinių navikų gali būti susijęs su HDGC [21, 31].
Svarbu, krūties karcinomos, visų pirma į skiltelinės tipo, buvo susijęs su teigiamu istorijos skrandžio karcinoma [44]. Buvo pranešta apie skrandžio vėžiu vežančių gemalo mutacija CDH1 pervežimas, kas turėjo motiną, kenčiantį dvišalio krūties karcinoma tuo 49 [29] amžiaus. Tokio naviko tipo per didelę šeimose su E-cad
gemalo mutacijų buvo įrodyta [45]. Neseniai atliktas tyrimas, 17 krūties vėžio atvejų buvo rasta šeimoms, turintiems CDH1
gemalo mutacijas, iš kurių trys buvo histologiškai patvirtintas skiltelių krūties karcinoma. Šie duomenys pabrėžia, kad patikros CDH1
gemalo mutacijų šeimose su abiem piktybinių navikų tipų poreikį, difuzinis skrandžio karcinoma, skiltelių krūties karcinoma atsirandančius tame pačiame šeimos.
Šeimine skrandžio vėžys ir genus kitomis paveldimomis sindromų
Skrandžio vėžys taip pat gali būti vertinamas kaip dalis naviko spektro kitomis paveldimomis vėžio polinkį sindromų. Visų pirma, skrandžio vėžys buvo nustatomos kaip dalis į HNPCC sindromo [46]. Kaip pasekmė, pacientams, sergantiems gemalo MMR trūkumas eksponuoti ypač fenotipas vadinamas MSI H būdingas pasaulio nestabilumo reiškinio įtakos mikrosatelitinius pasikartojančių sekų [47, 48] navikai. MSI-H fenotipą buvo plačiai naudojami iš anksto ekrano navikai tais atvejais, kai pacientai turi būti ištirti hMLH1 parsisiųsti ir hMSH2
[47]. Neseniai du augliai iš šeimyninių skrandžio vėžio probands buvo aptikta su MSI-H (vienas su HDGC ir kita su šeimine skrandžio vėžio). Be šių dviejų probands germinacinės mutacijos hMLH1
ir hMSH2
buvo atmesta, nors kiti neatitikimas remontas genai gali būti susiję [30].
Skrandžio vėžys taip pat buvo pripažintas paveldimų vėžio sindromų komponento, pavyzdžiui kaip Li-Fraumeni sindromas [49]. Dauguma atvejų slėpimas gemalo mutacijas p53 pervežimas geno buvo rasta maždaug 70% šeimų su Li-Fraumeni sindromas. Neseniai buvo nustatytos dvi skrandžio vėžio šeimos su P53
gemalo mutacijų. Vienas mutacija anksčiau buvo aprašyta Li-Fraumeni giminingos, o kitas buvo lokalizuotas labai konservatyvios regione p53
[29, 30] (6 lentelė). Šiais skrandžio vėžio šeimoms su p53
gemalo mutacijų, skrandžio, kepenų, kasos, storosios žarnos vėžio ir leukemijos įvyko skirtingų narių šeimų [29, 30]. P53
gemalo mutacijų buvimas šeimoms su skrandžio vėžio vyrauja stiprina už p53 pervežimas mutacijų atranka šeimose su sukauptais skrandžio vėžio ir be CDH1 mutations.Table genų 6 kandidačių analizuotų skrandžio vėžio šeimų poreikį
kandidatas genas

Nr šeimų analizuojami

gemalo mutacijos

Pastabos
atskaitos
TP53
66
471C > G (FGC)
847C > T (FDGC)
Šeimos perklasifikuoti kaip Li Fraumeni
labai konservatyvių likutis (Arg 283 )
Oliveira et al spaudoje [30]
Keller et al 2004 [29]
SMAD4
32
0
Tikriausiai nėra svarbus šeimyninis skrandžio vėžio
Oliveira et al spaudoje [30]
Caspase10
32
0
Tikriausiai nėra svarbus šeimyninis skrandžio vėžio pervežimas Oliveira et al, spaudoje [30]
RUNX3

34
0
Tikriausiai nėra svarbus šeimyninis skrandžio vėžio
Keller et al 2004 [29]
HPP1
34
0 <

• Rasti geną, atsakingą už reta, autosominiu dominuojančia skrandžio vėžio jautrumą iššūkiai syndrome
• Prognostiniai veiksniai pacientams, sergantiems difuzinis tipo skrandžio vėžiu (linitis plástica) po operacinio gydymo