Genetski probir za porodičnu želudac Cancer

genetičkog probira za rak porodičnu želučani
Sažetak
Otprilike 10% slučajeva raka želuca pokazati obiteljsku povezanost, ali samo 1-3% želučanih karcinoma nastati kao posljedica naslijeđenih sindroma želučanog raka predispozicija. Izravni dokaz da je nasljedna rak želuca genetska bolest s defektom klica gena je došao iz demonstracija ko-segregacije zametne linije Netlogu E-kadherina (CDH1
) mutacije s ranim početkom difuzne raka želuca u obitelji s autosomno dominantnim uzorak nasljeđivanja (HDGC). E-kadherina pregled je transmembranski molekula stanične adhezije kalcij-ovisne su uključeni u formiranju stanične čvora i održavanje epitela integriteta. U ovom pregledu, opisujemo učestalost i vrstu CDH1 pregled mutacija u sporadičnim i obiteljskoj raka želuca. Dalje smo pokazati funkcionalno značenje neke CDH1 pregled rasplodnih stanica missense mutacija koje se nalaze u HDGC. Također smo razgovarali o CDH1 pregled polimorfizama koje su povezane s rakom želuca. Prikazujemo druge vrste malignih bolesti povezanih s HDGC, osim difuznog raka želuca. Štoviše, pregledajte smo podaci dostupni na pretpostavljenim alternativnih gena kandidata prikazivani u obiteljskoj raka želuca. Na kraju, mi ćemo ukratko raspraviti ulogu niske pojavnosti gena i Helicobacter pylori
kod raka želuca. Ovo znanje je temeljni korak prema precizno genetičkog savjetovanja, u kojem treba ponuditi visoko specijalizirani presimptomatskoj terapijska intervencija. Pregled Ključne riječi pregled, karcinom želuca porodična rak želuca E-kadherina CDH1 HDGC nasljedna difuzne želučani karcinom nasljedstvo mutaci misscnsc mutacija Helicobacter pylori niske pojavnosti gena IL-1 TNFa rani početak genetičko savjetovanje funkcionalna analiza Uvod pregled, raka želuca je jedan od najčešćih gastrointestinalnog malignih bolesti širom svijeta, iako je u posljednjih nekoliko desetljeća uočen je pad u incidenciji i povezane smrtnosti [1, 2]. Rak želuca je vrlo heterogena morfološki, ali postoje dva glavna histotypes želuca karcinoma: Žljezdana (crijevni) Vrsta i tip izoliran-stanica (difuznog). Omjer slučajeva prikazuje mješoviti fenotipova koje nose u jednom tumoru dva histoloških komponente (endokrini i difuzne) [3, 4].
Iako je incidencija karcinoma želuca u starijih bolesnika smanjuje, učestalost raka želuca u mlađe pacijenata i slučajeva s obiteljskoj povezanosti ostaje prilično stabilan. To ukazuje da je genetska predispozicija može igrati važnu ulogu u patogenezi nekih oblika raka želuca [5]. Oko 10% slučajeva rak želuca pokazuju obiteljskoj povezanosti [2, 6], ali samo 1-3% želučanih karcinoma nastati kao posljedica sindroma naslijedila rak želuca predispozicija [7]. Pregled u formuliranju definicije porodične želuca sindromi raka, razlika mora biti između patohistološke podtipova (difuzne ili da prođu sa žljezdane komponente /mješoviti odnosu crijevna), koji se odvajaju u obiteljima. [8] Rak želuca je pokazala da se nasljedna bolest, prvenstveno u obiteljima s agregate difuznog raka želuca.
Sindrom nasljedne difuznog rakom želuca (HDGC) definirana je od strane Međunarodne rak želuca Povezanost Consortium (IGCLC) [8], kao i neka obitelj koja odgovara sljedećim kriterijima: (1) dva ili više dokumentiranih slučajeva difuznom karcinoma želuca u prvog /drugog stupnja rodbine, s najmanje jednom dijagnosticiran prije dobi od 50 godina, ili (2) tri ili više slučajeva dokumentiranih difuzno želuca rak u prvog /drugog stupnja rodbine, neovisno o dobi. Identifikacija klica defekt gena u podlozi HDGC došao iz segregacije studija ranog početka difuznih obitelji s rakom želuca [9-12]. Zametne linije mutacije CDH1 pregled gena (EMBL /GenBank Podaci Knjižnice # CDH1
- Z13009) rezultira E-kadherina inaktivacije su identificirani u HDGC (OMIM # rak želuca - 137215). Obitelji sa zbrajanja želuca slučajeva raka i indeks s difuznom karcinoma želuca, ali ne ispunjava kriterije IGCLC za HDGC zovu porodične difuzno rak želuca (FDGC).
Kriteriji za definiranje nasljedne crijeva rak želuca (HIGC) obitelji, bili su prilagođeni od strane IGCLC ovisno o učestalosti karcinoma želuca u populaciji. Dakle, zemlje s visokom incidencijom poput Japanu i Portugalu trebali koristiti dijagnostičke kriterije analogne kriterije Amsterdamu HNPCC [13]: (1) najmanje tri rođaci bi trebao imati crijevni rak želuca, a jedan od njih bi trebao biti prvi stupanj rođak druga dva; (2) najmanje dva uzastopna generacije treba utjecati; (3) u jednom od rođaka, raka želuca treba dijagnosticiran prije dobi od 50 godina u zemljama s niskom incidencijom (SAD, Velika Britanija) HIGC je definiran kao (1) najmanje dva prva /druga stupanj srodnici utjecajem crijevne želuca rak, jedan dijagnosticiran prije dobi od 50 godina; ili (2) tri ili više rođaka s crijevnom karcinoma želuca u bilo kojoj dobi. Bez klica genetska mana je pronađena do sada u ovoj vrsti predisponirajući bolesti.
Obitelji s agregate od raka želuca i indeks slučaj s crijevnom raka želuca zovu porodične crijeva Rak želuca (FIGC).
Obitelji s agregacije rak želuca, ali bez histologiju dostupan na tumorima nazivaju porodične rak želuca (FGC)
Pacijenti koji su razvili rak želuca u ranoj dobi (< 50 godina starosti). bez obiteljske povijesti raka želuca smatrani su rani početak želuca pacijenata oboljelih od raka.
CDH1 gen pregled E-kadherin 120 kD glikoprotein lokalizirani na adherens spojeva između epitelnih stanica, gdje posreduje u homofilno kalciju ovisni mobilnog adhezije [14, 15]. U CDH1 pregled gena karata na 16q22.1, sastoji se od 16 eksona u rasponu oko 100 kb genomske DNA koje su prepisane u 4.5 kb mRNA [16]. E-kadherin Modularna konstrukcija se sastoji od pet ekstracelularnih domena svakog ~ 110 aa duljine s konzerviranih motiva veže kalcij, transmembranske regije i citoplazmatske domene, koji djeluje zajedno s filamenata aktina kroz katenini [17]. Poremećaj kompleksa E-kadherina se očekuje da bi se inducirao gubitak stanične adhezije-s istodobnim povećanom stanične invazije [18, 19]. Pregled E-kadherina i sporadična rak pregled Gubitak funkcije E-kadherina je jedan od ključni koraci za razvitak tumora u nekoliko tipova humanog karcinoma. Unatoč tome što je uočeno u drugim vrstama epitela raka, u kojoj je ekspresija E-kadherina se uređuje bez utočišta mutacije gena, a to štitnjače, kože, pluća, jajnika i debelog crijeva, u sporadičnim difuznom karcinoma želuca E-kadherina dolje regulacije često je povezana genske mutacije [20-22]. CDH1 pregled, mutacije su opisani, ne samo u difuznih želučanog karcinoma, ali iu određenom histološkom tipu raka dojke i to inflitrativni lobuliranim raka dojke, drugi karcinom epitela u kojoj se maligne stanice koje su raspršene u strome tkiva [23]. Većina somatskih CDH1 pregled mutacija koje se nalaze u sporadičnim difuznih želučanog karcinoma su missense i in-frame brisanja [23]. Za razliku od trbuha, mutacije se u infiltracije lobularni karcinom dojke su out-of-frame mutacije, što uzrokuje preuranjeno stop kodona. U oba modela somatske se mutacije u klaster eksona 7 do 9, u izvanstaničnoj domeni proteina. Pregled inaktivacija CDH1
difuznim želučanih staničnih linija raka i primarnih lobuliranim karcinomi dojke postiže 2 genetskim pogodaka. Inflitrativni lobularni karcinoma dojke pokazuju LOH na CDH1 lokusa pregled kao drugi pogodak. No, u većini slučajeva difuznih s CDH1 pregled mutacija želučanog raka Pokazano je da Hipermetilacija od CDH1 pregled promotor regije račune za inaktivaciju drugog alela [24]. Pregled Mutacija CDH1 Netlogu u HDGC i rano-napad rak želuca pregled zametne linije odvajanja i misscnsc mutacije CDH1 pregled gena rezultira E-kadherina inaktivacije i /ili odvajanje od te bolesti su identificirani u nasljednom difuznog želučanog karcinoma. Do danas, četrdeset osam obitelji koje nose CDH1 pregled zametne linije mutacije su opisani, 41 HDGC (40%) i 7 FDGC (8%) (vidi Tablicu 1 za detalje) [21, 25-31]. U tim obiteljima, 45 različitih CDH1 pregled zametne linije mutacije pronađene su i raspršili duž gena (vidi tablicu 2 i sl. 1 za detalje). Većina (76,0%) od ovih CDH1 pregled rasplodnih stanica mutacije su okvira čitanja, pletenica-stranice i promjene gluposti koje rezultiraju krnje nisu aktivne proteine. Guilford sur opisano za prvi put klica CDH1 pregled mutacije u velikom postotku Novi Zeland Maori HDGC obitelji [9]. Ubrzo nakon toga, CDH1 pregled zametne linije mutacije su opisani u širokom rasponu od etničkog podrijetla. CDH1 pregled, mutacije su također naći u značajnom postotku HDGC obitelji europskih i američkih podrijetla [21]. U obiteljima azijske nacionalnosti, nema odvajanja mutacije su identificirani do sada [21]. U 24% obitelji CDH1 pregled germinativne misscnsc mutacije su također prijavljene [26, 27, 29-33]. Ovi misscnsc mutacije su raspoređeni duž gena osam germinativne misscnsc mutacije skupina na ekstracelularnoj regiji proteina, jedan u transmembransku domenu i dvije su smješteni na intracelularne domene proteina (vidi tablicu 2 i sl. 1. za detalje) , Slika 1 Shema gena CDH1 s rasplodnih stanica mutacija opisanih do sada u HDGC. Skraćivanjem mutacije su prikazane iznad i misscnsc mutacije ispod gena. Sig: signalni peptid; Prekursor: protein prekursor domene; TM: transmembranski domene; Citološ. Domena: protein citoplazmatske domene pregled Tablica 1. Sažetak zametne linije CDH1 studije mutacija probira u obitelji s rakom želuca pregled Studija
Ukupan obitelji
HDGC obitelji
FDGC obitelji
FIGC obitelji
FGC obitelji
pregled CDH1 oduzimanja mutacije
CDH1 misscnsc mutacije
% CDH1 mutacije u HDGC
% CDH1 mutacije u FDGC
Guilford et al, 1998. [ ,,,0],9]
3 pregled 3
0
0
0 pregled 3
0 pregled 100%
0% pregled Gayther et al, 1998. [10 ] pregled, 18 pregled, 10
0 pregled 8
0 pregled 3
0 pregled 30,0%
0% pregled Richards i sur, 1998. [11] pregled, 8
8
0
0
0 pregled 2 pregled, 0 pregled 25,0%
0% pregled Guilford et al, 1999. [12]
6 pregled 4
2 **
0
0 pregled 6 **
0 pregled 100% pregled 100% pregled Shinmura et al, 1999 [ ,,,0],13]
13 pregled 3
0 pregled 10
0
0
1 pregled 33,3%
0% pregled Yoon et al, 1999 [85 ] pregled 5
5
0
0
0
0 pregled 2 pregled, 40%
0% pregled Iida et al, 1999 [86] pregled, 14
0 pregled 6
6
2 pregled, 0
0
0%
0% pregled Keller et al, 1999 [44]
7 pregled 2 pregled, 5
0
0
1 pregled 0 pregled 50,0%
0% pregled Avizienyte et al, 2001. [87]
11 pregled 5
4
1 pregled 1 pregled 0
0
0%
0% pregled Dussaulx-Garin et al, 2001. [88]
1 pregled 1 pregled 0
0
0
1 pregled 0 pregled 100%
0% pregled Humar i sur, 2002. [89]
10 pregled 7
3 * pregled 0
0 pregled 5 * pregled 0 pregled 57,1%
33,3% pregled Oliveira i sur, 2002. [32]
39 pregled, 11 pregled, 24 pregled, 4
0 pregled 3
1 pregled 36,4%
0% pregled Yabuta et al, 2002. [26]
17 pregled 2 pregled, 3
0 pregled 12
0
1 pregled 50,0%
0% pregled Wang et al, 2003. [27] pregled 78 pregled, 0 pregled 2 **
0 pregled 76
0 pregled 2 **
0%
100% pregled Oliveira i sur, 2004. [28] pregled 1 pregled 1 pregled 0
0
0
1 pregled 0 pregled 100%
0% pregled Jonsson i sur, 2002. [25]
3. pregled 3
0
0
0
1 pregled 0 pregled 33,3%
0% pregled Oliveira i sur, u tisku [30]
32 pregled, 9
10 pregled 3
10
0
1 pregled 11,1%
0% pregled Keller i suradnici, 2004. [29]
28 *** pregled 2 pregled, 21 pregled 5
0
0
1 * pregled 0%
4,8% pregled Brooks-Wilson et al, u pritisnite [31]
34 pregled, 26 pregled, 7 * pregled 1 pregled 0 pregled 10 pregled 3x pregled, 46,2% pregled, 14,3% pregled UKUPNO
328 pregled 102 pregled 87 pregled, 38 pregled 101 pregled 36 pregled, 12 pregled, 40,2%
8,0% pregled * Jedna FDGC obitelji s mutaci Netlogu ** Dva FDGC obitelji s missense rasplodnih stanica mutacija pregled *** brojevi obitelji, koji nisu uključeni u ref. (Keller i sur, 1999) su navedeni pregled Tablica 2 Detalji iz svih CDH1 rasplodnih stanica mutacija opisanih do sada u obiteljskom raka želuca pregled CDH1 Mutacija
pregled Gene lokacija
tipa mutacije
Predviđeni prerano stop kodon
Reference
45insT pregled egzona 1 pregled okvira čitanja pregled kodona 32 pregled Oliveira i sur, 2002. [32] pregled 49-2A > G pregled Intron 1 pregled pletenica-stranici pregled Unknown
Richards et al, 1999 [11]
53delC pregled eksona 2 pregled okvira čitanja pregled kodona 32 pregled Humar i sur, 2002. [89] pregled jc 59g > pregled eksona 2 pregled Gluposti (W20X) pregled kodona 20
Richards i sur, 1999 [11] pregled 70g > T pregled Egzon 2 pregled Gluposti (E24X) pregled Codon 24 pregled Guilford et al, 1999 [12] pregled 185G > T
eksona 3 pregled misscnsc (G62V) pregled NS pregled Shinmura et al, 1999 [13] pregled 187C > T pregled eksona 3 pregled Gluposti (R63X) pregled kodona 63
Gayther et al, 1998. [10] pregled 190C > T pregled egzona 3 pregled Gluposti (Q64X) pregled Codon 64 pregled Guilford et al, 1999 [12] pregled 283C > T pregled eksona 3 pregled Gluposti (Q95X) pregled kodona 95 pregled Dussaulx-Garin i sur, 2001. [88] pregled 372-377delC pregled eksona 3 pregled okvira čitanja pregled kodona 249 pregled Keller i sur, 1999 [44] pregled 382delC pregled eksona 3 pregled okvira čitanja pregled kodona 215 pregled Brooks-Wilson i sur, u tisku [31] pregled, 531 + 1G > pregled Intron 5 pregled pletenica-stranici
Nepoznati
Brooks-Wilson i sur, u tisku [31] pregled 586G > T
egzona 5 pregled Gluposti (G196X)
Codon 196 pregled Guilford et al, 1999 [12] pregled 731A > G pregled Egzon 6 pregled missense (D244G) pregled Ns pregled Yoon et al, 1999 [85] pregled 832G > pregled egzona 6 pregled okvira čitanja pregled kodona 281 pregled kodona 336 + 18BP int 7 pregled Oliveira i sur, 2002. [32] pregled 892G > pregled egzona 7
misscnsc (A298t) pregled NS pregled Brooks-Wilson et al, u tisku [31] pregled 1003C > T pregled egzona 7 pregled Gluposti (R335X) pregled kodona 335 pregled Jonsson et al, 2002. [25] pregled 1008G > T
eksonu 7 pregled splice site-
kodonu 349 pregled Guilford et al, 1998 [9] pregled 1018A > G
eksona 8. pregled misscnsc (T340A) pregled NS pregled Oliveira i sur, 2002. [32] pregled 1064insT pregled egzona 8 pregled okvira čitanja pregled kodona 393 pregled Brooks-Wilson et al, u tisku [31] pregled 1135del8ins5 pregled egzona 8 pregled Splice-stranica
kodon 386 pregled Oliveira i sur, 2004. [28]; Brooks-Wilson i sur, u tisku [31] pregled 1137 + 1G > pregled Intron 8 pregled Donator pletenica-stranica pregled Unknown
Guilford et al, 1999 [12]
1212delC pregled egzona 9 pregled okvira čitanja pregled kodona 417 pregled Brooks-Wilson i sur, u tisku [31] pregled 1226T &C pregled egzona 9 pregled misscnsc (W409R) pregled, NS pregled Brooks-Wilson i sur, u tisku [31] pregled 1243A &C pregled egzona 9 pregled misscnsc (I415L) pregled NS pregled Wang et al, 2003 (dvije obitelji) [27 ] pregled 1460T &C pregled egzona 10 pregled misscnsc (V487A) pregled NS pregled Yoon et al, 1999 [85] pregled 1472insA pregled egzona 10 pregled okvira čitanja pregled kodon 536 pregled Oliveira i sur, 2002. [32] pregled 1476delAG pregled egzona 10 pregled okvira čitanja pregled kodon 547 pregled Brooks-Wilson i sur, u tisku [31] pregled 1487del7
egzona 10 pregled okvira čitanja pregled kodona 556 pregled Guilford i sur, 1999 [12] pregled 1565 + 1G > T pregled Intron 10 pregled Splice-stranica
Nepoznat
Humar i sur, 2002. [89] pregled 1588insC pregled egzona 11 pregled okvira čitanja pregled kodona 536 pregled Guilford i sur, 1999 [12] pregled 1710delT pregled egzona 11 pregled okvira čitanja pregled Nepoznati pregled Humar i sur, 2002. [89] pregled 1711insG pregled egzona 11 pregled okvira čitanja pregled kodona 587 pregled Gayther et al, 1998. [10] pregled 1711. + 5G >A pregled Intron 11 pregled Splice-stranica
Nepoznato pregled Brooks-Wilson i sur, u tisku [31] pregled 1779insC pregled egzona 12 pregled okvira čitanja pregled kodona 604
Brooks-Wilson i sur, u tisku [31] pregled 1792C > T
egzona 12 pregled Gluposti (R598X) pregled kodona 598 pregled Gayther et al, 1998, Humar i sur, 2002 [10, 89] pregled 1901C > T
egzona 12 pregled misscnsc (A634V) pregled kodona 653 pregled Oliveira i sur, u tisku [30] pregled 2061delTG
egzona 13
pomaka okvira pregled kodona 783 pregled Brooks-Wilson i sur, u tisku [31] pregled 2095C > T
egzona 13 pregled Gluposti (Q699X) pregled kodona 699 pregled Guilford et al, 1998. [9] pregled 2195G > pregled egzona 14 pregled misscnsc (R732Q)
NS pregled Brooks-Wilson et al, u tisku [31]
2295 + 5G > pregled Intron 14 pregled Splice-stranica pregled Unknown
Humar et al, 2002. [89] pregled 2310delC pregled eksona 15 pregled okvira čitanja pregled kodon 783 pregled Brooks-Wilson et al, u tisku [31] pregled 2382-2386insC pregled egzona 15 pregled okvira čitanja pregled kodon 349 pregled Guilford et al, 1998. [9] pregled 2396C > G
eksona 15 pregled misscnsc (P799R) pregled NS pregled Keller i suradnici, 2004. [29] pregled 2494G > pregled egzona 16 pregled misscnsc (V832M) pregled NS pregled Yabuta sur 2002 [26]
ukupno 104 rano-nastupajuća naizgled sporadičnih pacijenata s rakom želuca su studirao CDH1 pregled rasplodnih mutacija. Osamdeset i sedam od njih je imao difuznu tipa ili miješanog raka želuca s difuznim komponente. Samo dvije od 104 bolesnika imalo zametne linije CDH1 pregled mutacije (Tablica 3). Ove dvije mutacije su identificirani u bolesnika s difuznim rakom želuca [29, 33] .table 3 Detalji iz CDH1 rasplodnih stanica mutacija opisanih do sada u bolesnika s ranim naletom želučanog karcinoma pregled CDH1 Mutacija
Gene lokacija
tipa Mutacija
Predviđeni prerano stop kodon
referentni
1901C > T pregled egzona 12 pregled misscnsc (A634V) pregled kodona 653 pregled Suriano i Oliveira i sur, 2003. [33] pregled 1619insG pregled egzona 11 pregled okvira čitanja pregled kodona 547 pregled Keller i dr, 2004. [29] pregled početku je izvijestio da je mehanizam inaktivacije CDH1 pregled divljeg tipa alela u stanicama tumora od HDGC obitelji je bilo promotora metilacije ili somatske mutacije [34]. Biallelic inaktivacije dovodi do smanjenog ili odsutni E-kadherina imunoreaktivnost u maligne stanice [34]. Nedavno je pronađena u kavkaskom obitelji s CDH1 pregled klica pletenica-site mutacije u svim članicama pogođenim rakom želuca, jednog CDH1 pregled intragenetskom brisanje CDH1 Netlogu, koji utječu na najmanje eksona 8, kao drugi pogodak u jednom od tumora [28]. Ovo opažanje ukazuje na potrebu razvoja eksperimentalnih protokola za identifikaciju, u ambijentu HDGC obitelji, prisutnost klica ili somatskih intragenetskom brisanja u CDH1 Netlogu, koji se lako propustiti metoda za detekciju mutacija na temelju PCR genomske DNA.
funkcionalni značaj CDH1 pregled rasplodnih stanica missense mutacija
funkcionalno značenje povezano s CDH1 pregled zametne linije missense slijed varijante nije jednostavan. Štoviše, s obzirom na smrtonosnu prirodu bolesti postoje vrlo rijetko dovoljno dostupnih pogođeni pojedinci u svakoj obitelji za obavljanje segregaciji analiza u obiteljima koje nose klica missense varijante sekvence. Nedostatak takvog znanja predstavlja veliko ograničenje za kliničko liječenje ovih bolesnika i obitelji.
Bi riješio taj problem, funkcionalni in vitro zaslonu za rak želuca missense mutacija je stvoren [33]. Staničnih linija koje stabilno ekspresiraju germlineDP varijante E-kadherina sekvenci bili su uspostavljeni i njihov utjecaj na proteinskoj sposobnost posredovanja adheziju stanice sa stanicom i potisne invazije je upućena. Do sada, analizirali smo devet germinativne missens varijante sekvence te su pokazali da su neki od ovih varijanti uzrokuju oštećenje ili smanjiti adheziju stanica-stanica, povećanu pokretljivost stanice i invaziju, što rezultira stanične morfologije raspršene, invazivnim fenotip koji je sličan onome u difuznom želučanog karcinoma [29, 31, 33, 35-37] (vidi tablicu 4 za detalje) .table 4 Funkcionalno karakteriziranje missense mutacija pronađena u želučanim probanda raka pregled CDH1 Construct
pregled Agregacija
Invazija
patogeni značaj
divlji tip
Da
Ne pregled Ne applicable
A298T
No
Yes
Yes
T340A
No
Yes
Yes
W409R
No
Yes
Yes
A592T
Yes
No
No
A617T
Yes
No
No
A634V
No
Yes
Yes
R732Q
No
Yes
Yes
P799R
No
Yes
Yes
V832M
No
Yes
Yes
In Osim toga, pokazalo se da je učinak različitih E-kadherina klica missense mutacija u stanične morfologije i pokretljivosti bila različita, što pokazuje postojanje genotip fenotip korelacije među različitim E-kadherina mutacijama i ponašanje stanica, vjerojatno ovisi o specifičnoj E- kadherina domena pod utjecajem svake mutacije [38].
Navedene studije pokazuju da funkcionalnim ispitivanjima treba koristiti kao dodatak u odlučivanju o potencijalnom patogene ulozi sekvencom varijante, sa značajnim potencijalom za pomoć klinički savjetovanje o CDH1
mutacija nositelji.
CDH1 pregled polimorfizmi
Sve je veći broj rukopisa izvještavanja CDH1 pregled slijed varijante u obiteljima s rakom želuca, a također u kontrole (vidi tablicu 5 za detalje). Dva dobra primjera tih varijanti slijeda su u jednom nukleotidu gena koji se nalaze na području promotora CDH1 Netlogu, na -347G- > GA i -160C /A. Obje varijante sekvence opisane su utjecati na transkripcijsku aktivnost CDH1 pregled .table 5 polimorfizama utvrđenih u CDH1 u želučanim probanda raka i normalnih kontrola prijavljenih u toku pregled Slijed varijanta
Gene lokacija
kodona
Effect
% pacijenata
% kontrole pregled
Reference
-71C > g pregled Promotor pregled Nepoznato pregled 1/13 (7,7%)
2/51 (3,9%) pregled Avizienyte sur 2000. [87] pregled -160C > pregled Promotor pregled, vidi tekst
17/32 (53,1%), pregled, 63/114 (55,3%), pregled, Oliveira i sur, 2002. [ ,,,0],32]
2/5 (40%) pregled 38/94 (40,4%) pregled Humar et al, 2002. [89]
7/28 (25%) 32/142 pregled ( 22.5%) pregled Shin et al, 2004. [39] pregled 31/87 (35,6%)
18/50 (36%)
Wang et al, 2003 [27] pregled -347G > GA
Promotor pregled, vidi tekst
12/28 (42,9%), pregled, 39/142 (27,5%)
Shin i sur, 2004. [39]
48 + 6T &C pregled Intron 1 pregled Nepoznati pregled 5/13 (38%) pregled, 18/51 (35%) pregled Avizienyte et al, 2000. [87] pregled, 11/28 (39,3%) pregled 27/100 (27%) pregled Oliveira et al, 2002. [32] pregled 1/10 (10%) pregled 75/350 (21,4%) pregled Humar et al, 2002 [ ,,,0],89]
5/17 (29,4%), pregled, nd pregled Yabuta et al, 2002. [26]
531 + 10G &C pregled Intron 4
Nepoznato pregled 2/34 (5,9%), pregled, nd pregled Oliveira i sur, 2002. [32] pregled ns pregled nd pregled Guilford i sur, 1999 [12] pregled ns pregled nd pregled Gayther et al, 1998. [10] pregled 532-18C > T pregled Intron 4 pregled Nepoznato pregled 2/66 (3,0%)
0/100 (0%) pregled Suriano i Oliveira et al, 2003. [33] pregled 2/34 (5,9%)
1/50 (2,0%) pregled Keller i ostali, 2004. [29] pregled 918C > T pregled Egzon 7
306 pregled Silent pregled 1/34 (2,9%), pregled, nd pregled Oliveira i sur, 2002. [32] pregled 1029C > G pregled egzona 8
343 pregled Silent pregled 1/34 (2,9%), pregled, nd pregled Oliveira i sur, 2002. [32] pregled 1774G >
eksona 12 pregled 592 pregled A592T pregled 1 /34 (2,9%)
1/50 (2,0%)
Keller et al, 2004. [29] pregled 1849G >
eksona 12
617 pregled A617T pregled 2 /66 (3%)
2/193 (1%) pregled Suriano i Oliveira i sur, 2004. [33] pregled 1896C > T pregled egzona 12 pregled 632 pregled Silent pregled 1/34 (2,9%)
5/100 (5%) pregled, Oliveira i sur, 2002. [32] pregled ns pregled nd pregled Gayther et al, 1998. [10] pregled 1937-13T &C pregled Intron 12 pregled Nepoznato pregled 2/27 (7,4%), pregled, 25/100 (25%) pregled, Oliveira i sur, 2002. [32] pregled ns
nd pregled Guilford i sur, 1998, 1999 [9, 12] pregled 1937-27T > G pregled Intron 12 pregled nepoznata pregled ns pregled nd pregled Guilford i sur, 1999 [12] pregled 2076C > T pregled egzona 13 pregled 692 pregled Silent pregled 8/13 (61,5%), pregled, nd pregled Avizienyte et al, 2000. [87]
15/27 (55,6%)
29/100 (59,0%), pregled, Oliveira i sur, 2002. [32]
1/5 (20%) pregled, nd pregled Richards i sur, 1999 [11]
7/16 (43.8%) pregled nd pregled Iida et al, 1999 [86] pregled ns pregled nd pregled Guilford et al, 1998, 1999 [9 12] pregled ns pregled nd pregled Gayther et al, 1998. [10] pregled ns pregled ns pregled Yabuta et al, 2002. [26] pregled, 82/87 (94,3%) pregled 48/50 (96%)
Wang et al, 2003. [27] pregled 2253C > T pregled egzona 14 pregled 751 pregled Silent pregled ns pregled ns
Yabuta et al, 2002. [26] pregled 2292C > T pregled egzona 14 pregled 764 pregled Silent pregled 1/34 (2,9%), pregled, nd pregled Oliveira i sur, 2002 [32] pregled 2634C > T
eksona 16 pregled 878 pregled Silent pregled 1/34 (2,9%), pregled, nd pregled Oliveira i sur, 2002. [32] pregled nd, nije učinjeno; , Ns, nije navedeno
-347G- > GA polimorfizma jednostrukog nukleotida koji se pokazalo da se regulira transkripcijsku aktivnost gena E-kadherina mjerenjem promotorsku aktivnost -347G- > GA polimorfizam. GA alel smanjila efikasnost transkripcije od 10 puta (p < 0.001), i imao je slabu transkripcijski faktor vezanja u odnosu na G alel [39]. U studiji case-control provedena u korejskom populaciji od 170 osoba (28 probanda iz obitelji s rakom želuca i 142 normalnih kontrola) da -347G /GA heterozigotni ili GA homozigota je bio povezan s FGC bolesnika (p < 0,05) u usporedbi sa G homozigota genotip [39].
A-alel -160C /A polimorfizam je pokazala da smanjuju efikasnost transkripcije za 68% u odnosu na C-alel, dolje ekspresiju E-kadherina [40]. Wu i suradnici [41] predložili da pojedinci koji su naslijedili dvije kopije A-alela koji smanjuju transkripciju CDH1 pregled može imati smanjeni rizik od razvoja raka želuca u tajvanskom stanovništva. Međutim, bez dosljedne podaci su izvijestili o pridruživanju između -160C /A CDH1 pregled varijante sekvenci i raka želuca. U studiji case-control izvodi u talijanskoj populaciji je ova varijanta bila povezana s povećanom osjetljivošću na difuzno raka želuca. Učestalost -160A alel bio je značajno veći (p < 0.005), u 53 difuzno slučajeva raka želuca u usporedbi s 70 usporednih nadzora. Omjer vjerojatnosti povezane s A-alela bila je 2,27 za CA-heterozigota (95% CI 1,16-4,44) i 7,84 za AA homozigoti (95% CI 2,89-21,24) [42]. Međutim, ovi rezultati nisu potvrđeni u velikom nizu pacijenata oboljelih od raka želuca i kontrolne populacije iz Portugala, Kanade i Njemačke koji su otkrili da nema značajne dokaze o povezanosti raka želuca i -160C /polimorfizma u promicatelj CDH1
. U ovom izvještaju analizirano je ukupno 899 osoba (433 pacijenata i 466 kontrolna skupina). U frekvencije genotipova nije se značajno razlikovala između predmeta i kontrole, a rizici genotip specifični nisu značajno razlikuje od jedinstva, uz omjer vjerojatnosti za heterozigota u usporedbi sa zajedničkim homozigot od 1,3 (95% CI 0.98-1.8) i 1,2 (0,68 -2,0) za rijetke homozigoti u usporedbi s uobičajenim homozigoti [43].
Ukratko, to je obavezno razjasniti funkcionalnu važnost a alela in vivo i otkriti povezanost a /a genotipa s GC u većim epidemiološkim studije. pregled Ostali tumori u HDGC obitelji
u CDH1 pregled pozitivnih obitelji, članovi obitelji pokazuju druge vrste maligniteta osim difuznog raka želuca. Dojke, debelog crijeva (tj pečat stanica raka prsten kolona), prostate, karcinomi jajnika pokazalo se da se javljaju u obiteljima nose CDH1 pregled germinativne mutacije koje ukazuju da je ne-želučanih malignoma može biti povezan s HDGC [21, 31].
važnije, karcinom dojke, a naročito od lobularni tipa, povezan na pozitivnu povijest želučanog karcinoma [44]. Tu je bio prijavljen raka želuca pacijenta nosi mutaci od CDH1
koji je imao majku uručiti bilateralne karcinoma dojke u dobi od 49 godina [29]. Overrepresentation ove vrste tumora u obiteljima s E-kadherina
rasplodnih stanica mutacija je pokazao [45]. U nedavnom istraživanju, 17 slučajeva raka dojke nađene su u obiteljima koje nose CDH1 pregled zametne linije mutacije, od kojih su tri histološki potvrđene kao lobuliranim karcinomi dojke. Ovaj podatak ukazuje na potrebu za projekciju CDH1 pregled rasplodnih stanica mutacija u obitelji s oba tipa malignosti, difuzni karcinom želuca i lobularni karcinom dojke pojavljuje u istoj obitelji. Pregled familial rak želuca i gene koji su uključeni u drugim naslijeđenim sindroma
rak želuca također može biti dio spektra tumora u drugim sindromima nasljednih karcinoma predispozicija. Konkretno, rak želuca je identificiran kao dio HNPCC sindroma [46]. Kao posljedica toga, tumori pacijenata s germline MMR deficijencije pokazuju određeni fenotip naziva MSI-H, naznačen time, globalna nestabilnost fenomen utječu mikrosatelitski ponavljajuće sekvence [47, 48]. MSI-H fenotip je opsežno koristi za pre-screen tumora u slučajevima u kojima pacijenti trebaju biti analizirani za hMLH1 pregled i hMSH2 pregled [47]. Nedavno su dva tumori iz obiteljskih želučanih probanda raka su otkrivene s MSI-H (jedna s HDGC a drugi s obiteljskom raka želuca). U ova dva probanda zametne linije mutacije u hMLH1 Netlogu i hMSH2 pregled su isključeni, iako druge mismatch popravak geni mogu biti uključeni [30]. Pregled Rak želuca također je prepoznata kao sastavni dio drugih sindroma raka nasljedna, kao kao Li-Fraumeni sindrom [49]. Većina slučajeva su uzgajale germinativne mutacija p53
gena nađene su u oko 70% obitelji s Li-Fraumeni sindroma. Nedavno su identificirana su dva želučani obitelji raka s p53 pregled rasplodnih mutacija. Jedna mutacija je prethodno opisano u Li-Fraumeni rod, a drugi je lokaliziran u visoko očuvanih regija p53 Netlogu [29, 30] (tablica 6). U tim želuca obiteljima oboljelih od raka s p53
rasplodnih stanica mutacija, želuca, jetre, gušterače, raka debelog crijeva i leukemije dogodila u različitim članovima obitelji [29, 30]. Prisutnost p53
rasplodnih stanica mutacija u obitelji s prevlast raka želuca jača potrebu za p53
mutacije probir u obiteljima s agregate od raka želuca i bez CDH1 mutations.Table 6 kandidatima genima analizirani u obitelji s rakom želuca
gena kandidata
Bez obitelji analizirali
zametne linije mutacije

ocitovanja
Reference
TP53
66 pregled 471C > G (FGC) pregled 847C > T (FDGC) pregled Obitelj reklasificirani kako je Li-Fraumeni
visoko očuvanih ostataka (Arg 283 ) pregled, Oliveira i sur, u tisku [30] pregled, Keller i sur, 2004. [29] pregled SMAD4
32
0 pregled Vjerojatno nije relevantno za obiteljsku raka želuca
Oliveira i sur, u tisku [30] pregled Caspase10
32
0 pregled Vjerojatno nije relevantno za obiteljsku raka želuca
Oliveira i sur, u tisku [30]
RUNX3
34
0
Vjerojatno nije relevantno za obiteljsku raka želuca pregled Keller i suradnici, 2004. [29] pregled HPP1
34 pregled, 0 <

• Izazovi pronalaženje gen odgovoran za, sindrom rijetka autosomno dominantno rak želuca osjetljivosti
• Prognostički čimbenici u bolesnika s difuzni tip karcinoma želuca (linitis plastica), nakon operativnog liječenja