Gentest für Familiäre Gastric Cancer

Gentest für Familiäre Magenkrebs
Zusammenfassung
Etwa 10% der Magenkrebsfälle familiärer Häufung zeigen aber nur 1-3% der Magenkarzinome entstehen als Folge der vererbten Magenkrebs Prädisposition Syndrome. Direkter Beweis dafür, dass erbliche Magenkrebs ist eine genetische Erkrankung, die mit einem Keimbahngen Defekt von der Demonstration von Co-Segregation von Keimbahn-E-Cadherin
(CDH1
) Mutationen mit frühem Beginn gekommen ist, mit einer autosomal Magenkrebs in Familien diffundieren dominant Erbgang (HDGC). E-Cadherin ist ein Trans
calciumabhängige zell Adhäsionsmolekül involviert in Zell-junction Bildung und der Aufrechterhaltung der Integrität epithelial. In diesem Bericht beschreiben wir Häufigkeit und Art der CDH1
Mutationen in sporadischen und familiären Magenkrebs. Weiterhin zeigen wir die funktionelle Bedeutung einiger in HDGC gefunden Keimbahn-Missense-Mutationen
CDH1. Wir diskutieren auch die CDH1
Polymorphismen, die zu Magenkrebs in Zusammenhang gebracht wurden. Wir berichten über andere Arten von Krankheiten in Verbindung HDGC neben diffusen Magenkrebs. Außerdem überprüfen wir die Daten zur Verfügung Gene auf mutmaßliche alternativen Kandidaten in familiärer Magenkrebs untersucht. Schließlich diskutieren wir kurz die Rolle von Low-Penetranz Gene und Helicobacter pylori
bei Magenkrebs. Dieses Wissen ist ein wesentlicher Schritt zur genauen genetischen Beratung, bei dem eine hochspezialisierte präsymptomatischer therapeutische Intervention angeboten werden sollte.
Schlüsselwörter Magenkrebs familiäre Magenkrebs E-Cadherin CDH1 HDGC erbliche Magenkrebs Erbe Keimbahnmutation Missense diffundieren Mutation Helicobacter pylori Penetranz Gene IL1 TNFa früh einsetzende genetische Beratung funktionelle Analyse Einführung
Magenkrebs ist eine der häufigsten gastrointestinalen Tumoren ist weltweit, obwohl in den letzten Jahrzehnten ein Rückgang seiner Häufigkeit und die damit verbundenen Mortalität beobachtet wurde [1, 2]. Magenkrebs ist morphologisch sehr heterogen, aber es gibt zwei Haupt Histotypen des Magenkarzinoms: das glanduläre (intestinalen) Typ und der isolierten Zelltyp (diffundieren). Ein Anteil der Fälle zeigt einen gemischten Phänotyp Beherbergung in einem einzelnen Tumor von zwei histologischen Komponenten (Drüsen- und diffundieren) [3, 4].
Obwohl das Auftreten von Magenkrebs bei älteren Patienten abnimmt, das Auftreten von Magenkrebs bei jüngeren Patienten und Fälle mit familiärer Häufung bleibt recht stabil. Dies legt nahe, dass eine genetische Prädisposition eine wichtige Rolle in der Pathogenese von einigen Formen von Magenkrebs [5] spielen. Über 10% der Fälle von Magenkrebs zeigen familiäre Häufung [2, 6], aber nur 1-3% der Magenkarzinome entstehen als Folge eines Magenkrebs Prädisposition Syndrom geerbt [7].
In einer Definition der familiären Magen-Formulierung Krebserkrankungen muss unterschieden werden zwischen den histopathologischen Subtypen (diffus oder diffundieren mit Drüsen Komponente /mixed gegen Darm), die innerhalb der Familien [8] entmischen gemacht werden. Magenkrebs wurde eine erbliche Krankheit, vor allem in Familien mit Aggregationen von diffusen Magenkrebs nachgewiesen.
Die Syndrom des hereditären diffusen Magenkrebs (HDGC) von der International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) definiert wurde [8], als jede Familie, die die folgenden Kriterien erfüllt: (1) zwei oder mehr dokumentierte Fälle von diffusem Magenkrebs in der ersten /zweiten Grades, mit mindestens einem vor dem Alter von 50 diagnostiziert wurde, oder (2) drei oder mehr Fälle von dokumentierten diffusen Magen Krebs in erster /zweiter Grades, unabhängig vom Alter. Die Identifizierung des Keimbahngen Defekt zugrunde liegenden HDGC kam von Segregation Studien in frühen Beginn diffuse Magenkrebs Familien [9-12]. Keimbahnmutationen des CDH1
Gen (EMBL /GenBank Datenbibliotheken # CDH1
- Z13009), die sich in E-Cadherin Inaktivierung wurden in HDGC (OMIM # Magenkrebs - 137215) identifiziert. Familien mit Aggregation von Magenkrebs und Indexfälle mit diffusem Magenkrebs, aber nicht die Kriterien für die IGCLC HDGC Erfüllung familiärer diffuse Magenkrebs (FDGC) bezeichnet werden. Die Den Kriterien erblich Darm-Magen-Krebs (HIGC) Familien zu definieren wurden durch die angepasst IGCLC je nach Auftreten von Magenkrebs in der Bevölkerung. So Länder mit einer hohen Inzidenz wie Japan und Portugal sollten die diagnostischen Kriterien analog zu den Amsterdam Kriterien für HNPCC [13] verwenden: (1) mindestens drei Verwandten haben Darm-Magen-Krebs und einer von ihnen sollte ein Verwandter ersten Grades sollte die anderen zwei; (2) mindestens zwei aufeinanderfolgende Generationen sollten beeinflusst werden; (3) in einer der Verwandten, sollte Magenkrebs vor dem Alter von 50. In Ländern mit einer geringen Inzidenz diagnostiziert werden (USA, UK) HIGC wurde als (1) mindestens zwei ersten /zweiten Grades betroffen, die durch Darm-Magen Krebs, eine vor dem Alter von 50 diagnostiziert; oder (2) drei oder mehr Verwandten mit intestinalen Magenkrebs kann in jedem Alter. Kein Keimbahn genetischen Defekt hat in dieser Art bisher prädisponierende Krankheit.
Familien mit Aggregationen von Magenkrebs und einem Index Fall mit Darmmagenkrebs werden als familiäre Darm-Magen-Krebs (FIGC).
Familien mit Aggregation gefunden worden, Magenkrebs, aber ohne verfügbar Histologie auf die Tumoren sind familiäre Magenkrebs genannt (FGC)
Patienten, die Magenkrebs in einem frühen Alter (< 50 Jahre alt) entwickelt. ohne eine Familiengeschichte von Magenkrebs wurden als früh einsetzende Magen Krebspatienten.
Die CDH1 Gen
E-Cadherin ein 120 kD Glykoprotein an Adhärenzverbindungen von Epithelzellen lokalisiert ist, wo es homophile calciumabhängige Zell-Adhäsions [14, 15] vermittelt. Die CDH1
Genkarten bis 16q22.1 umfasst 16 Exons etwa 100 kb der genomischen DNA überspannen, die in eine 4,5 Kb mRNA transkribiert werden [16]. Die E-Cadherin modulare Struktur besteht aus fünf extrazelluläre Domänen jeweils ~ 110 aa in der Länge, mit konservierten Calcium-Bindungsmotive, eine Transmembranregion und einer zytoplasmatischen Domäne, die mit Filamenten von Aktin durch catenins interagiert [17]. Die Unterbrechung der E-Cadherin-Komplex wird erwartet, mit einer damit einhergehenden erhöhten Zellinvasion Verlust von Zell-Adhäsion zu induzieren [18, 19].
E-Cadherin und sporadischen Krebs
Verlust von E-Cadherin-Funktion ist einer der entscheidenden Schritte zur Tumorprogression in verschiedene Arten von Krebs beim Menschen. Trotz allem, was hat sich in anderen Arten von epithelialen Tumoren beobachtet worden, in denen E-Cadherin-Expression herunterreguliert ohne Gen-Mutationen beherbergen, nämlich Schilddrüse, Haut, Lunge, Ovar und Kolon, in sporadischen diffuse Magenkarzinom E-Cadherin Regulierung nach unten wird oft im Zusammenhang mit Gen-Mutation [20-22]. CDH1
Mutationen wurden in diffuse Magenkarzinome nicht nur beschrieben, sondern auch in einer speziellen histologischen Typ von Brustkrebs nämlich infiltrative lobulären Brustkrebs, Epithelkrebs anderen in dem neoplastischen Zellen in dem Stroma-Gewebe dispergiert [23]. Die meisten der somatischen CDH1
in sporadischen diffuse Magenkarzinomen gefunden Mutationen sind Missense und in-frame-Deletionen [23]. Im Gegensatz zu Magen fanden die Mutationen lobular Mammakarzinome waren out-of-frame-Mutationen, was zu vorzeitigen Stopp-Codons in infiltrieren. In beiden Modellen clustern somatische Mutationen in den Exons 7 bis 9, in der extrazellulären Domäne des Proteins.
Inaktivierung von CDH1
in diffuse Magenkrebszelllinien und Primär durch 2 genetischen Treffer erzielt lobulären Mammakarzinomen. Infiltrative lobulären Mammakarzinomen zeigen LOH am Ort CDH1
als zweite Treffer. Aber in der Mehrzahl der diffusen Magenkrebsfälle mit CDH1
Mutationen wurde gezeigt, dass Hypermethylierung der für die Inaktivierung des zweiten Allels Promotorregion Konten
CDH1 nachgewiesen [24].
Mutation von CDH1
in HDGC und frühem Beginn Magenkrebs
Germline Kürzen und Missense-Mutationen des CDH1
Gens, was zu E-Cadherin-Inaktivierung und /oder mit der Krankheit Aussortieren haben in erblich diffuse Magenkarzinom identifiziert worden. Bis heute achtundvierzig Familien CDH1
Keimbahnmutationen beherbergten, wurden beschrieben, 41 HDGC (40%) und 7 FDGC (8%) (siehe Tabelle 1 für Details) [21, 25-31]. In diesen Familien, 45 verschiedene CDH1
Keimbahnmutationen gefunden wurden und entlang des Gens verteilt (siehe Tabelle 2 und Abb. 1 für Details). Die Mehrheit (76,0%) dieser CDH1
Keimbahnmutationen sind Frameshift, Spleißstellen und Unsinn Änderungen, die sich in verkürzten nicht aktiven Proteinen. Guilford et al zum ersten Mal Keimbahn CDH1
Mutationen in einem großen Prozentsatz von New Zealand Maori HDGC Familien [9]. Kurz danach CDH1
Keimbahnmutationen wurden in einem breiten Spektrum von ethnischer Herkunft beschrieben. CDH1
Mutationen wurden auch in einem erheblichen Prozentsatz der HDGC Familien der europäischen und amerikanischen Ursprungs [21] gefunden. In den Familien der Asiate haben keine Kürzen Mutationen bisher identifiziert worden [21]. In 24% der Familien haben Keimbahn-Missense-Mutationen
CDH1 auch berichtet worden [26, 27, 29-33]. Diese Missense-Mutationen werden auch entlang des Gens verteilt acht Keimbahn Missense-Mutationen Cluster in der extrazellulären Region des Proteins, eine in der Transmembran-Domäne und zwei in der intrazellulären Domäne des Proteins lokalisiert sind (siehe Tabelle 2 und Fig. 1 für weitere Details) . Abbildung 1 Schema des CDH1 Gens mit Keimbahn bisher beschriebenen Mutationen in HDGC. Verkürzen Mutationen sind oberhalb und unterhalb Missense-Mutationen des Gens gezeigt. Sig: Signalpeptid; Precursor-Protein-Vorläufer-Domäne; TM: Transmembran-Domäne; Cyto. Domain: Protein zytoplasmatischen Domäne
Tabelle 1 Zusammenfassung der Keimbahn CDH1 Mutationsstudien in Familien mit Magenkrebs
Studie
insgesamt
HDGC Familien
Familien
FDGC Familien
FIGC Familien
FGC Familien

CDH1 Mutationen

CDH1 Missense-Mutationen
% CDH1 Mutationen in HDGC
% CDH1 Mutationen in FDGC
Guilford et al, 1998 Kürzen [ ,,,0],9]
3
3
0
0
0
3
0
100%
0%
Gayther et al, 1998 [10 ]
18 10
0
8 0
3
0
30,0%
0%
Richards et al, 1998 [11]
8 8
0
0
0
2 0
25,0%
0%
Guilford et al, 1999 [12]
6
4 2 **
0
0
6 **
0
100%
100%
Shinmura et al, 1999 [ ,,,0],13]
13
3
0 10
0
0 seite 1 von 33,3%
0%
Yoon et al, 1999 [85 ]
5
5
0
0
0
0 2
40%
0%
Iida et al, 1999 [86]
14
0
6 6 2
0
0
0%
0%
Keller et al, 1999 [44]
7
2 5
0
0
1 0
50,0%
0%
Avizienyte et al, 2001 [87]
11
5
4 1 | 1 | 0
0
0%
0%
Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
1 | 1 | 0
0
0
1 0
100%
0%
Humar et al, 2002 [89]

7
3 *
0
0
5 *
0
57,1%
33,3%
Oliveira et al, 2002 [32]
39
11
24
4 0
3 seite 1 von 36.4%
0%
Yabuta et al, 2002 [26]
2
3
0
12
0 seite 1 von 50.0%
0%
Wang et al, 2003 [27]
78
0
2 **
0
76
0
2 **
0%
100%
Oliveira et al, 2004 [28] seite 1 von 1 | 0
0
0
1 0
100%
0%
Jonsson et al, 2002 [25]
3
3
0
0
0
1 0
33,3%
0%
Oliveira et al, in press [30]
32
9 10
3 10
0 seite 1 von 11,1%
0%
Keller et al, 2004 [29]
*** 2
21
5
0
0
1 *
0%
4,8%
Brooks-Wilson et al, in drücken Sie [31]
34
26
7 *
1 0 10
3 *
46,2%
14,3%
TOTAL
328
102
87
38
101
36
12
40,2%
8,0%
* ein FDGC Familien mit einer Keimbahnmutation
** Zwei FDGC Familien mit Missense Keimbahnmutationen
*** die Zahl der Familien, nicht in Ref enthalten. (Keller et al 1999) aufgelistet sind
Tabelle 2 Angaben aus allen CDH1 Keimbahn bisher beschriebenen Mutationen in familiärer Magenkrebs
CDH1 Mutation

Genort
Mutationstyp
Prognostizierte vorzeitigen Stopp-Codon
Referenz
45insT
Exon 1 | Rasterschubmutagene
Kodon 32
Oliveira et al, 2002 [32]
49-2A > G
Intron 1 | Splice-Site-
Unbekannt
Richards et al, 1999 [11]
53delC
Exon 2
Rasterschubmutagene
Codon 32
Humar et al, 2002 [89]
59G > A
Exon 2
Nonsense (w20x)
20 Codon
Richards et al, 1999 [11]
70G > T
Exon 2
Nonsense (E24X)
Codon 24
Guilford et al, 1999 [12]
185G > T
Exon 3
Missense (G62V)
Ns
Shinmura et al, 1999 [13]
187C > T
Exon 3
Nonsense (R63X)
Codon 63
Gayther et al, 1998 [10]
190C > T
Exon 3
Nonsense (Q64X)
Codon 64
Guilford et al, 1999 [12]
283c > T
Exon 3
Nonsense (Q95X)
Codon 95
Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
372-377delC
Exon 3
Rasterschubmutagene
Codon 249
Keller et al, 1999 [44]
382delC
Exon 3
Rasterschubmutagene
Codon 215
Brooks-Wilson et al, in press [31]
531 + 1G > A
Intron 5
Splice-Site
Unbekannt
Brooks-Wilson et al, in press [31]
586G > T
Exon 5
Nonsense (G196X)
Codon 196
Guilford et al, 1999 [12]
731A > G
Exon 6
Missense (D244G)
Ns
Yoon et al, 1999 [85]
832G > A
Exon 6
Rasterschubmutagene
Codon 281
Codon 336 + 18bp int 7
Oliveira et al, 2002 [32]
892G > A
Exon 7
Missense (A298t)
Ns
Brooks-Wilson et al, in press [31]
1003C > T
Exon 7
Nonsense (R335X)
Codon 335
Jonsson et al, 2002 [25]
1008G > T
Exon 7
Splice-Site
Codon 349
Guilford et al, 1998 [9]
1018A > G
Exon 8
Missense (T340A)
Ns
Oliveira et al, 2002 [32]
1064insT
Exon 8
Rasterschubmutagene
Codon 393
Brooks-Wilson et al, in press [31]
1135del8ins5
Exon 8
Splice-Site
Codon 386
Oliveira et al, 2004 [28]; Brooks-Wilson et al, in press [31]
1137 + 1G > A
Intron 8
Donor Splice-Site-
Unbekannt
Guilford et al, 1999 [12]
1212delC
Exon 9
Rasterschubmutagene
Codon 417
Brooks-Wilson et al, in press [31]
1226T > C
Exon 9
Missense (W409R)
Ns
Brooks-Wilson et al, in press [31]
1243a > C
Exon 9
Missense (I415L)
Ns
Wang et al, 2003 (zwei Familien) [27 ]
1460T > C
Exon 10
Missense (V487A)
Ns
Yoon et al, 1999 [85]
1472insA
Exon 10
Rasterschubmutagene
Codon 536
Oliveira et al, 2002 [32]
1476delAG
Exon 10
Rasterschubmutagene
Codon 547
Brooks-Wilson et al, in press [31]
1487del7
Exon 10
Rasterschubmutagene
Codon 556
Guilford et al, 1999 [12]
1565 + 1G > T
Intron 10
Splice-Site-
Unbekannt
Humar et al, 2002 [89]
1588insC
Exon 11
Rasterschubmutagene
Codon 536
Guilford et al, 1999 [12]
1710delT
Exon 11
Rasterschubmutagene
Unbekannt
Humar et al, 2002 [89]
1711insG
Exon 11
Rasterschubmutagene
Codon 587
Gayther et al, 1998 [10]
1711 + 5G > A
Intron 11
Splice-Site-
Unbekannt
Brooks-Wilson et al, in press [31]
1779insC
Exon 12
Rasterschubmutagene
Codon 604
Brooks-Wilson et al, in press [31]
1792C > T
Exon 12
Nonsense (R598X)
Codon 598
Gayther et al, 1998, Humar et al, 2002 [10, 89]
1901C > T
12 Exon
Missense (A634V)
Codon 653
Oliveira et al, in press [30]
2061delTG
Exon 13
Rasterschubmutagene
Codon 783
Brooks-Wilson et al, in press [31]
2095C > T
Exon 13
Nonsense (Q699X)
Codon 699
Guilford et al, 1998 [9]
2195G > A
14 Exon
Missense (R732Q)
Ns
Brooks-Wilson et al, in press [31]
2295 + 5G > A
Intron 14
Splice-Site-
Unbekannt
Humar et al, 2002 [89]
2310delC
Exon 15
Rasterschubmutagene
Codon 783
Brooks-Wilson et al, in press [31]
2382-2386insC
Exon 15
Rasterschubmutagene
Codon 349
Guilford et al, 1998 [9]
2396C > G
Exon 15
Missense (P799R)
Ns
Keller et al, 2004 [29]
2494G > A
16 Exon
Missense (V832M)
Ns
Yabuta et al 2002 [26]
insgesamt 104 früh einsetzende scheinbar sporadischen Patienten Magenkrebs für CDH1
Keimbahnmutationen wurden untersucht. Achtzig sieben von ihnen hatten diffuse Art oder gemischte Magenkrebs mit einer diffusen Komponente. Nur zwei der 104 Patienten hatten Keimbahn CDH1
Mutationen (Tabelle 3). Diese beiden Mutationen wurden bei Patienten mit diffusem Magenkrebs identifiziert [29, 33] .Tabelle 3 Details von CDH1 Keimbahnmutationen bisher in frühen Beginn Magenkrebs-Patienten beschrieben
CDH1 Mutation
Genort
Mutationstyp
Prognostizierte vorzeitigen Stopp-Codon
Referenz
1901C > T
Exon 12
Missense (A634V)
Codon 653
Suriano und Oliveira et al, 2003 [33]
1619insG
Exon 11
Rasterschubmutagene
Codon 547
Keller et al, 2004 [29]
Zunächst wurde berichtet, dass der Mechanismus der Inaktivierung des Wildtyp-Allel in Tumorzellen aus HDGC
CDH1 von Familien entweder durch Promotor-Methylierung oder durch somatische Mutation [34] war. Die biallelischen Inaktivierung führt zu einer verminderten oder fehlenden E-cadherin-Immunreaktivität in den neoplastischen Zellen [34]. Vor kurzem wurde in einer kaukasischen Familie mit einer Keimbahn splice-site-Mutation in allen von Magenkrebs betroffen Mitglieder
CDH1 gefunden, ein CDH1
intragenischen Löschen von CDH1
, zumindest zu beeinflussen Exon 8, als der zweite Treffer in einer der Tumoren [28]. Diese Beobachtung unterstreicht die Notwendigkeit der experimentellen Protokolle entwickeln in der Einstellung von HDGC Familien zu identifizieren, das Vorhandensein von Keimbahn oder somatische intragenic Deletionen in CDH1
, die durch Mutations-Nachweisverfahren, die auf PCR von genomischer DNA leicht übersehen werden.
funktionelle Bedeutung von Keimbahn-Missense-Mutationen
CDH1
Die funktionelle Bedeutung zu CDH1
Keimbahn Missense-Sequenz zugeordnet Varianten ist nicht einfach. Außerdem wird durch die letale Art der Krankheit gibt es selten genug vorhanden betroffenen Individuen in jeder Familie Segregationsanalyse in den Familien Sequenzvarianten trägt Keimbahn Missense auszuführen. Das Fehlen einer solchen Erkenntnis stellt eine große Einschränkung für die klinische Behandlung dieser Patienten und Familien.
Dieses Problem zu lösen, eine funktionelle in vitro-Bildschirm für Mutationen Magenkrebs Missense erstellt wurde [33]. Zelllinien, stabil die Keimbahn-E-Cadherin-Sequenzvarianten exprimieren, wurden etabliert und ihre Wirkung auf das Protein die Fähigkeit die Zell-Zell Adhäsion und Invasion unterdrücken zu vermitteln wurde angesprochen. Bis heute haben wir neun Keimbahn Missense analysierende Sequenz Varianten und zeigten, daß einige dieser Varianten verursachen beeinträchtigter oder reduzierter Zell-Zell-Adhäsion, erhöhte Zellmotilität und Invasion, was zu einem gestreuten Zellmorphologie und invasiven Phänotyp ähnlich dem in diffuse Magenkarzinomen beobachtet [29, 31, 33, 35-37] (siehe Tabelle 4 für weitere Details) .Tabelle 4 Funktionelle Charakterisierung von Missense bei Magenkrebs Probanden gefunden Mutationen
CDH1 Construct

Aggregation
Invasion
Pathogene Bedeutung
Wildtyp
Ja
Nein
Nicht applicable
A298T
No
Yes
Yes
T340A
No
Yes
Yes
W409R
No
Yes
Yes
A592T
Yes
No
No
A617T
Yes
No
No
A634V
No
Yes
Yes
R732Q
No
Yes
Yes
P799R
No
Yes
Yes
V832M
No
Yes
Yes
In Außerdem wurde gezeigt, dass die Wirkung von verschiedenen E-Cadherin-Keimbahn Missense-Mutationen in der Zellmorphologie und Motilität war verschieden, was zeigt die Existenz eines Genotyp-Phänotyp-Korrelation zwischen verschiedenen E-Cadherin-Mutationen und das Zellverhalten, wahrscheinlich abhängig von der spezifischen E- Cadherin-Domäne durch jede Mutation betroffen [38].
die genannten Studien zeigen, dass funktionelle Assays als Hilfsmittel verwendet werden sollte, auf der potenzielle pathogene Rolle der Keimbahnsequenz bei der Entscheidung, Varianten, mit erheblichem Potenzial klinischen Beratung der CDH1 zu helfen
Mutationsträger.
CDH1
Polymorphismen
es eine zunehmende Anzahl von Manuskripten ist Folge
CDH1 Berichtsvarianten bei Magenkrebs Familien und auch in der Kontrollgruppe (Tabelle 5 für Details). Zwei gute Beispiele für diese Sequenzvarianten sind single nucleotide polymorphisms befindet sich an der Promotorregion von CDH1
, der -347G- > GA und die -160C /A. Beide Sequenzvarianten wurden beschrieben, um die Transkriptionsaktivität von CDH1
.Tabelle 5 Polymorphismen in CDH1 bei Magenkrebs Probandinnen und normalen Kontrollen bisher berichtet identifiziert zu beeinflussen
Sequenzvariante
Genort
Codon
Effekt
% Patienten
% Kontrollen

Referenz
-71C > G
Promoter
Unbekannt
1/13 (7,7%)
2/51 (3,9%)
Avizienyte et al 2000 [87]
-160C > A
Promoter
Siehe Text
17/32 (53,1%)
63/114 (55,3%)
Oliveira et al, 2002 [ ,,,0],32]
2/5 (40%)
38/94 (40,4%)
Humar et al, 2002 [89]
7/28 (25%)
32/142 ( 22,5%)
Shin et al, 2004 [39]
31/87 (35,6%)
18/50 (36%)
Wang et al, 2003 [27]
-347G > GA
Promoter
Text
12/28 (42,9%)
39/142 (27,5%)
Shin et al, 2004 [39]
48 + 6T >ansehen; C
Intron 1 | Unbekannt
5/13 (38%)
18/51 (35%)
Avizienyte et al, 2000 [87]
11/28 (39,3%)
27/100 (27%)
Oliveira et al, 2002 [32]
1/10 (10%)
75/350 (21,4%)
Humar et al, 2002 [ ,,,0],89]
5/17 (29,4%)
ND | Yabuta et al, 2002 [26]
531 + 10G > C
Intron 4
Unbekannt
2/34 (5,9%)
ND | Oliveira et al, 2002 [32]
ns
ND | Guilford et al, 1999 [12]
ns
ND | Gayther et al, 1998 [10]
532-18C > T
Intron 4
Unbekannt
2/66 (3,0%)
0/100 (0%)
Suriano und Oliveira et al, 2003 [33]
2/34 (5,9%)
1/50 (2,0%)
Keller et al, 2004 [29]
918C > T
Exon 7
306
Stille
1/34 (2,9%)
ND | Oliveira et al, 2002 [32]
1029C > G
Exon 8
343
Stille
1/34 (2,9%)
ND | Oliveira et al, 2002 [32]
1774G > A
Exon 12
592
A592T
1 /34 (2,9%)
1/50 (2,0%)
Keller et al, 2004 [29]
1849G > A
Exon 12
617
A617T
2 /66 (3%)
2/193 (1%)
Suriano und Oliveira et al, 2004 [33]
1896C > T
Exon 12
632
Stille
1/34 (2,9%)
5/100 (5%)
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
ND | Gayther et al, 1998 [10]
1937-13T > C
12 Intron
Unbekannt
2/27 (7,4%)
25/100 (25%)
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
ND | Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12]
1937-27T > G
Intron 12
Unbekannt
ns
ND | Guilford et al, 1999 [12]
2076C > T
Exon 13
692
Stille
8/13 (61,5%)
ND | Avizienyte et al, 2000 [87]
15/27 (55,6%)
29/100 (59,0%)
Oliveira et al, 2002 [32]
1/5 (20%)
ND | Richards et al, 1999 [11]
7/16 (43,8%)
ND | Iida et al, 1999 [86]
ns
ND | Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12]
ns
ND | Gayther et al, 1998 [10]
ns ns

Yabuta et al, 2002 [26]
82/87 (94,3%)
48/50 (96%)
Wang et al, 2003 [27]
2253C > T
Exon 14
751
Stille
ns ns

Yabuta et al, 2002 [26]
2292C > T
Exon 14
764
Stille
1/34 (2,9%)
ND | Oliveira et al, 2002 [32]
2634C > T
Exon 16
878
Stille
1/34 (2,9%)
ND | Oliveira et al, 2002 [32]
nd, nicht getan; . Ns, nicht kategorisiert
Die -347G- > GA single nucleotide polymorphism wurde gezeigt, dass Sie die Transkriptionsaktivität des durch die Messung der Promotoraktivität des -347G- >E-Cadherin-Gen regulieren; GA-Polymorphismus. Das GA-Allel verringert, um die Transkriptionseffizienz durch 10-fache (p < 0,001) und hatte eine schwache Transkriptionsfaktor-Bindungsgegenüber dem G-Allel [39]. In einer Fall-Kontroll-Studie in einer koreanischen Bevölkerung von 170 Personen (28 Probandinnen von Magenkrebs Familien und 142 normale Kontrollen) die -347G /GA heterozygot oder GA homozygot wurde durchgeführt, mit FGC-Patienten (p < 0,05), die im Vergleich mit dem G homozygote Genotyp [39].
das A-Allel des -160C /Es wurde ein Polymorphismus die Transkriptionseffizienz zu verringern, um 68% im Vergleich mit dem C-Allel, gezeigt unten E-Cadherin-Expression regulieren [40]. Wu und Kollegen [41] vorgeschlagen, dass Personen, die zwei Kopien des A-Allel geerbt haben, die die Transkription von CDH1 reduzieren
ein geringeres Risiko der Entwicklung von Magenkrebs in einem taiwanesischen Bevölkerung haben kann. Es wurde jedoch keine konsistente Daten wurden über die Assoziation zwischen der -160C /A CDH1
Sequenzvariante und Magenkrebs berichtet. In einer Fall-Kontroll-Studie in einer italienischen Bevölkerung durchgeführt wurde diese Variante mit einer erhöhten Anfälligkeit assoziiert Magenkrebs zu diffundieren. Die Frequenz des -160A Allel war signifikant höher (P < 0,005) in 53 diffuse Magenkrebserkrankungen im Vergleich zu 70 Kontrollpersonen. Die Odds Ratio mit dem A-Allel assoziiert war 2,27 für CA-heterozygote (95% CI 1,16-4,44) und 7,84 für AA-Homozygoten (95% CI 2,89 bis 21,24) [42]. Allerdings wurden diese Ergebnisse nicht in einer großen Serie von Magenkrebs-Patienten und Kontrollpopulationen aus Portugal, Kanada und Deutschland bestätigt, die keinen signifikanten Beweis für einen Zusammenhang zwischen Magenkrebs und der -160C /A-Polymorphismus im Promotor von CDH1 gefunden
. In diesem Bericht insgesamt 899 Personen (433 Patienten und 466 Kontrollen) wurden analysiert. Die Genotyp Frequenzen unterscheiden sich nicht signifikant zwischen Fällen und Kontrollen, und die Genotyp-spezifischen Risiken waren nicht signifikant verschieden von der Einheit, mit einer Odds Ratio für Heterozygoten im Vergleich mit dem Gemeinsamen homozygote von 1,3 (95% CI 0,98 bis 1,8) und 1,2 (0,68 -2,0) für seltene Homozygoten verglichen mit herkömmlichen homozygot [43].
Zusammengefasst ist es zwingend notwendig, die funktionelle Relevanz des A-Allel in vivo zu klären und die Assoziation des A /A Genotyp mit GC in größeren epidemiologischer offen zu legen Studien.
andere Krebsarten in HDGC Familien in der positiven Familien
CDH1
zeigen Familienmitglieder andere Arten von Malignität neben diffusen Magenkrebs. Brust-, Darm- (nämlich Siegelring-Krebs des Dickdarms), Prostata-und Ovarialkarzinomen wurden in Familien tragen CDH1
Keimbahnmutationen was darauf hindeutet, dass nicht-Magen-malignen Erkrankungen können mit HDGC in Verbindung gebracht werden auftreten gezeigt [21, 31].
Wichtig ist, Brustkarzinom, insbesondere der lobulären Typs wurde auf einen positiven Verlauf des Magenkarzinoms [44] verbunden. Es wurde eine Magenkrebspatienten eine Keimbahnmutation von CDH1 trägt
berichtet, die davon betroffen, eine Mutter hatte mit bilateralen Brustkarzinom im Alter von 49 [29]. Ein Überrepräsentierung dieser Tumorart in Familien mit E-Cadherin
Keimbahnmutationen hat sich gezeigt, [45]. In einer aktuellen Studie 17 Fälle von Brustkrebs wurden in Familien tragen CDH1
Keimbahnmutationen gefunden, von denen drei wurden histologisch als lobuläre Mammakarzinome bestätigt. Diese Daten unterstreicht die Notwendigkeit für das Screening von CDH1
Keimbahnmutationen in Familien mit beiden Arten von Malignität, diffuse Magenkarzinom und lobular in der gleichen Familie auftretenden Brustkarzinom.
Familial Magenkrebs und in anderen erblichen Syndromen beteiligten Gene
Magenkrebs könnte auch als Teil des Tumorspektrums in anderen erblichen Krebs Prädisposition Syndrome gesehen werden. Insbesondere wurde Magenkrebs als Teil der HNPCC-Syndrom identifiziert [46]. Als Folge weisen die Tumoren von Patienten mit Keimbahn-MMR-Mangel ein bestimmter Phänotyp genannt MSI-H, durch eine globale Instabilitätserscheinung gekennzeichnet Mikrosatellitenallele repetitiven Sequenzen beeinflussen [47, 48]. Der MSI-H-Phänotyps wurde verwendet, um weitgehend vor dem Bildschirm Tumoren in Fällen, in denen die Patienten sollten für hMLH1
und hMSH2
[47] analysiert. Kürzlich wurden zwei Tumoren von familial Probanden Magenkrebs wurden mit MSI-H (eine mit HDGC und das andere mit familial Magenkrebs) nachgewiesen. Keimbahnmutationen in hMLH1
und hMSH2 In diesen beiden Probandinnen
ausgeschlossen wurden, obwohl andere Mismatch-Reparatur-Gene beteiligt sein können [30].
Magenkrebs hat auch als Bestandteil anderer erblicher Krebserkrankungen erkannt worden, so als Li-Fraumeni-Syndrom [49]. Die meisten Fälle Keimbahnmutationen des p53
Gen beherbergt wurden in etwa 70% der Familien mit Li-Fraumeni-Syndrom gefunden. Kürzlich wurden zwei Magenkrebs Familien mit p53
Mutationen wurden identifiziert Keimbahn. Eine Mutation wurde zuvor in einem Li-Fraumeni beschriebenen Verwandtschaft und die andere wurde in einer hoch konservierten Region von p53 lokalisiert
[29, 30] (Tabelle 6). Bei diesen Magenkrebs Familien mit p53
Keimbahnmutationen, Magen, Leber, Pankreas, Dickdarm-Krebs und Leukämie aufgetreten in verschiedenen Mitgliedern der Familien [29, 30]. Die Anwesenheit von p53
Keimbahnmutationen in Familien mit einer Dominanz von Magenkrebs stärkt bei Magenkrebs Familien analysiert, um die Notwendigkeit für p53
Mutationsscreening in Familien mit Aggregationen von Magenkrebs und keine CDH1 mutations.Table 6 Kandidatengene
Kandidat Gen
Keine der Familien
analysiert
Keimbahnmutationen
Beobachtungen
Referenz

TP53
66
471c > G (FGC)
847C > T (FDGC)
Familie reklassifiziert als Li-Fraumeni
Hoch konservierten Rest (Arg 283 )
Oliveira et al, in press [30]
Keller et al, 2004 [29]
SMAD4
32
0
Wahrscheinlich nicht relevant für die familiäre Magenkrebs
Oliveira et al, in press [30]
Caspase10
32
0
Wahrscheinlich nicht relevant für die familiäre Magenkrebs
Oliveira et al, in press [30]
RUNX3
Wahrscheinlich 34
0
nicht relevant für die familiäre Magenkrebs
Keller et al, 2004 [29]
HPP1
34
0 <

• Die Herausforderungen, die das Gen verantwortlich für eine seltene, autosomal-dominant Magenkrebs Anfälligkeit finden syndrome
• Die prognostische Faktoren bei Patienten mit diffusen Typ von Magenkrebs (Linitis Plastica) nach operativer Behandlung