Geneettinen seulonta Familial mahasyövän

Geneettinen seulonta Familial mahasyövän
Abstract
Noin 10% mahasyövän tapaukset osoittavat familiaalinen klustereiden mutta vain 1-3% on mahakarsinoomat aiheutua perinnöllisten mahasyövän alttiutta oireyhtymiä. Suora todiste siitä, että perinnölliset mahasyövän geneettinen sairaus, jossa on ituradan geenivirhe on peräisin osoitus yhteistyön eriytyminen ituradan E-kadheriinin
(CDH1
) mutaatioita varhain alkanut hajanainen mahasyövän perheet autosomaalinen hallitseva rakenteessa perintö (HDGC). E-kadheriinin
on transmembraaninen kalsiumista riippuvaisen solun adheesiomolekyyli mukana solu-liitoksen muodostuminen ja ylläpito epiteelin eheys. Tässä tarkastelussa kuvaamme yleisyyttä ja tyyppiä CDH1
mutaatioiden Satunnaista ja perinnöllistä mahasyövän. Edelleen osoitamme toiminnallinen merkitys joidenkin CDH1
ituradan missensemutaatioita löytyy HDGC. Keskustelemme myös CDH1
polymorfismien jotka on liitetty syöpään. Me raportoida muun tyyppisiä maligniteetteja liittyvät HDGC lisäksi hajanainen mahasyöpä. Lisäksi tarkistamme saatavilla tietoa otaksuttu vaihtoehtoisia kandidaattigeenit seulalla familiaalinen mahasyövässä. Lopuksi lyhyesti keskustella roolista matalan penetraation geenien ja Helicobacter pylori
mahasyövän. Tämä tieto on tärkeä askel kohti tarkkaa perinnöllisyysneuvontaan, jossa pitkälle erikoistunutta oireita edeltäviä terapeuttinen interventio olisi tarjottava.
Avainsanat
mahasyövän familiaalinen mahasyövän E-kadheriinin CDH1 HDGC perinnöllisen hajanainen mahasyövän perintö ituradan mutaatio missense mutaatio Helicobacter pylori alhainen penetrance geenien IL1 TNFa iällä perinnöllisyysneuvonta toiminnallinen analyysi Johdanto
Mahalaukun syöpä on yksi yleisimmistä ruoansulatuskanavan maligniteetteja maailmanlaajuisesti, vaikka viime vuosikymmeninä vähentynyt on havaittu sen esiintymistä ja liittyvä kuolleisuus [1, 2]. Mahalaukun syöpä on erittäin heterogeeninen morfologisesti, mutta on olemassa kaksi pääasiallista histotypes mahalaukun syöpä: rauhas (suoliston) tyyppi ja eristää-solutyyppi (diffuusi). Osa tapauksista näyttää sekoitettu fenotyyppi kätkeminen yhdessä kasvaimen kahden histologisia osat (rauhas ja diffuusi) [3, 4].
Vaikka esiintyvyys mahasyövän vanhemmilla potilailla on vähenemässä, esiintyvyys mahasyövän nuoremmissa potilaat ja tapaukset familiaalinen klustereiden pysyy melko vakaana. Tämä viittaa siihen, että geneettinen alttius voi olla tärkeä rooli patogeneesissä joitakin muotoja mahasyövän [5]. Noin 10% tapauksista mahasyövän osoittavat familiaalinen klustereiden [2, 6], mutta vain 1-3% on mahakarsinoomat aiheutua perinnöllisen mahasyövän alttius oireyhtymä [7].
Muotoillessaan määritelmä familiaalinen mahalaukun syöpien hoitamiseksi, on välttämätöntä erottaa toisistaan histopatologisen alatyyppejä (diffuusi tai hajanainen kanssa rauhas komponentti /mixed versus suoliston), joka eristää perheissä [8]. Mahasyöpä oli osoittautunut perinnöllinen sairaus, lähinnä perheet aggregoinneista hajakuormituksen mahasyövässä.
Oireyhtymä perinnöllisiä hajakuormituksen mahasyövän (HDGC) määriteltiin Kansainvälisen mahasyövän Linkage Consortium (IGCLC) [8], kuten kaikki perheen, joka sopii seuraavat kriteerit: (1) kahden tai useamman dokumentoituja tapauksia hajanainen mahasyövän ensimmäisen /toisen asteen sukulaiset, joilla on vähintään yksi diagnosoitu ennen ikää 50, tai (2) kolme tai enemmän tapauksia dokumentoitu hajanainen mahalaukun syövän ensimmäisen /toisen asteen sukulaiset, riippumatta iästä. Tunnistaminen ituradan geenivirheen taustalla HDGC tuli erottelu tutkimuksissa iällä hajanainen mahasyöpä perheiden [9-12]. Ituradan mutaatioita CDH1
geenin (EMBL /GenBank Data Libraries # CDH1
- Z13009), joka johtaa E-kadheriinin inaktivaatio on tunnistettu HDGC (OMIM # Mahasyöpää - 137215). Perheet yhdistäminen mahasyövän ja indeksi tapauksissa epämääräistä mahasyöpä mutta jotka eivät täytä IGCLC kriteerit HDGC kutsutaan familiaalinen hajanainen mahasyövän (FDGC).
Kriteerit määritellä perinnöllisen suoliston mahasyövän (HIGC) perheet olivat tarkistettuna IGCLC riippuen esiintyvyys mahasyövän väestössä. Niinpä maissa, joissa esiintyvyys kuten Japanin ja Portugalin tulisi käyttää diagnostiset kriteerit analogisia Amsterdam kriteerit HNPCC [13]: (1) vähintään kolme sukulaisten tulisi olla suoliston mahasyövän ja yksi heistä tulisi olla ensimmäisen asteen sukulainen kaksi muuta; (2) vähintään kaksi peräkkäistä sukupolvea tulisi vaikuttaa; (3) yhdessä sukulaisten, mahasyövän olisi diagnosoitu ennen ikää 50. Maissa, joissa esiintyvyys on alhainen (USA, UK) HIGC määriteltiin (1) ainakin kaksi ensimmäisen /toisen asteen sukulaiset vaikuttavat suoliston maha- syöpä, yksi diagnosoitu ennen ikää 50; tai (2) kolmen tai useamman sukulaisten kanssa suoliston mahasyöpä missä iässä tahansa. Ei ituradan geenivirhe on havaittu tähän mennessä tämäntyyppisen altistavia tauti.
Perheet aggregoinneista mahasyövän ja indeksin tapauksessa suoliston mahasyöpä kutsutaan familiaalinen suoliston mahasyövän (FIGC).
Perheet yhdistäminen mahasyöpä, mutta ilman histologia saatavilla kasvaimia kutsutaan familiaalinen mahasyövän (FGC).
Potilailla, joille kehittyi mahasyövän varhaisessa iässä (< 50 vuotias) ilman suvussa mahasyöpä pidettiin varhain alkava maha- syöpäpotilailla.
CDH1 geeni
E-kadheriinin on 120 kD glykoproteiini paikallistaa vyöliitos epiteelisolujen, jossa se välittää homofiilisiä kalsiumista riippuvan solu-adheesio [14, 15]. CDH1
geeni karttoja 16q22.1, käsittää 16 eksonia ulottuu noin 100 kb genomista DNA: ta, jotka transkriboidaan 4,5 kb: n mRNA [16]. E-kadheriinin modulaarinen rakenne koostuu viidestä solunulkoisten domeenien jokainen ~ 110 ah pituuteen, jossa on konservoitunut kalsiumia sitovat motiivit, transmembraanialueen ja sytoplasmisen domeenin, joka on vuorovaikutuksessa filamentit aktiini kautta catenins [17]. Häiriöitä E-kadheriinin kompleksin odotetaan indusoivan menetys solun adheesiota, jossa on samanaikaisesti lisääntynyt solujen invaasiota [18, 19].
E-kadheriinin ja satunnaisia syövän
Loss E-kadheriinin toiminto on yksi ratkaisevia vaiheita syövän etenemisen useita ihmisen syövän. Huolimatta siitä, mitä on havaittu muun tyyppisiä epiteelin syövät, jossa E-kadheriinin ilmentyminen säädeltiin ilman kätkeminen geenimutaatioita, eli kilpirauhanen, iho-, keuhko-, munasarja- ja paksusuolen, satunnaisissa hajanainen mahakarsinoo- E-kadheriinin alas sääntely liittyy usein geenin mutaatio [20-22]. CDH1
mutaatioita on kuvattu, ei ainoastaan diffuusi syöpien, mutta myös tietyn histologinen tyyppi rintasyövän eli infiltratiivinen lobulaarinen rintasyöpiä, toinen epiteelin syöpä, jossa neoplastiset solut dispergoidaan strooman kudoksessa [23]. Useimmat somaattiset CDH1
mutaatiot löydettiin satunnaista hajanainen mahakarsinoomat ovat missense ja lukukehyksessä poistot [23]. Toisin vatsaan, mutaatiot löytyy soluttautua lobulaarinen rintasyöpiä oli out-of-frame mutaatioita, jotka aiheuttavat ennenaikaista lopetuskodonia. Molemmissa malleissa somaattisista mutaatioista klusterin eksoneissa 7-9, että solunulkoisen domeenin proteiinia.
Inaktivointi CDH1
heikossa mahasyövän solulinjoja ja primaarisia lobulaarinen rintakarsinoomissa saavutetaan 2 geneettisen osumia. Infiltrative lobulaarinen rintakarsinoomista osoittavat Loh klo CDH1 lokuksessa
toisena osuma. Mutta suurin osa diffuusi mahasyövän tapaukset CDH1
mutaatioiden on osoitettu, että hypermetylaatiota CDH1
promoottorialue osuus inaktivoimiseksi toisen alleelin [24].
Mutaatio CDH1
vuonna HDGC ja varhain alkanut mahasyövän
Ituradan lyhennetty ja missensemutaatioita että CDH1
geeni tuloksena E-kadheriinin poistoa ja /tai erottelevat sairauden kanssa on tunnistettu perinnöllinen hajanainen mahakarsinoo-. Tähän mennessä neljäkymmentäkahdeksan perheet kätkeminen CDH1
ituradan mutaatioita on kuvattu, 41 HDGC (40%) ja 7 FDGC (8%) (katso taulukko 1 lisätietoja) [21, 25-31]. Näissä perheet, 45 eri CDH1
ituradan mutaatioita löydettiin ja hajallaan pitkin geeniä (katso taulukko 2 ja kuvio. 1 lisätietoja). Suurin osa (76,0%) näistä CDH1
ituradan mutaatioita ovat kehyksenvaihdon, liitos päällä ja nonsense muutokset johtavat typistetyn ei aktiivisia proteiineja. Guilford et ai on kuvattu ensimmäisen kerran ituradan CDH1
mutaatioiden suuri osa Uuden-Seelannin maori HDGC perheisiin [9]. Pian tämän jälkeen CDH1
ituradan mutaatioita kuvattiin laaja valikoima etnisiä taustoja. CDH1
mutaatioita löydettiin myös merkittävä osa HDGC perheiden eurooppalaisten ja amerikkalaisten alkuperää [21]. Perheissä aasialaista alkuperää ei lyhennetty mutaatioita on tunnistettu tähän mennessä [21]. 24%: n perheiden CDH1
ituradan missensemutaatioita on myös raportoitu [26, 27, 29-33]. Nämä missensemutaatioita ovat myös jakautuneet geeni, kahdeksan ituradan missensemutaatioita klusterin solunulkoiseen alueeseen proteiinin, yksi transmembraaninen domeeni ja kaksi on lokalisoitu solunsisäinen domeeni (katso taulukko 2 ja kuvio. 1 lisätietoja) . Kuvio 1 Scheme CDH1 geenin ituradan mutaatioita on kuvattu tähän mennessä HDGC. Truncating mutaatiot yllä ja missensemutaatioita alapuolella geeni. Sig: signaalipeptidi; Edeltäjä: proteiini Prekursoridomeeni; TM: transmembraanidomeeni; Cyto. Domain: proteiini sytoplasmadomeenissa
Taulukko 1 Yhteenveto ituradan CDH1 mutaatio seulonta tutkimusten perheet mahasyövän
tutkimus
Yhteensä perheiden
HDGC perheet
FDGC perheet
FIGC perheet
FGC perheet

CDH1 lyhennetty mutaatioita
CDH1 missensemutaatioita
% CDH1 mutaatioita HDGC
% CDH1 mutaatioita FDGC
Guilford ym, 1998 [ ,,,0],9]
3
3
0
0
0
3
0
100%
0%
Gayther et al, 1998 [10 ]
18
10
0
8
0
3
0
30,0%
0%
Richards et al, 1998 [11]
8
8
0
0
0
2
0
25,0%
0%
Guilford ym, 1999 [12]
6
4
2 **
0
0
6 **
0
100%
100%
Shinmura ym, 1999 [ ,,,0],13]
13
3
0
10
0
0
1
33,3%
0%
Yoon et al, 1999 [85 ]
5
5
0
0
0
0
2
40%
0%
Iida et al, 1999 [86]
14
0
6
6
2
0
0
0%
0%
Keller et al, 1999 [44]
7
2
5
0
0
1
0
50,0%
0%
Avizienyte et al, 2001 [87]
11
5
4
1
1
0
0
0%
0%
Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
1
1
0
0
0
1
0
100%
0%
Humar ym, 2002 [89]
10
7
3 *
0
0
5 *
0
57,1%
33,3%
Oliveira ym, 2002 [32]
39
11
24
4
0
3
1
36,4%
0%
Yabuta ym, 2002 [26]
17
2
3
0
12
0
1
50,0%
0%
Wang et al, 2003 [27]
78
0
2 **
0
76
0
2 **
0%
100%
Oliveira ym, 2004 [28]
1
1
0
0
0
1
0
100%
0%
Jonsson et al, 2002 [25]
3
3
0
0
0
1
0
33,3%
0%
Oliveira et ai, painossa [30]
32
9
10
3
10
0
1
11,1%
0%
Keller et al, 2004 [29]
28 ***
2
21
5
0
0
1 *
0%
4,8%
Brooks-Wilson et ai, vuonna paina [31]
34
26
7 *
1
0
10
3 *
46,2%
14,3%
YHTEENSÄ
328
102
87
38
101
36
12
40,2%
8,0%
* Yksi FDGC perheet ituradan mutaatio
** Kaksi FDGC perheet missense ituradan mutaatioita
*** numerot perheiden, jotka eivät sisälly Ref. (Keller et al 1999) on listattu
Taulukossa 2 tiedot kaikista CDH1 ituradan mutaatioita on kuvattu tähän mennessä familiaalinen mahasyövässä
CDH1 Mutaatio

Gene sijainti
mutaatio tyyppi
Ennustettu ennenaikainen lopetuskodoni
Viite
45insT
eksonissa 1
Lukukehyksensiirtomutageenit
kodonissa 32
Oliveira ym, 2002 [32]
49-2A > G
Intron 1
Splice-site
Unknown
Richards et al, 1999 [11]
53delC
eksoni 2
Lukukehyksensiirtomutageenit
Kodonissa 32
Humar ym, 2002 [89]
59g >
eksonissa 2
Nonsense (W20X) B Kodonissa 20
Richards et ai, 1999 [11]
70G > T
eksonissa 2
Nonsense (E24X) B Kodonissa 24
Guilford ym, 1999 [12]
185g > T
eksoni 3
Missense (G62V) B Ns
Shinmura ym, 1999 [13]
187C > T
eksoni 3
Nonsense (R63X) B Kodonissa 63
Gayther et al, 1998 [10]
190C > T
eksoni 3
Nonsense (Q64X) B Kodonissa 64
Guilford ym, 1999 [12]
283C > T
eksoni 3
Nonsense (Q95X) B Kodonissa 95
Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
372-377delC
eksoni 3
Lukukehyksensiirtomutageenit
Kodonissa 249
Keller et al, 1999 [44]
382delC
eksoni 3
Lukukehyksensiirtomutageenit
Kodonissa 215
Brooks-Wilson et ai, painossa [31]
531 + 1G >
Intron 5
Splice-site
Unknown
Brooks-Wilson et ai, painossa [31]
586G > T
eksoni 5
Nonsense (G196X)
Kodonissa 196
Guilford ym, 1999 [12]
731a > G
eksoni 6
Missense (D244G) B Ns
Yoon et al, 1999 [85]
832G >
eksoni 6
Lukukehyksensiirtomutageenit
Kodonissa 281
Kodonissa 336 + 18BP int 7
Oliveira ym, 2002 [32]
892G >
eksoni 7
Missense (A298t) B Ns
Brooks-Wilson et ai, painossa [31]
1003C > T
eksoni 7
Nonsense (R335X) B Kodonissa 335
Jonsson et al, 2002 [25]
1008G > T
eksoni 7
Splice-site
Kodonissa 349
Guilford ym, 1998 [9]
1018A > G
Exon 8
Missense (T340A) B Ns
Oliveira ym, 2002 [32]
1064insT
eksoni 8
Lukukehyksensiirtomutageenit
Kodonissa 393
Brooks-Wilson et ai, painossa [31]
1135del8ins5
eksoni 8
Splice-site
Kodonissa 386
Oliveira ym, 2004 [28]; Brooks-Wilson et ai, painossa [31]
1137 + 1G >
Intron 8
donorisilmukointikohdan päällä
Unknown
Guilford ym, 1999 [12]
1212delC
eksoni 9
Lukukehyksensiirtomutageenit
Kodonissa 417
Brooks-Wilson et ai, painossa [31]
1226T > C
eksoni 9
Missense (W409R) B Ns
Brooks-Wilson et ai, painossa [31]
1243A > C
eksoni 9
Missense (I415L) B Ns
Wang et al, 2003 (kaksi perhettä) [27 ]
1460T > C
eksoni 10
Missense (V487A) B Ns
Yoon et al, 1999 [85]
1472insA
eksoni 10
Lukukehyksensiirtomutageenit
kodonissa 536
Oliveira ym, 2002 [32]
1476delAG
eksoni 10
Lukukehyksensiirtomutageenit
kodonissa 547
Brooks-Wilson et ai, painossa [31]
1487del7
eksoni 10
Lukukehyksensiirtomutageenit
Kodonissa 556
Guilford ym, 1999 [12]
1565 + 1G > T
Intron 10
Splice-site
Unknown
Humar et al, 2002 [89]
1588insC
eksoni 11
Lukukehyksensiirtomutageenit
Kodonissa 536
Guilford ym, 1999 [12]
1710delT
eksoni 11
Lukukehyksensiirtomutageenit
Unknown
Humar ym, 2002 [89]
1711insG
eksoni 11
Lukukehyksensiirtomutageenit
Kodonissa 587
Gayther et al, 1998 [10]
1711 + 5G >: A
Intron 11
Splice-site
Unknown
Brooks-Wilson et ai, painossa [31]
1779insC
eksoni 12
Lukukehyksensiirtomutageenit
Kodonissa 604
Brooks-Wilson et ai, painossa [31]
1792C > T
eksoni 12
Nonsense (R598X) B Kodonissa 598
Gayther et al, 1998, Humar et al, 2002 [10, 89]
1901C > T
eksoni 12
Missense (A634V) B Kodonissa 653
Oliveira et ai, painossa [30]
2061delTG
Exon 13
Lukukehyksensiirtomutageenit
Kodonissa 783
Brooks-Wilson et ai, painossa [31]
2095C > T
eksoni 13
Nonsense (Q699X) B Kodonissa 699
Guilford et al, 1998 [9]
2195G >
eksoni 14
Missense (R732Q) B Ns
Brooks-Wilson et ai, painossa [31]
2295 + 5G >
Intron 14
Splice-site
Unknown
Humar ym, 2002 [89]
2310delC
eksoni 15
Lukukehyksensiirtomutageenit
Kodonissa 783
Brooks-Wilson et ai, painossa [31]
2382-2386insC
eksoni 15
Lukukehyksensiirtomutageenit
Kodonissa 349
Guilford ym, 1998 [9]
2396C > G
Exon 15
Missense (P799R) B Ns
Keller et al, 2004 [29]
2494G >
eksoni 16
Missense (V832M) B Ns
Yabuta et al , 2002 [26]
yhteensä 104 varhain alkanut ilmeisesti satunnaisesti mahasyöpäpotilaista tutkittiin CDH1
ituradan mutaatioita. Kahdeksankymmentä seitsemän heistä oli hajanainen tyyppi tai seka mahasyövän kanssa diffuusi komponentti. Vain kaksi 104 potilasta oli ituradan CDH1
mutaatioita (taulukko 3). Nämä kaksi mutaatiota tunnistettiin potilaalla on diffuusia mahasyöpä [29, 33] .table 3 Yksityiskohtia CDH1 ituradan mutaatioista kuvataan tähän mennessä varhain alkava mahasyöpäpotilaista
CDH1 mutaatio
Gene sijainti
mutaatio tyyppi
Ennustettu ennenaikainen lopetuskodoni
Viite
1901C > T
Exon 12
Missense (A634V) B Kodonissa 653
Suriano ja Oliveira et al, 2003 [33]
1619insG
eksoni 11
Lukukehyksensiirtomutageenit
Kodonissa 547
Keller et al, 2004 [29]
Aluksi on raportoitu, että mekanismi inaktivointi CDH1
villityypin alleelin kasvainsolujen HDGC perheet oli joko promoottorin metylaation tai somaattinen mutaatio [34]. Bialleelisen inaktivaatio johtaa vähentynyt tai puuttuva E-kadheriinin immunoreaktiivisuuden neoplastiset solut [34]. Äskettäin löydettiin valkoihoinen perheen kanssa CDH1
ituradan jatkos-site mutaation kaikki jäsenet kärsivät mahasyöpä, joka on CDH1
geeninsisäiset poistetaan CDH1
, jotka koskevat vähintään eksonin 8, kun toinen osuma yksi kasvainten [28]. Tämä havainto korostaa tarvetta kehittää koemenettelyn tunnistaa, asettamisessa HDGC perheitä, läsnäolo ituradan tai somaattiset geeninsisäiset deleetioita CDH1
, jotka ovat helposti huomaamatta mutaation havaitseminen perustuvia menetelmiä PCR genomi-DNA.
toiminnallinen merkitys CDH1
ituradan missensemutaatioita
toiminnallinen merkitys liittyy CDH1
ituradan missensemutaatio sekvenssivariantit ei ole yksinkertaista. Lisäksi johtuen tappavan taudin luonteen on harvoin tarpeeksi saatavilla sairaiden yksilöiden missään perheen suorittaa erottelun analyysi perheiden kuljettaa ituradan missensemutaatio sekvenssivariantit. Puute tällaisen tiedon on merkittävä rajoitus kliinisessä hoidossa näiden potilaiden ja perheiden.
Tämän ongelman, toiminnallinen in vitro -näyttö mahasyövän missensemutaatioita luotiin [33]. Solulinjat, jotka ilmentävät stabiilisti ituradan E-kadheriinin kvenssivariantit perustettiin ja niiden vaikutus proteiinien kyky välittää solu-adheesion ja tukahduttaa hyökkäys oli osoitettu. Tähän mennessä olemme analysoineet yhdeksän ituradan missense sekvenssivariantit ja osoitti, että jotkut näistä variantteja aiheuttavat heikentynyt tai vähentää solujen soluadheesiota, lisääntynyt solun liikkuvuus ja invaasio, tuloksena on hajallaan solujen morfologia ja invasiivisia fenotyyppi samanlainen kuin vuonna hajanainen mahakarsinoo- [29, 31, 33, 35-37] (katso taulukko 4 lisätietoja) .table 4 toiminnallinen luonnehdinta missensemutaatioita löytyy mahasyövässä probands
CDH1 Muodosta

yhdistäminen
Invasion
Patogeenisia merkitys
Villityypin
Kyllä
Ei
Not applicable
A298T
No
Yes
Yes
T340A
No
Yes
Yes
W409R
No
Yes
Yes
A592T
Yes
No
No
A617T
Yes
No
No
A634V
No
Yes
Yes
R732Q
No
Yes
Yes
P799R
No
Yes
Yes
V832M
No
Yes
Yes
In Lisäksi kävi ilmi, että vaikutus eri E-kadheriinin ituradan missensemutaatioita Solujen muodonmuutokset ja liikkuvuus oli selvä, Osoittamalla genotyypin-fenotyypin korrelaatio eri E-kadheriinin mutaatiot ja solujen käyttäytymistä, todennäköisesti riippuvat siitä, E- kadheriinin verkkotunnuksen vaikuttavat kukin mutaatio [38].
Edellä mainitut tutkimukset osoittavat, että toiminnalliset analyysit tulisi käyttää lisänä päätettäessä mahdollisesta synnyssä ituratasekvenssiä varianttien, joilla on merkittävää potentiaalia auttaa kliininen neuvonta on CDH1
mutaation kantajia.
CDH1
polymorfismien
on yhä enemmän käsikirjoituksia raportoinnin CDH1
sekvenssivariantteja mahasyövän perheiden ja myös valvonnan (katso taulukko 5 lisätietoja). Hyviä esimerkkejä näistä sekvenssin variantit ovat yhden nukleotidin polymorfismia sijaitsee promoottorialueen CDH1
, The -347G- > GA ja -160C /A. Molemmat kvenssivariantit kuvailtiin vaikuttaa transkriptionaalista aktiivisuutta CDH1
.table 5 polymorfismit tunnistetaan CDH1 mahasyövän probands ja normaalit kontrollit raportoitu tähän mennessä
sekvenssivariantti
Gene sijainti
Kodonissa
Effect
% potilaista
% valvontaa

Reference
-71C > G
Promoottori
Unknown
1/13 (7,7%)
2/51 (3,9%) B Avizienyte et al 2000 [87]
-160C >
Promoottori
Katso teksti
17/32 (53,1%) B 63/114 (55,3%) B Oliveira ym, 2002 [ ,,,0],32]
2/5 (40%) B-38/94 (40,4%) B-Humar et al, 2002 [89]
7/28 (25%) B-32/142 ( 22,5%) B-Shin et ai, 2004 [39]
31/87 (35,6%)
18/50 (36%)
Wang et al, 2003 [27]
-347G > GA
Promoottori
Katso teksti
12/28 (42,9%) B 39/142 (27,5%) B Shin ym, 2004 [39]
48 + 6T > C
Intron 1
Unknown
5/13 (38%) B 18/51 (35%) B Avizienyte ym, 2000 [87]
11/28 (39,3%)
27/100 (27%) B-Oliveira et al, 2002 [32]
1/10 (10%) B-75/350 (21,4%) B-Humar et al, 2002 [ ,,,0],89]
5/17 (29,4%) B nd
Yabuta ym, 2002 [26]
531 + 10G > C
Intron 4
Unknown
2/34 (5,9%) B nd
Oliveira ym, 2002 [32]
ns
nd
Guilford ym, 1999 [12]
ns
nd
Gayther et al, 1998 [10]
532-18C > T
Intron 4
Unknown
2/66 (3,0%)
0/100 (0%) B Suriano ja Oliveira et ai, 2003 [33]
2/34 (5,9%)
1/50 (2,0%) B-Keller et ai, 2004 [29]
918C > T
Eksoni 7
306
Silent
1/34 (2,9%) B nd
Oliveira ym, 2002 [32]
1029C > G
eksoni 8
343
Silent
1/34 (2,9%) B nd
Oliveira ym, 2002 [32]
1774G >
eksoni 12
592
A592T
1 /34 (2,9%)
1/50 (2,0%) B Keller et al, 2004 [29]
1849G >
eksoni 12
617
A617T
2 /66 (3%)
2/193 (1%) B Suriano ja Oliveira ym, 2004 [33]
1896C > T
eksoni 12
632
Silent
1/34 (2,9%)
5/100 (5%) B-Oliveira et al, 2002 [32]
ns
nd
Gayther et ai, 1998 [10]
1937-13T > C
Intron 12
Unknown
2/27 (7,4%) B 25/100 (25%) B Oliveira ym, 2002 [32]
ns
nd
Guilford ym, 1998, 1999 [9, 12]
1937-27T > G
Intron 12
Unknown
ns
nd
Guilford et al, 1999 [12]
2076C > T
eksoni 13
692
Silent
8/13 (61,5%) B nd
Avizienyte et al, 2000 [87]
15/27 (55,6%)
29/100 (59,0%) B Oliveira ym, 2002 [32]
1/5 (20%) B nd
Richards et ai, 1999 [11]
7/16 (43,8%) B nd
Iida et al, 1999 [86]
ns
nd
Guilford ym, 1998, 1999 [9, 12]
ns
nd
Gayther et al, 1998 [10]
ns
ns
Yabuta ym, 2002 [26]
82/87 (94,3%)
48/50 (96%)
Wang et al, 2003 [27]
2253C > T
eksoni 14
751
Silent
ns
ns
Yabuta et al, 2002 [26]
2292C > T
eksoni 14
764
Silent
1/34 (2,9%) B nd
Oliveira et al, 2002 [32]
2634C > T
eksoni 16
878
Silent
1/34 (2,9%) B nd
Oliveira ym, 2002 [32]
nd, Ei tehty; ns, ei ole määritetty.
-347G- > GA yhden nukleotidin polymorfismin osoitettiin alas säädellä transkriptionaalista aktiivisuutta E-kadheriinin geenin mittaamalla promoottorin aktiivisuus -347G- > GA polymorfismi. GA alleeli vähensi transkription tehokkuutta 10-kertaisesti (p < 0,001) ja oli heikko transkriptiotekijän sitova verrattuna G-alleelin [39]. Kun tapaus-verrokki tutkimuksessa, joka tehtiin Korean populaation 170 yksilöiden (28 probands mahalaukun syövän perheiden ja 142 normaalit kontrollit) -347G /GA heterotsygoottinen tai GA homotsygoottisia liittyi FGC potilaalla (p < 0,05) verrattuna G homotsygoottista genotyyppi [39].
A-alleelin -160C /A polymorfismin osoitettiin vähentävän transkription tehokkuutta 68% verrattuna C-alleelin, alas säännellään E-kadheriinin ilmentymisen [40]. Wu ja työtovereiden [41] ehdotetaan, että henkilöt, jotka ovat perineet kaksi kappaletta A-alleelin, jotka vähentävät transkriptio CDH1
voi olla pienentynyt riski sairastua mahalaukun syövän Taiwanin väestöstä. Kuitenkaan mitään johdonmukaista tietoa on raportoitu noin assosiaatiota -160C /A CDH1
sekvenssivariantti ja mahasyövän. Kun tapaus-verrokki tutkimuksessa, joka tehtiin Italian väestöstä tämän variantti liittyy lisääntynyt alttius hajanainen mahasyövän. Taajuus -160A alleelin oli merkitsevästi suurempi (P < 0,005) 53 diffuusi mahasyövän tapaukset verrattuna 70 verrokkeihin. Kertoimet suhde liittyy A-alleeli oli 2,27 CA-hetero- (95% CI 1,16-4,44) ja 7,84 AA-homozygoottien (95% CI 2,89-21,24) [42]. Näitä tuloksia ei ole vahvistettu suuri joukko mahasyöpäpotilaista ja kontrollipopulaatioissa Portugalista, Kanadassa ja Saksassa, jotka ovat havainneet merkittävää näyttöä yhdistyksen välillä mahasyöpä ja -160C /polymorfismi edistäjä CDH1
. Tässä raportissa yhteensä 899 yksilöiden (433 potilasta ja 466 kontrollit) analysoitiin. Genotyyppi taajuudet eivät eroa merkittävästi tapausten ja kontrollien välillä, sekä genotyyppi-erityisiä riskejä eivät merkittävästi poikkea yhtenäisyyttä, ja kerroinsuhde heterotsygootteja verrattuna yhteiseen homozygoottisia 1,3 (95% CI 0,98-1,8) ja 1.2 (0,68 -2,0) harvinaisia homozygoottien verrattuna yhteinen homozygoottien [43].
Yhteenvetona on pakollista selventää toiminnallista merkitystä A-alleelin in vivo ja paljastamaan yhdistyksen A /A-genotyyppi GC suurempien epidemiologisissa tutkimuksissa.
Muut syöpiä HDGC perheiden
vuonna CDH1
positiivinen perheisiin perheenjäsenten osoittavat muun tyyppisiä maligniteetteja lisäksi hajanainen mahasyövän. Rinta-, paksusuoli- (eli sinettisormus solu paksusuolen syöpää), eturauhas- ja munasarjasyövät on osoitettu esiintyvän perheiden kuljettaa CDH1
ituradan mutaatioita viittaa siihen, että ei-mahasyöpäriskiin voi liittyä HDGC [21, 31].
Tärkeää on, rintasyöpä, erityisesti niiden lobulaarinen tyyppiä, on liittynyt positiiviseen historian mahakarsinooman [44]. Siellä oli raportoitu mahasyövän potilas kuljettaa ituradan mutaation CDH1
joka oli äiti sairastaa kahden- rintasyöpä iässä 49 [29]. Yliedustus tämän kasvaimen tyypistä perheissä E-kadheriinin
ituradan mutaatioita on osoitettu [45]. Tuoreessa tutkimuksessa 17 rintasyöpätapausta löydettiin perheitä kuljettavat CDH1
ituradan mutaatioita, joista kolme histologisesti vahvistettiin lobulaarinen rintojen karsinoomat. Tämä tieto korostaa tarvetta seulontaan CDH1
ituradan mutaatioiden perheet molempien maligniteetin, hajanainen mahasyöpä ja lobulaarinen rintasyöpä tapahtuvat samaan perheeseen.
Familiaalinen mahasyövän sekä geenien muita perinnöllisiä oireyhtymiä
Mahasyöpää voidaan myös nähdä osana kasvaimen taajuuksien muita periytyviä syövän alttiuden oireyhtymiä. Erityisesti mahasyöpä on tunnistettu osana HNPCC oireyhtymä [46]. Tämän seurauksena, kasvaimia sairastavien potilaiden ituradan MMR puute osoittavat tiettyyn fenotyyppiin nimeltään MSI-H, tunnettu siitä, että maailmanlaajuinen epävakaus ilmiö, joka vaikuttaa microsatellite toistuvat sekvenssit [47, 48]. MSI-H fenotyyppi on laajasti käytetty ennalta näytön kasvaimia tapauksissa, joissa potilailla on analysoitava hMLH1
ja hMSH2
[47]. Äskettäin kaksi kasvainten familiaalinen mahasyöpä probands havaittiin MSI-H (yksi HDGC ja toinen familiaalinen mahalaukun syöpä). Näissä kahdessa probands ituradan mutaatioita hMLH1
ja hMSH2
suljettiin, vaikka muita yhteensopimattomuuden korjauksen geenit voivat olla mukana [30].
Mahasyöpää on myös tunnustettu osana muita perinnöllistä syöpää oireyhtymät, kuten kuten Li-Fraumeni oireyhtymä [49]. Suurin osa tapauksista kätkeminen ituradan mutaatioita p53
geeni on löydetty noin 70% perheet Li-Fraumeni oireyhtymä. Äskettäin kaksi mahasyövän perheet p53
ituradan mutaatioita tunnistettiin. Yksi mutaatio on aiemmin kuvattu Li-Fraumeni suvusta ja toinen sijaitsi erittäin konservoitunut alue p53
[29, 30] (Taulukko 6). Näissä mahasyövän perheet p53
ituradan mutaatioita, maha-, maksa-, haima-, paksusuolen syövät ja leukemia esiintyi eri perheenjäseniä [29, 30]. Läsnäolo p53
ituradan mutaatioita perheet vallitsevana mahasyövän vahvistaa tarve p53
mutaatio seulonta perheet aggregoinneista mahasyövän eikä CDH1 mutations.Table 6 kandidaattigeenit analysoitu mahasyövässä perheiden
Candidate geeni
o perheiden analysoitu
ituradan mutaatioita
Havainnot
Reference
TP53
66
471C > G (FGC) B 847C > T (FDGC) B Perhe luokitellaan uudelleen Li-Fraumeni
hyvin säilyneitä jäännös (Arg 283 ) B Oliveira ym, painossa [30]
Keller et al, 2004 [29]
Smad4
32
0
Todennäköisesti ei merkitystä familiaalinen mahasyövän
Oliveira et ai, painossa [30]
Caspase10
32
0
Todennäköisesti ei merkitystä familiaalinen mahasyövän
Oliveira et ai, painossa [30]
RUNX3
34
0
Todennäköisesti ei merkitystä familiaalinen mahasyövän
Keller et al, 2004 [29]
HPP1
34
0 <

Geneettinen seulonta Familial mahasyövän

tutkimukset

tutkimukset

Other Languages