Genetesch legendären fir FAMILIAL Gastric Cancer

genetesch legendären fir FAMILIAL Gastric Cancer VerfÜgung méiglech VerfÜgung Ongeféier 10% vun gastric Kriibs Fäll familial Käre weisen awer nëmmen 1-3% vun gastric carcinomas opwerft wéi engem Resultat vun ierflecher gastric Kriibs predisposition syndromes. Direct Beweis datt Ierfgroussherzog Gastric Cancer eng genetesch Krankheet mat engem germline Gentherapie Feeler vun der Manif vun de Ko-Segregatioun vun germline E-cadherin VerfÜgung (CDH1 VerfÜgung) kennen mat fréi agesat kommen huet mat enger autosomal gastric Kriibs an Famillen diffusen dominant Muster vun Ierfschaft (HDGC). E-cadherin VerfÜgung ass eng transmembrane Kalzium-ofhängeg Zell-Haftung Protein Équipe zu Zell-menaarbecht Équipe an den Entretien vun epithelial Integritéit. An dëser review, beschreiwen mir Frequenz an Typ vun CDH1 VerfÜgung kennen sporadesch a familial gastric Kriibs. Weider beweisen mer der funktionell Bedeitung vun e puer vun HDGC fonnt germline missense kennen VerfÜgung CDH1. Mir diskutéieren och de CDH1 VerfÜgung schiefgang datt zu gastric Kriibs assoziéiert gewiescht. Mir Rapport aner Zorte vun malignancies verbonne zu HDGC, niewt diffusen gastric Kriibs. Desweideren, mir iwwerpréiwen d'Donnéeë sinn Genen op putative alternative Kandidat an familial gastric Kriibs opgefouert. Endlech, diskutéieren mer kuerz d'Roll vun niddereg-penetrance Genen an Helicobacter pylori VerfÜgung zu gastric Kriibs. Dëst Wëssen ass eng fundamental Schrëtt a Richtung korrekt genetesch Berodung, an deem eng héich spezialiséiert Précoce-bréngt therapeutesch Interventioun ugebuede ginn soll. VerfÜgung Schlësselwieder VerfÜgung gastric Kriibs familial gastric Kriibs E-cadherin CDH1 HDGC ierflech gastric Kriibs Ierfschaft germline stattfannen missense diffusen stattfannen Helicobacter pylori niddereg penetrance Genen IL1 TNFα fréi agesat genetesch Berodung funktionell Analyse Erschléisse VerfÜgung Gastric Kriibs ee vun de stäerkste gemeinsam gastrointestinal malignancies ass weltwäit, obwuel an de leschte Joerzéngten e Réckgang an hir Heefegkeet an verbonne veruerteelt observéiert gouf [1, 2]. Gastric Kriibs ass morphologically héich heterogen, mä et sinn zwee Haaptgrënn histotypes vun gastric carcinoma: d'glandular (intestinal) Typ an den eenzele-Zell Typ (diffusen). E groussen Undeel vun de Fäll weist e gemëschtent phenotype ausser an engem eenzege entholl vun zwee histological Komponente (glandular an diffusen) [3, 4]. VerfÜgung Obwuel d'Heefegkeet vun gastric Kriibs an eelere ass falender, d'Heefegkeet vun gastric Kriibs am jonk Patienten a Fäll mat familial Käre bleift relativ stabil. Dëst deit drophin, datt eng genetesch predisposition kënnen eng wichteg Roll an der pathogenesis vu verschidde Forme vun gastric Kriibs [5] spillen. Iwwer 10% vun de Fäll vun gastric Kriibs weisen familial Käre [2, 6] awer nëmmen 1-3% vun gastric carcinomas opwerft als Resultat vun enger gastric Kriibs predisposition Syndrom ierflecher [7]. VerfÜgung An enger Definitioun vun familial gastric formuléieren Kriibs syndromes, muss en Ënnerscheed tëscht der histopathological bestemmt (diffusen oder diffusen mat glandular Komponent /gemëscht versus intestinal) déi bannent Familljen [8] segregate gemaach ginn. Gastric Kriibs ass eng ierflecher Krankheet ze ginn, virun allem an de Familljen mat aggregations vun diffusen gastric Kriibs bewisen. VerfÜgung D'Syndrom vun ierflech diffusen gastric Kriibs (HDGC) vun der International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) definéiert huet [8], wéi all Famill déi den Kriteren passt: (1) zwou oder méi dokumentéiert Fäll vun diffusen gastric Kriibs an éischt /zweet Diplome Famill, mat op d'mannst ee virum Alter vun 50 diagnostizéiert, oder (2) dräi oder méi Fäll vun dokumentéiert diffusen gastric Kriibs an éischt /zweet Diplome Familljememberen, onofhängeg vun Alter. D'Identifikatioun vun der germline Gentherapie Mängel Basisdaten HDGC huet aus Segregatioun Studien zu fréi agesat diffusen gastric Kriibs Familljen [9-12]. Germline Projet'en vun der CDH1 VerfÜgung Gentherapie (EMBL /GenBank Data mäer # CDH1 VerfÜgung - Z13009) doraus an E-cadherin inactivation goufen zu HDGC (OMIM # Gastric Kriibs - 137215) identifizéiert. Famillje mat Usammlung vun gastric Kriibs an index Fäll mat diffusen gastric Kriibs awer net de IGCLC Critèrë fir HDGC Erfëllung familial diffusen gastric Kriibs (FDGC) Limburg sinn. D'Critèrë VerfÜgung ierflech intestinal gastric Kriibs (HIGC) Famillen ze definéieren sech duerch d'Ännerung IGCLC je op d'Heefegkeet vun gastric Kriibs an der Bevëlkerung. Sou, Länner mat enger héijer Heefegkeet wéi Japan a Portugal soll d'diagnostic Critèren Gewässer op der Amsterdam Critèrë fir HNPCC [13] benotzt: (1) op d'mannst dräi Bekannten vun mir intestinal gastric Kriibs an een vun hinnen sollt eng éischte Diplome relativ soll déi aner zwee; (2) op d'mannst zwee successive Generatiounen soll betraff ginn; (3) an ee vun der Famill, soll gastric Kriibs virum Alter vun 50. Am Länner mat enger niddreger Heefegkeet diagnostizéiert ginn (USA, UK) HIGC war als (1) op d'mannst zwee éischt /zweet Diplome Famill betraff definéiert vun intestinal gastric Kriibs, eent virum Alter vun 50 diagnostizéiert; oder (2) dräi oder méi Bekannten mat intestinal gastric Kriibs bei all Alter. Nee germline genetesch Defekt huet zu dësem Typ ze Datum vun predisposing Krankheet. VerfÜgung Familljeministesch mat aggregations vun gastric Kriibs an eng Index Fall mat intestinal gastric Kriibs sinn als familial intestinal gastric Kriibs (FIGC). VerfÜgung Familljeministesch mat Usammlung vun fonnt ginn gastric Kriibs, mä ouni sinn Histologie op der erhéijen sinn familial gastric Kriibs Limburg (FGC) VerfÜgung kennen déi gastric Kriibs op eng fréi Alter (&si besteet; 50 Joer al) entwéckelt. ouni familial Geschicht vun gastric Kriibs sech als fréi agesat gastric Kriibs Patienten. VerfÜgung D'CDH1 Gentherapie VerfÜgung e-cadherin eng 120 Beien zB stéiert glycoprotein um adherens junctions vun epithelial Zellen en der ass, wou et homophilic Kalzium-ofhängeg Zell-Haftung [14, 15] mediates. D'CDH1 VerfÜgung Gentherapie Kaarten ze 16q22.1, regruppéiert 16 exons ongeféier 100 kB vu Frankräich DNA Rennsport déi an engem 4.5 kb mRNA ausserdeem ginn [16]. D'E-cadherin tip Struktur besteet aus fënnef extracellular Beräicher all ~ 110 AA zu Längt, mat conserved Kalzium-verbindlech motifs, engem transmembrane Regioun an eng cytoplasmic Domän, déi mat Filamenter vun actin duerch catenins openee [17]. Stéierungen vun der E-cadherin komplex ass erwaart mat engem concomitant fräi Zell Invasioun Verloscht vun Zell-Haftung fir induce [18, 19]. VerfÜgung E-cadherin a sporadesch Kriibs VerfÜgung Verloscht vun E-cadherin Funktioun ass eent vun de entscheedende Schrëtt fir entholl Werdegang vun verschidden Zorte vu mënschlechen Kriibs. Trotz wat huet an aner Zorte vun epithelial Cancers observéiert gouf, an deem E-cadherin Ausdrock verwandelt reegelen ouni Gene kennen ausser, nämlech Schild, Haut, haett, ovary an Colon, an sporadesch diffusen gastric carcinoma E-cadherin Regulatioun verwandelt ass oft verbonne mat der Gentherapie stattfannen [20-22]. CDH1 VerfÜgung kennen hun an diffusen gastric Cancers net nëmmen beschriwwen, mä och zu engem bestëmmten histological Typ vun Broscht Kriibs nämlech infiltrative lobular Broscht Cancers, aner epithelial Kriibs an déi sinn neoplastic Zellen am stromal Otemschwieregkeeten verspreet [23]. Déi meescht vun de somatic CDH1 VerfÜgung zu sporadesch diffusen gastric carcinomas fonnt Projet'en sinn missense a-Frame geläscht [23]. Am Géigesaz zu Mo fonnt der Projet'en lobular Broscht Cancers sech eraus-vun-Frame kennen, dauernd virzäitegen stoppen codons zu infiltrating. An zwee Modeller Stärekoup somatic kennen exons 7 bis 9, am extracellular Domän vun der FAQ. VerfÜgung Inactivation vun CDH1 VerfÜgung vun diffusen gastric Kriibs Zell Linnen an der Primärschoul ass vun 2 genetesch Hits erreecht lobular Broscht carcinomas. Infiltrative lobular Broscht carcinomas weisen Loh um nët CDH1 VerfÜgung als zweet Hit. Mä an der Majoritéit vun diffusen gastric Kriibs Fäll mat CDH1 VerfÜgung Projet'en war et, datt hypermethylation vun der fir d'inactivation vun der zweeter allele Promoteur Regioun Konte VerfÜgung CDH1 bewisen [24]. VerfÜgung stattfannen vun CDH1 VerfÜgung zu HDGC an Pré-agesat Gastric Cancer VerfÜgung Germline truncating an missense Projet'en vun der CDH1 VerfÜgung Gentherapie geplatzt E-cadherin inactivation an /oder mat der Krankheet segregating hunn an ierflech diffusen gastric carcinoma identifizéiert ginn. Fir Datum, véierzeg aacht Famillen CDH1 VerfÜgung germline kennen ausser hunn beschriwwe ginn, 41. HDGC (40%) a 7 FDGC (8%) (kuckt Table 1 fir Detailer) [21, 25-31]. An dës Familljen, 45 verschidden CDH1 VerfÜgung germline kennen sech fonnt a laanscht der Gentherapie verspreet (kuckt Table 2 an Figebam. 1 fir Detailer). D'Majoritéit (76.0%) vun dëse CDH1 VerfÜgung germline Projet'en sinn frameshift, splice-Site an lächerlech Verännerunge vun gekierzt Net aktiv Proteinen. Guilford et al beschriwwen fir d'éischte Kéier germline CDH1 VerfÜgung kennen e grousse Prozentsaz vun Neuseeland Maori HDGC Familljen [9]. Kuerz duerno, CDH1 VerfÜgung germline kennen sech zu enger breeder Palett vun ethneschen Hannergrënn beschriwwen. CDH1 VerfÜgung kennen sech och zu engem groussen Prozentsaz vun HDGC Famillen vun europäeschen an amerikanesche Urspronk [21] fonnt. An Famille vun asiatësch Herkunft hu keng truncating Projet'en ze Datum identifizéiert ginn [21]. An 24% vun de Familljen hu germline missense kennen VerfÜgung CDH1 och gemellt ginn [26, 27, 29-33]. Dës missense Projet'en sinn och laanscht de Gene verdeelt, aacht germline missense kennen Stärekoup am extracellular Regioun vun der FAQ, eent vun de transmembrane Domain an zwou vun der intracellular Domän vun der FAQ en der sinn (kuckt Table 2 an Figebam. 1 fir Detailer) . Figur 1 Scheme vun der CDH1 Gentherapie mat germline zu Datum beschriwwen kennen HDGC. Truncating Projet'en sinn uewen an missense kennen ënnert der Gentherapie gewisen. Gi: Signal peptide; Virleefer: FAQ Virleefer Domän; TM: transmembrane Domän; Cyto. Domain: FAQ cytoplasmic Domain VerfÜgung Table 1 Resumé vun der germline CDH1 stattfannen Duerchmusterung Studien an Familljen mat gastric Kriibs VerfÜgung Sécuritéit
Total vun VerfÜgung HDGC Famillen VerfÜgung Famillen
FDGC Famillen
FIGC Famillen
FGC Famillen
zu CDH1 kennen
CDH1 missense kennen
% CDH1 kennen HDGC
% CDH1 kennen FDGC
Guilford et al, 1998 truncating [ ,,,0],9] VerfÜgung 3 VerfÜgung 3 VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 3 VerfÜgung 0 zu 100% zu 0% VerfÜgung Gayther et al, 1998 [10 ] VerfÜgung 18 zu 10 zu 0 VerfÜgung 8 VerfÜgung 0 VerfÜgung 3 VerfÜgung 0 zu 30,0% VerfÜgung 0% VerfÜgung Richards et al, 1998 [11] VerfÜgung 8 VerfÜgung 8 VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 2 VerfÜgung 0 zu 25,0% VerfÜgung 0% VerfÜgung Guilford et al, 1999 [12]
6 VerfÜgung 4 VerfÜgung 2 ** VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 6 ** VerfÜgung 0 zu 100% zu 100% VerfÜgung Shinmura et al, 1999 [ ,,,0],13] zu 13 VerfÜgung 3 VerfÜgung 0 VerfÜgung 10 VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 1 zu 33,3% VerfÜgung 0% VerfÜgung Yoon et al, 1999 [85 ] VerfÜgung 5 zur VerfÜgung 5 zur VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 2 zu 40% zu 0% VerfÜgung Iida et al, 1999 [86] VerfÜgung 14 VerfÜgung 0 VerfÜgung 6 VerfÜgung 6 VerfÜgung 2 VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 zu 0% VerfÜgung 0% VerfÜgung Keller et al, 1999 [44]
7 VerfÜgung 2 VerfÜgung 5 zur VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 1 VerfÜgung 0 zu 50,0% VerfÜgung 0% VerfÜgung Avizienyte et al, 2001 [87]
11 VerfÜgung 5 zur VerfÜgung 4 VerfÜgung 1 zu 1 VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 zu 0% VerfÜgung 0% VerfÜgung Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
1 zu 1 VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 1 VerfÜgung 0 zu 100% zu 0% VerfÜgung Humar et al, 2002 [89]
zu 7 VerfÜgung 3 * VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 5 * VerfÜgung 0 zu 57,1% VerfÜgung 33,3% VerfÜgung Oliveira et al, 2002 [32]
39 zu 11 zu 24 VerfÜgung 4 VerfÜgung 0 VerfÜgung 3 VerfÜgung 1 zu 36,4% VerfÜgung 0% VerfÜgung Yabuta et al, 2002 [26]
zu 2 VerfÜgung 3 VerfÜgung 0 VerfÜgung 12 VerfÜgung 0 VerfÜgung 1 zu 50,0% VerfÜgung 0% VerfÜgung Wang et al, 2003 [27] VerfÜgung 78 VerfÜgung 0 VerfÜgung 2 ** VerfÜgung 0 VerfÜgung 76 VerfÜgung 0 VerfÜgung 2 ** VerfÜgung 0% VerfÜgung 100% VerfÜgung Oliveira et al, 2004 [28] VerfÜgung 1 zu 1 VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 1 VerfÜgung 0 zu 100% zu 0% VerfÜgung Jonsson et al, 2002 [25]
3 VerfÜgung 3 VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 1 VerfÜgung 0 zu 33,3% VerfÜgung 0% VerfÜgung Oliveira et al, an Press [30]
32 VerfÜgung 9 VerfÜgung 10 VerfÜgung 3 VerfÜgung 10 VerfÜgung 0 VerfÜgung 1 zu 11,1% VerfÜgung 0% VerfÜgung Keller et al, 2004 [29]
*** VerfÜgung 2 VerfÜgung 21 VerfÜgung 5 zur VerfÜgung 0 VerfÜgung 0 VerfÜgung 1 * VerfÜgung 0% VerfÜgung 4,8% VerfÜgung Brooks-Wilson et al, an Press [31] zu 34 zu 26 VerfÜgung 7 * VerfÜgung 1 VerfÜgung 0 VerfÜgung 10 VerfÜgung 3 * VerfÜgung 46,2% VerfÜgung 14,3% VerfÜgung TOTAL
328 zu 102 VerfÜgung 87 zu 38 VerfÜgung 101 VerfÜgung 36 zu 12 zu 40,2% VerfÜgung 8.0% VerfÜgung * One FDGC Famillje mat engem germline stattfannen VerfÜgung ** zwee FDGC Famillje mat missense germline kennen VerfÜgung *** d'Zuelen vun de Familljen, net zu Refus abegraff. (Keller et al 1999) ginn opgezielt VerfÜgung Table 2 Detailer vun all de CDH1 germline zu Datum beschriwwen kennen familial gastric Kriibs VerfÜgung CDH1 stattfannen VerfÜgung VerfÜgung Gene Standuert
stattfannen Typ
virausgesot virzäitegen stoppen codon
Referenz
45insT VerfÜgung Exon 1 VerfÜgung Frameshift VerfÜgung codon 32 VerfÜgung Oliveira et al, 2002 [32] zu 49-2A > G VerfÜgung Intron 1 VerfÜgung Splice-Site VerfÜgung Onbekannt VerfÜgung Richards et al, 1999 [11] zu 53delC VerfÜgung Exon 2 VerfÜgung Frameshift VerfÜgung Codon 32 VerfÜgung Humar et al, 2002 [89] zu 59G > A VerfÜgung Exon 2 VerfÜgung lächerlech (W20X) VerfÜgung 20 Codon
Richards et al, 1999 [11] zu 70G > T VerfÜgung Exon 2 VerfÜgung lächerlech (E24X) VerfÜgung Codon 24 VerfÜgung Guilford et al, 1999 [12] zu 185G > T
Exon 3 VerfÜgung Missense (G62V) VerfÜgung NS VerfÜgung Shinmura et al, 1999 [13] zu 187C > T VerfÜgung Exon 3 VerfÜgung lächerlech (R63X) VerfÜgung Codon 63
Gayther et al, 1998 [10] zu 190C > T VerfÜgung Exon 3 VerfÜgung lächerlech (Q64X) VerfÜgung Codon 64 VerfÜgung Guilford et al, 1999 [12] zu 283C > T VerfÜgung Exon 3 VerfÜgung lächerlech (Q95X) VerfÜgung Codon 95 VerfÜgung Dussaulx-Garin et al, 2001 [88] zu 372-377delC VerfÜgung Exon 3 VerfÜgung Frameshift VerfÜgung Codon 249 VerfÜgung Keller et al, 1999 [44] zu 382delC VerfÜgung Exon 3 VerfÜgung Frameshift VerfÜgung Codon 215 VerfÜgung Brooks-Wilson et al, an Press [31] zu 531 + 1G > a VerfÜgung Intron 5 zur VerfÜgung Splice-Site VerfÜgung Onbekannt VerfÜgung Brooks-Wilson et al, an Press [31] zu 586G > T VerfÜgung Exon 5 zur VerfÜgung lächerlech (G196X)
Codon 196 VerfÜgung Guilford et al, 1999 [12] zu 731A > G VerfÜgung Exon 6 VerfÜgung Missense (D244G) VerfÜgung NS VerfÜgung Yoon et al, 1999 [85] VerfÜgung 832G > A VerfÜgung Exon 6 VerfÜgung Frameshift VerfÜgung Codon 281 VerfÜgung Codon 336 + 18bp int 7 VerfÜgung Oliveira et al, 2002 [32] zu 892G > A VerfÜgung Exon 7
Missense (A298T) VerfÜgung NS VerfÜgung Brooks-Wilson et al, an Press [31] zu 1003C > T VerfÜgung Exon 7 VerfÜgung lächerlech (R335X) VerfÜgung Codon 335 VerfÜgung Jonsson et al, 2002 [25] zu 1008G > T VerfÜgung Exon 7 VerfÜgung Splice-Site VerfÜgung Codon 349 VerfÜgung Guilford et al, 1998 [9] VerfÜgung 1018A > G VerfÜgung Exon 8 VerfÜgung Missense (T340A) VerfÜgung NS VerfÜgung Oliveira et al, 2002 [32] zu 1064insT VerfÜgung Exon 8 VerfÜgung Frameshift VerfÜgung Codon 393 VerfÜgung Brooks-Wilson et al, an Press [31] zu 1135del8ins5 VerfÜgung Exon 8 VerfÜgung Splice-Site VerfÜgung Codon 386 VerfÜgung Oliveira et al, 2004 [28]; Brooks-Wilson et al, an Press [31] VerfÜgung 1137 + 1G > A VerfÜgung Intron 8 VerfÜgung Donateur splice-Site VerfÜgung Onbekannt VerfÜgung Guilford et al, 1999 [12] zu 1212delC VerfÜgung Exon 9 VerfÜgung Frameshift VerfÜgung Codon 417 VerfÜgung Brooks-Wilson et al, an Press [31] zu 1226T > C VerfÜgung Exon 9 VerfÜgung Missense (W409R) VerfÜgung NS VerfÜgung Brooks-Wilson et al, an Press [31] zu 1243A > C VerfÜgung Exon 9 VerfÜgung Missense (I415L) VerfÜgung NS VerfÜgung Wang et al, 2003 (zwou Famillen) [27 ] VerfÜgung 1460T > C VerfÜgung Exon 10 VerfÜgung Missense (V487A) VerfÜgung NS VerfÜgung Yoon et al, 1999 [85] zu 1472insA VerfÜgung Exon 10 VerfÜgung Frameshift VerfÜgung Codon 536 VerfÜgung Oliveira et al, 2002 [32] zu 1476delAG VerfÜgung Exon 10 VerfÜgung Frameshift VerfÜgung Codon 547 VerfÜgung Brooks-Wilson et al, an Press [31] zu 1487del7
Exon 10 VerfÜgung Frameshift VerfÜgung Codon 556 VerfÜgung Guilford et al, 1999 [12] VerfÜgung 1565 + 1G > T VerfÜgung Intron 10 VerfÜgung Splice-Site VerfÜgung Onbekannt VerfÜgung Humar et al, 2002 [89] zu 1588insC VerfÜgung Exon 11 VerfÜgung Frameshift VerfÜgung Codon 536 VerfÜgung Guilford et al, 1999 [12] zu 1710delT VerfÜgung Exon 11 VerfÜgung Frameshift VerfÜgung Onbekannt VerfÜgung Humar et al, 2002 [89] zu 1711insG VerfÜgung Exon 11 VerfÜgung Frameshift VerfÜgung Codon 587 VerfÜgung Gayther et al, 1998 [10] VerfÜgung 1711 + 5G > a VerfÜgung Intron 11 VerfÜgung Splice-Site VerfÜgung Onbekannt VerfÜgung Brooks-Wilson et al, an Press [31] zu 1779insC VerfÜgung Exon 12 VerfÜgung Frameshift VerfÜgung Codon 604
Brooks-Wilson et al, an Press [31] zu 1792C > T VerfÜgung Exon 12 VerfÜgung lächerlech (R598X) VerfÜgung Codon 598 VerfÜgung Gayther et al, 1998, Humar et al, 2002 [10, 89] VerfÜgung 1901C > T VerfÜgung 12 Exon VerfÜgung Missense (A634V) VerfÜgung Codon 653 VerfÜgung Oliveira et al, an Press [30] zu 2061delTG VerfÜgung Exon 13
Frameshift VerfÜgung Codon 783 VerfÜgung Brooks-Wilson et al, an Press [31] zu 2095C > T VerfÜgung Exon 13 VerfÜgung lächerlech (Q699X) VerfÜgung Codon 699 VerfÜgung Guilford et al, 1998 [9] VerfÜgung 2195G > a VerfÜgung 14 Exon VerfÜgung Missense (R732Q) VerfÜgung NS VerfÜgung Brooks-Wilson et al, an Press [31] VerfÜgung 2295 + 5G > a VerfÜgung Intron 14 VerfÜgung Splice-Site VerfÜgung Onbekannt VerfÜgung Humar et al, 2002 [89] zu 2310delC VerfÜgung Exon 15 VerfÜgung Frameshift VerfÜgung Codon 783 VerfÜgung Brooks-Wilson et al, an Press [31] zu 2382-2386insC VerfÜgung Exon 15 VerfÜgung Frameshift VerfÜgung Codon 349 VerfÜgung Guilford et al, 1998 [9] VerfÜgung 2396C > G VerfÜgung Exon 15 VerfÜgung Missense (P799R) VerfÜgung NS VerfÜgung Keller et al, 2004 [29] zu 2494G > A VerfÜgung 16 Exon VerfÜgung Missense (V832M) VerfÜgung NS VerfÜgung Yabuta et al , 2002 [26] VerfÜgung A Ganzen 104 fréi-agesat vermeintlech sporadesch Patienten gastric Kriibs fir CDH1 VerfÜgung germline kennen studéiert huet. Achtzegjärege siwen vun hinnen haten diffusen Typ oder gemëscht gastric Kriibs mat engem diffusen Volet. Nëmmen zwou vun den 104 Patienten hu germline CDH1 VerfÜgung kennen (Table 3). Des zwee Projet'en waren an Patienten mat diffusen gastric Kriibs identifizéiert [29, 33] .Table 3 Detailer vun CDH1 germline Projet'en ze Datum zu fréi agesat gastric Kriibs Patienten beschriwwen VerfÜgung CDH1 stattfannen
Gene Standuert
stattfannen Typ
virausgesot virzäitegen stoppen codon
Referenz
1901C > T VerfÜgung Exon 12 VerfÜgung Missense (A634V) VerfÜgung Codon 653 VerfÜgung Suriano a Oliveira et al, 2003 [33] zu 1619insG VerfÜgung Exon 11 VerfÜgung Frameshift VerfÜgung Codon 547 VerfÜgung Keller et al, 2004 [29] zu ufanks et gemellt hat, datt de Mechanismus vun inactivation vun der Show-Typ allele zu entholl Zellen aus HDGC VerfÜgung CDH1 duerch Familljen entweder vum Promoteur methylation oder vun somatic stattfannen [34] war. D'biallelic inactivation féiert zu manner oder feelen E-cadherin immunoreactivity am neoplastic Zellen [34]. Viru kuerzem war et zu enger Caucasian Famill mat engem germline splice-Site stattfannen an all déi gastric Kriibs betraff Memberen VerfÜgung CDH1 fonnt, eng CDH1 VerfÜgung intragenic Läsche vun CDH1 VerfÜgung, op d'mannst déi Exon 8, wéi d'zweet Hit an ee vun de erhéijen [28]. Dëst observation Héichpunkter der braucht vun experminteller Ëmwelt- Entwécklungslänner am Kader vun HDGC Famillen ze identifizéieren, d'Präsenz vun germline oder somatic intragenic geläscht an CDH1 VerfÜgung, déi stattfannen erkennen Methoden baséiert op Hinnen alleguer vu Frankräich DNA einfach nëmmen sinn.
Fonctionnement Bedeitung vun germline missense kennen VerfÜgung CDH1 VerfÜgung Déi funktionell Bedeitung fir CDH1 VerfÜgung germline missense Haaptrei verbonne Varianten ass net einfach. Desweideren, wéinst der spektakulärer Natur vun der Krankheet ginn et dacks genuch sinn betraffe Persounen an all Famill Segregatioun Analyse vun Famillen Haaptrei Varianten Droen germline missense zu Leeschtunge. D'Feele vun esou Wëssen stellt eng grouss Schwieregkeet fir de Medeziner Gestioun vun deene Patienten a Familljen. VerfÜgung dësem Problem Fir Adress, eng funktionell kënschtlech Écran fir Projet'en gastric Kriibs missense geschaf gouf [33]. Zell-Linnen stably der germline E-cadherin Haaptrei Varianten ausdrécken sech etabléiert an hir Wierkung op d'FAQ Fähegkeet Zell-Zell Haftung oofgesinn Invasioun zu Mediate war Déclaratioun. Fir Datum, hu mer néng germline missense Haaptrei analyséiert Varianten an zougedréckt, datt e puer vun dëse Varianten Ursaach leider oder reduzéiert Zell-Zell Haftung, fräi Zell motility an Invasioun geplatzt an e Fragmenter Zell Wirklechkeet an invasiv phenotype gläicht, datt an diffusen gastric carcinoma observéiert [29, 31, 33, 35-37] (kuckt Table 4 fir Detailer) .Table 4 Fonctionnement characterization vun missense zu gastric Kriibs probands fonnt kennen VerfÜgung CDH1 Bauen
zu Usammlung
Missiounen VerfÜgung Pathogenic Bedeitung
Wild Typ VerfÜgung Jo VerfÜgung Nee VerfÜgung net applicable
A298T
No
Yes
Yes
T340A
No
Yes
Yes
W409R
No
Yes
Yes
A592T
Yes
No
No
A617T
Yes
No
No
A634V
No
Yes
Yes
R732Q
No
Yes
Yes
P799R
No
Yes
Yes
V832M
No
Yes
Yes
In Zousätzlech, et gouf gewisen, datt den Effet vu verschiddenen E-cadherin germline missense kennen Zell Wirklechkeet an motility war z'ënnerscheedde Musiktherapie- d'Existenz vun enger genotype-phenotype Korrelatioun tëschent verschidden E-cadherin kennen an Zell gelooss, wahrscheinlech hänkt op der konkreter er cadherin Domän vun all stattfannen betraff [38]. VerfÜgung d'CSSF Studie weisen, dass funktionell assays als Zousaz gebraucht ginn soll op d'Potential pathogenic Roll vun germline Haaptrei Kriterien Varianten, mat groussen Potential Medeziner Berodung vun der CDH1 ze hëllefen
stattfannen wwerreeche. VerfÜgung CDH1 VerfÜgung schiefgang VerfÜgung et enger waarden Zuel vun Manuskripter ass Haaptreiestären VerfÜgung CDH1 Berichterstattung Varianten an gastric Kriibs Famillen an och zu Kontrollen (Table 5 fir d'Donnéeë gesinn). Zwee gudde Beispiller vun deenen Haaptrei Varianten sinn eenzel Nukleotid schiefgang läit um Promoteur Regioun vun CDH1 VerfÜgung, déi -347G- > GA an der -160C /A. Béid Haaptrei Varianten huet beschriwwen der transcriptional Aktivitéit vun CDH1 VerfÜgung .Table 5 schiefgang zu CDH1 zu gastric Kriibs probands an normal Kontrollen ze Datum gemellt Kloeren ze beaflossen VerfÜgung liichtkraaftarm Variant
Gene Standuert
Codon
Effekt
% Patienten
% bedéngt VerfÜgung
Referenz
-71C > G VerfÜgung Promoter VerfÜgung Onbekannt VerfÜgung 1/13 (7.7%) VerfÜgung 2/51 (3,9%) VerfÜgung Avizienyte et al , 2000 [87] zu -160C > A VerfÜgung Promoter VerfÜgung Zréck Text VerfÜgung 17/32 (53.1%) VerfÜgung 63/114 (55.3%) VerfÜgung Oliveira et al, 2002 [ ,,,0],32] zu 2/5 (40%) VerfÜgung 38/94 (40.4%) VerfÜgung Humar et al, 2002 [89] zu 7/28 (25%) VerfÜgung 32/142 ( 22,5%) VerfÜgung Shin et al, 2004 [39] VerfÜgung 31/87 (35.6%) VerfÜgung 18/50 (36%) VerfÜgung Wang et al, 2003 [27] zu -347G > GA VerfÜgung Promoter VerfÜgung Text VerfÜgung 12/28 (42.9%) VerfÜgung 39/142 (27.5%) VerfÜgung Shin et al, 2004 [39] zu 48 + 6T > Zréck; C VerfÜgung Intron 1 VerfÜgung Onbekannt VerfÜgung 5/13 (38%) VerfÜgung 18/51 (35%) VerfÜgung Avizienyte et al, 2000 [87] VerfÜgung 11/28 (39.3%) VerfÜgung 27/100 (27%) VerfÜgung Oliveira et al, 2002 [32] zu 1/10 (10%) VerfÜgung 75/350 (21.4%) VerfÜgung Humar et al, 2002 [ ,,,0],89] VerfÜgung 5/17 (29.4%) VerfÜgung rg VerfÜgung Yabuta et al, 2002 [26] zu 531 + 10g > C VerfÜgung Intron 4 VerfÜgung Onbekannt VerfÜgung 2/34 (5,9%) VerfÜgung rg VerfÜgung Oliveira et al, 2002 [32] zu NS VerfÜgung rg VerfÜgung Guilford et al, 1999 [12] zu NS VerfÜgung rg VerfÜgung Gayther et al, 1998 [10] zu 532-18C > T VerfÜgung Intron 4 VerfÜgung Onbekannt VerfÜgung 2/66 (3.0%) VerfÜgung 0/100 (0%) VerfÜgung Suriano a Oliveira et al, 2003 [33] zu 2/34 (5,9%) VerfÜgung 1/50 (2.0%) VerfÜgung Keller et al, 2004 [29] zu 918C > T VerfÜgung Exon 7
306 VerfÜgung Roueg VerfÜgung 1/34 (2,9%) VerfÜgung rg VerfÜgung Oliveira et al, 2002 [32] zu 1029C > G VerfÜgung Exon 8 VerfÜgung 343 VerfÜgung Roueg VerfÜgung 1/34 (2,9%) VerfÜgung rg VerfÜgung Oliveira et al, 2002 [32] zu 1774G > A VerfÜgung Exon 12 VerfÜgung 592 VerfÜgung A592T VerfÜgung 1 /34 (2,9%) VerfÜgung 1/50 (2.0%) VerfÜgung Keller et al, 2004 [29] zu 1849G > A VerfÜgung Exon 12 VerfÜgung 617 VerfÜgung A617T VerfÜgung 2 /66 (3%) VerfÜgung 2/193 (1%) VerfÜgung Suriano a Oliveira et al, 2004 [33] zu 1896C > T VerfÜgung Exon 12 VerfÜgung 632 VerfÜgung Roueg VerfÜgung 1/34 (2,9%) VerfÜgung 5/100 (5%) VerfÜgung Oliveira et al, 2002 [32] zu NS VerfÜgung rg VerfÜgung Gayther et al, 1998 [10] VerfÜgung 1937-13T > C VerfÜgung 12 Intron VerfÜgung Onbekannt VerfÜgung 2/27 (7,4%) VerfÜgung 25/100 (25%) VerfÜgung Oliveira et al, 2002 [32] zu NS
rg VerfÜgung Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12] VerfÜgung 1937-27T > G VerfÜgung Intron 12 VerfÜgung Onbekannt VerfÜgung NS VerfÜgung rg VerfÜgung Guilford et al, 1999 [12] zu 2076C > T VerfÜgung Exon 13 VerfÜgung 692 VerfÜgung Roueg VerfÜgung 8/13 (61.5%) VerfÜgung rg VerfÜgung Avizienyte et al, 2000 [87]
15/27 (55.6%) VerfÜgung 29/100 (59.0%) VerfÜgung Oliveira et al, 2002 [32] zu 1/5 (20%) VerfÜgung rg VerfÜgung Richards et al, 1999 [11] zu 7/16 (43.8%) VerfÜgung rg VerfÜgung Iida et al, 1999 [86] zu NS VerfÜgung rg VerfÜgung Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12] VerfÜgung NS VerfÜgung rg VerfÜgung Gayther et al, 1998 [10] zu NS VerfÜgung NS VerfÜgung Yabuta et al, 2002 [26] VerfÜgung 82/87 (94.3%) VerfÜgung 48/50 (96%) VerfÜgung Wang et al, 2003 [27] zu 2253C > T VerfÜgung Exon 14 VerfÜgung 751 VerfÜgung Roueg VerfÜgung NS VerfÜgung NS
Yabuta et al, 2002 [26] zu 2292C > T VerfÜgung Exon 14 VerfÜgung 764 VerfÜgung Roueg VerfÜgung 1/34 (2,9%) VerfÜgung rg VerfÜgung Oliveira et al, 2002 [32] zu 2634C > T VerfÜgung Exon 16 VerfÜgung 878 VerfÜgung Roueg VerfÜgung 1/34 (2,9%) VerfÜgung rg VerfÜgung Oliveira et al, 2002 [32] VerfÜgung rg, net gemaach; . NS, präziséiert Net VerfÜgung D'-347G- > GA Single Nukleotid polymorphism huet dës Distanz an duerch d'transcriptional Aktivitéit vun den duerch Miessunge de Promoteur Aktivitéit vun der -347G- > E-cadherin Gentherapie regléieren; GA polymorphism. D'GA allele ofgeholl der transcriptional Effizienz vun 10-fantastesch (p &Si besteet; 0.001) an hat eng schwaach Transkriptiouns Faktor bindend Verglach zu der G allele [39]. An engem Fall-Kontroll Etude vun enger Koreanesch Populatioun vun 170 Persounen (28 probands aus gastric Kriibs Famillen an 142 normal Kontrollen) d'-347G /GA heterozygous oder GA homozygous Leeschtung war mat FGC Patienten (p &Si besteet; 0,05) assoziéiert Verglach mat der G homozygous genotype [39]. VerfÜgung d'a-allele vun der -160C /war a polymorphism der transcriptional Effizienz geloss vun 68% am Verglach mat der C-allele, dës Distanz verwandelt E-cadherin Ausdrock Regulatioun [40]. Wu a Kollegen [41] ugeholl, datt Leit, déi zwee Exemplare vun der A-allele geierft hunn, datt Transkriptiouns vun CDH1 reduzéieren VerfÜgung engem ofgeholl Risiko vun Entwécklungslänner gastric Kriibs an engem kaderaccord Bevëlkerung muss kënnen. Allerdéngs huet keng kohärent Donnéeë ginn iwwert d'Associatioun tëscht der -160C /A CDH1 VerfÜgung Haaptrei abezuelt a gastric Kriibs gemellt. An engem Fall-Kontroll studéieren an eng italienesch Populatioun gesuergt huet dës Aktioun mat eng fräi waat verbonne gastric Kriibs ze diffusen. D'Heefegkeet vun de -160A allele war wiesentlech méi héich (P &Si besteet; 0.005) an 53 diffusen gastric Kriibs Fäll Verglach zu 70 reagéiert Kontrollen. D'Chance Verhältnis mat der A-allele verbonne war 2,27 fir CA-heterozygotes (95% CI 1.16-4.44) an 7,84 fir AA-homozygotes (95% CI 2.89-21.24) [42]. Allerdéngs huet dësen Resultater net zu engem groussen Serie vun gastric Kriibs Patienten a Kontroll Populatiounen aus Portugal, Kanada an Däitschland bestätegt deen kee groussen Beweiser fir eng Associatioun tëscht Mo. Kriibs an der -160C /A polymorphism an de Promoteur vun CDH1 fonnt hunn
. An dësem Rapport insgesamt 899 Persounen (433 Patienten an 466 Kontrollen) goufen analyséiert. D'genotype Ofstänn ënnerscheeden hutt net vill tëscht Fäll a kontrolléiert, an d 'genotype-spezifeschen Risiken sech net vill anescht aus Eenheet, mat eng Chance Verhältnis fir heterozygotes Verglach mat der gemeinsamer homozygote vun 1,3 (95% CI 0.98-1.8) an 1.2 (0.68 -2.0) fir rare homozygotes Verglach mat gemeinsam homozygotes [43]. VerfÜgung am Resumé, ass et Musse der funktionell Relevanz vun der a allele zu VIVO ze klären an d'Associatioun vun den E /a genotype mam GC zu groussen epidemiologic präiszeginn Studien. VerfÜgung aner Cancers zu HDGC Famillen an der positive Famillen VerfÜgung CDH1 VerfÜgung, show Familljememberen aner Zorte vun malignancy niewt diffusen gastric Kriibs. Broscht, Colon (nämlech signet Ring Zell Kriibs vun de Colon), Aarbecht a spillt carcinomas goufen zu Famillen Droen CDH1 VerfÜgung germline kennen suggeréiert, dass Net-gastric malignancies kann mat HDGC verbonne ginn ze geschéien dës [21, 31].
Fazit vun der Virronn, Broscht carcinoma, besonnesch vun der lobular Typ, gouf zu engem positive Geschicht vun gastric carcinoma [44] assoziéiert. Et war e gastric Kriibs Patient eng germline stattfannen vun CDH1 Droen VerfÜgung gemellt déi betraffe eng Mamm déi mat bilateral Broscht carcinoma am Alter vun 49 [29]. An overrepresentation vun dëser entholl Typ vun Familljen mat E-cadherin VerfÜgung germline kennen ass jo bewisen [45]. An enger rezenter Etude, 17 Fäll vun Broscht Kriibs goufen Famillen Droen CDH1 VerfÜgung germline kennen fonnt, dräi vun deene ware histologically als lobular Broscht carcinomas confirméiert. Dës Donnéeë Héichpunkter der noutwenneger Kontroll vun CDH1 VerfÜgung germline kennen Famillje mat zwou Zorte vun malignancy, diffusen gastric carcinoma an lobular an der selwechter Famill geschitt Broscht carcinoma. VerfÜgung FAMILIAL Gastric Cancer an an anere ierflecher syndromes Équipe Genen
Gastric Kriibs kéint och als Deel vun der entholl Spektrum vun anere ierflecher Kriibs predisposition syndromes gesi ginn. Besonnesch, gouf gastric Kriibs als Deel vun der HNPCC Syndrom identifizéiert [46]. Als Konsequenz, Collectioun der erhéijen vu Patienten mat germline MMR hunn eng besonnesch phenotype genannt MSI-H, duerch eng global Onstabilitéit Phänomen charakteriséiert microsatellite widderhuelen Message Auswierkungen [47, 48]. D'MSI-H phenotype gouf benotzt fir extensiv Pre-Ecran erhéijen a Fäll vun deenen Kranken soll fir hMLH1 VerfÜgung an hMSH2 VerfÜgung [47] analyséiert ginn. Viru Kuerzem, zwee erhéijen aus familial probands gastric Kriibs sech mat MSI-H (ee mat HDGC an déi aner mat familial gastric Kriibs) fonnt. germline kennen hMLH1 VerfÜgung an hMSH2 vun dësen zwou probands VerfÜgung ausgeschloss waren, wann aner net fonnt Reparatur Genen ginn Équipe kann [30]. VerfÜgung Gastric Kriibs huet och eng Komponent vun anere ierflech Kriibs syndromes unerkannt ginn, sou wéi d'Li-Fraumeni Syndrom [49]. Déi meescht vun de Fäll germline Projet'en vun der p53 VerfÜgung Gentherapie ausser goufen an ongeféier 70% vun de Famillje mat Li-Fraumeni Syndrom fonnt. Viru Kuerzem, zwee gastric Kriibs Famillje mat p53 VerfÜgung germline kennen sech identifizéiert. One stattfannen war virdrun an enger Li-Fraumeni beschriwwen z'mer an den aneren huet an engem héich conserved Regioun vun p53 VerfÜgung en der [29, 30] (Table 6). An dës gastric Kriibs Famillje mat p53 VerfÜgung germline kennen, gastric, Liewer, pancreatic, Colon Cancers an Leukämie Accident zu verschiddenen Memberen vun der Familljen [29, 30]. D'Präsenz vun p53 VerfÜgung germline kennen Famillje mat engem treffen vun gastric Kriibs stäerkt an gastric Kriibs Famillen analyséiert de Besoin fir p53 VerfÜgung stattfannen Schädel an Familljen mat aggregations vun gastric Kriibs a kee CDH1 mutations.Table 6 Kandidatelänner Genen
Kandidatelänner Gentherapie VerfÜgung Nee vun Famillen VerfÜgung analyséiert
Germline kennen VerfÜgung Observatioune
Referenz VerfÜgung
TP53
66 VerfÜgung 471C > G (FGC) VerfÜgung 847C > T (FDGC) VerfÜgung Family ëmklasséiert als Li-Fraumeni VerfÜgung immens conserved Ermächtegung (ARG 283 ) VerfÜgung Oliveira et al, an Press [30] zu Keller et al, 2004 [29] zu SMAD4
32 VerfÜgung 0 VerfÜgung Wahrscheinlech net relevant fir familial gastric Kriibs
Oliveira et al, an Press [30] zu Caspase10
32 VerfÜgung 0 VerfÜgung Wahrscheinlech net relevant fir familial gastric Kriibs VerfÜgung Oliveira et al, an Press [30]
RUNX3 VerfÜgung Wahrscheinlech 34 VerfÜgung 0
net relevant fir familial gastric Kriibs VerfÜgung Keller et al, 2004 [29] zu HPP1
34 VerfÜgung 0 <

• D'Erausfuerderunge vun der Gentherapie responsabel fir eng rar, autosomal dominant gastric Kriibs waat Syndrom Opklärung
• Prognostic Facteuren an Patienten mat diffusen Typ gastric Kriibs (linitis plastica) no grënnen Behandlung