Genetisk screening for familiær Gastric Cancer

genetisk screening for familiær Gastric Cancer
Abstract
Omtrent 10% av magekrefttilfeller vise familiær opphopning, men bare 1-3% av mage Kreftsvulster oppstå som følge av nedarvede magekreft predisposisjon syndromer. Direkte bevis på at Arvelig Gastric Cancer en genetisk sykdom med en germline gendefekt har kommet fra demonstrasjon av co-segregering av kimcellelinje E-cadherin plakater (CDH1
) mutasjoner med tidlig debut diffuse magekreft i familier med en autosomal dominant mønster av arv (HDGC). E-cadherin
er et trans kalsium-avhengig celle-adhesjonsmolekyl som er involvert i celle-kryss dannelse og opprettholdelse av epitelial integritet. I denne gjennomgangen vil vi beskrive hyppighet og type CDH1
mutasjoner i sporadisk og familiær magekreft. Videre viser vi den funksjonelle betydningen av noen CDH1
germline missense mutasjoner funnet i HDGC. Vi diskuterer også CDH1
polymorfismer som er knyttet til magekreft. Vi rapportere om andre typer kreftformer knyttet til HDGC, foruten diffuse magekreft. Videre vurderer vi dataene som er tilgjengelige på mulige alternative kandidatgener vist i familiær magekreft. Til slutt, vi kort diskutere rollen til lav penetrans gener og Helicobacter pylori
i magekreft. Denne kunnskapen er et grunnleggende skritt mot nøyaktig genetisk veiledning, der en høyt spesialisert pre-symptomatisk terapeutisk intervensjon bør tilbys.
Nøkkelord
magekreft familiær magekreft E-cadherin CDH1 HDGC arvelig diffuse magekreft arv germline mutasjon missense mutasjon Helicobacter pylori lav penetrans gener IL1 TNFa tidlig debut genetisk veiledning funksjonell analyse Innledning
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP er en av de vanligste gastrointestinale maligniteter hele verden, men i de senere tiårene en nedgang er observert i sin forekomst og tilhørende dødelighet [1, 2]. Magekreft er svært heterogen morfologisk, men det er to hoved histotypes av magekreft: kjertel (intestinal) skriver og isolert-celletype (diffuse). En andel av tilfellene viser et blandet fenotype husing i en enkelt svulst av to histologiske komponenter (kjertel og diffus) [3, 4].
Selv om forekomsten av magekreft hos eldre pasienter er synkende, er forekomsten av magekreft hos yngre pasienter og tilfeller med familiær opphopning er fortsatt ganske stabil. Dette tyder på at en genetisk predisposisjon kan spille en viktig rolle i patogenesen av enkelte former for magekreft [5]. Omtrent 10% av tilfellene av magekreft viser familiær clustering [2, 6], men bare 1-3% av mage Kreftsvulster oppstå som følge av en arvelig magekreft predisposisjon syndrom [7].
I formulere en definisjon av familiær mage kreftsyndromer, må det skilles mellom de histopatologiske undergrupper (diffuse eller diffuse med kjertel komponent /blandet versus tarm) som skille innad i familier [8]. Magekreft ble vist seg å være en arvelig sykdom, først og fremst i familier med samlinger av diffuse magekreft.
Syndrom av arvelig diffuse magekreft (HDGC) ble definert av International Gastric Cancer Heis Consortium (IGCLC) [8], som enhver familie som passer til følgende kriterier: (1) to eller flere dokumenterte tilfeller av diffuse magekreft i første /andregrads slektninger, med minst én diagnostisert før fylte 50, eller (2) tre eller flere tilfeller av dokumentert diffuse mage kreft i første /andregrads slektninger, uavhengig av alder. Identifiseringen av germline gendefekt underliggende HDGC kom fra segregering studier i tidlig debut diffuse magekreft familier [9-12]. Germline mutasjoner av CDH1
genet (EMBL /GenBank databibliotek # CDH1 Anmeldelser - Z13009) resulterer i E-cadherin inaktivering er blitt identifisert i HDGC (OMIM # Magekreft - 137 215). Familier med aggregering av magekreft og indekstilfeller med diffuse magekreft, men ikke oppfyller IGCLC kriteriene for HDGC kalles familiær diffuse magekreft (FDGC).
Kriteriene for å definere arvelig tarmmagekreft (HIGC) familier ble justert ved IGCLC avhengig av forekomsten av magekreft i befolkningen. Derfor bør land med høy forekomst som Japan og Portugal bruke de diagnostiske kriteriene analoge til Amsterdam kriteriene for HNPCC [13]: (1) minst tre slektninger bør ha intestinal magekreft og en av dem skal være en første grad slektning av de andre to; (2) minst to suksessive generasjoner skal påvirkes; (3) i en av de pårørende, bør magekreft bli diagnostisert før fylte 50. I land med lav forekomst (USA, UK) HIGC ble definert som (1) minst to første /andregrads slektninger påvirket av tarm mage kreft, en diagnostisert før fylte 50; eller (2) tre eller flere slektninger med tarmmagekreft i alle aldre. Ingen kimcellelinje genetisk defekt er funnet hittil i denne typen disponerende sykdom.
Familier med samlinger av magekreft og en indeks tilfelle med intestinal magekreft kalles familiær intestinal magekreft (FIGC).
Familier med aggregering av magekreft, men uten histologi tilgjengelig på svulstene kalles familiær magekreft (FGC)
Pasienter som utviklet magekreft i en tidlig alder (< 50 år gammel). uten en familiær historie av magekreft ble ansett tidlig debut mage kreftpasienter.
CDH1 genet
E-cadherin er et 120 kD glykoprotein lokalisert på adherens veikryssene epitelceller, hvor det formidler mellom homofilist kalsiumavhengig celle-adhesjon [14, 15]. Den CDH1
genet kart til 16q22.1, består av 16 eksoner som spenner over ca 100 kb av genomisk DNA som er transkribert til et 4,5 Kb mRNA [16]. E-cadherin modulær struktur består av fem ekstracellulære domener hvert ~ 110 aa i lengde, med konserverte kalsiumbindende motiver, en transmembran region og et cytoplasmatisk domene, som interagerer med filamenter av aktin gjennom catenins [17]. Forstyrrelse av E-cadherin-komplekset antas å indusere tap av celle-adhesjon med en ledsagende øket celle invasjon [18, 19].
E-cadherin og sporadisk kreft
Tap av E-cadherin funksjon er en av de avgjørende skritt for tumorprogresjon i flere typer kreft hos mennesker. Til tross for det som er blitt observert i andre typer av epiteliale kreftformer, hvor E-cadherin-ekspresjon nedregulert uten husing genmutasjoner, nemlig skjoldbruskkjertel, hud, lunge, eggstokk og tykktarm, i sporadisk diffus gastrisk karsinom E-cadherin nedregulering er ofte forbundet med genmutasjon [20-22]. CDH1
mutasjoner er blitt beskrevet, ikke bare i diffuse gastrisk cancer, men også i et bestemt histologisk type brystkreft nemlig infiltrerende lobular brystkreft, en annen epitelial cancer hvori neoplastiske celler som er dispergert i det stromale vev [23]. De fleste av de somatiske CDH1
mutasjoner funnet i sporadiske diffuse mage karsinomer er missense og in-frame sletting [23]. I motsetning til magen, mutasjonene funnet i infiltrere lobular brystkreft var out-of-frame mutasjoner, forårsaker tidlig stoppkodoner. I begge modellene somatiske mutasjoner i klynge eksoner 7 til 9, i det ekstracellulære domenet av proteinet.
Inaktivering av CDH1
i diffus magecancercellelinjer og primære lobular brystcarsinomer oppnås ved 2 genetiske treff. Infiltrerende lobular brystcarsinomer vise LOH på CDH1 locus
som andre hit. Men i de fleste diffuse magekrefttilfeller med CDH1
mutasjoner ble det vist at hypermethylation av CDH1
promoter regionen står for inaktivering av andre allelet [24].
Mutasjon av CDH1
i HDGC og tidlig debut av magekreft
kimcellelinje avkorting og missense mutasjoner av CDH1
genet som resulterer i E-cadherin inaktivering og /eller segregerende med sykdommen har blitt identifisert i arvelig diffuse magekreft. Hittil har førtiåtte familier skjuler CDH1
germline mutasjoner er beskrevet, 41 HDGC (40%) og 7 FDGC (8%) (se tabell 1 for detaljer) [21, 25-31]. I disse familiene, ble 45 forskjellige CDH1
germline mutasjoner funnet og spredt langs genet (se tabell 2 og Fig. 1 for detaljer). De fleste (76,0%) av disse CDH1
germline mutasjoner er rammeskifte, spleise-site og tull endringer som resulterer i avkortede ikke aktive proteiner. Guilford et al beskrevet for første gang kimcellelinje CDH1
mutasjoner i en stor andel av New Zealand Maori HDGC familier [9]. Kort tid etter CDH1
germline mutasjoner ble beskrevet i et bredt spekter av etnisk bakgrunn. CDH1
mutasjoner ble også funnet i en betydelig andel av HDGC familier av europeisk og amerikansk opprinnelse [21]. I familier med asiatisk etnisitet ingen avkorting mutasjoner har blitt identifisert til nå [21]. I 24% av familiene CDH1
germline missense mutasjoner har også blitt rapportert [26, 27, 29-33]. Disse missense mutasjoner er også fordelt langs genet, åtte germline missense mutasjoner klynge i det ekstracellulære område av proteinet, en i det transmembrane domene og to er lokalisert i det intracellulære domenet av proteinet (se tabell 2 og fig. 1 for detaljer) . Figur 1 Scheme av CDH1 genet med germline mutasjoner er beskrevet hittil i HDGC. Avkorting mutasjoner er vist ovenfor og missense mutasjoner under genet. Sig: signal peptid; Precursor: protein forløper domene; TM: transmembrane domene; Cyto. Domain: protein cytoplasmaområde
Tabell 1 Oppsummering av germline CDH1 mutasjon screeningstudier i familier med magekreft
Study
Totalt familier
HDGC familier
FDGC familier
FIGC familier
FGC familier

CDH1 avkorting mutasjoner Book CDH1 missense mutasjoner
% CDH1 mutasjoner i HDGC
% CDH1 mutasjoner i FDGC
Guilford et al, 1998 [ ,,,0],9] Hotell 3
3
0
0
0
3
0
100%
0%
Gayther et al, 1998 [10 ]
18
10
0
8
0
3
0
30,0%
0%
Richards et al, 1998 [11]
8
8
0
0
0
2
0
25,0%
0%
Guilford et al, 1999 [12]
6
4
2 **
0
0
6 **
0
100%
100%
Shinmura et al, 1999 [ ,,,0],13] Hotell 13
3
0
10
0
0
1 33,3%
0%
Yoon et al, 1999 [85 ]
5
5
0
0
0
0
2
40%
0%
Iida et al, 1999 [86]
14
0
6
6
2
0
0
0%
0%
Keller et al, 1999 [44]
7
2
5
0
0
1 0
50,0%
0%
Avizienyte et al, 2001 [87]
11
5
4
en
1 0
0
0%
0%
Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
1
1 0
0
0
1 0
100%
0%
Humar et al, 2002 [89]
10
7
3 *
0
0
5 *
0
57,1%
33,3%
Oliveira et al, 2002 [32]
39
11
24
4
0
3
1 36,4%
0%
Yabuta et al, 2002 [26]
17
2
3
0
12
0
1 50.0%
0%
Wang et al, 2003 [27]
78
0
2 **
0
76
0
2 **
0%
100%
Oliveira et al, 2004 [28]
en
1 0
0
0
1 0
100%
0%
Jonsson et al, 2002 [25]
3
3
0
0
0
1 0
33,3%
0%
Oliveira et al, i trykk [30]
32
9
10
3
10
0
1 11.1%
0%
Keller et al, 2004 [29]
28 ***
2
21
5
0
0
1 *
0%
4,8%
Brooks-Wilson et al, i trykk [31]
34
26
7 *
1 0
10
3 *
46,2%
14,3%
TOTAL
328
102
87
38
101
36
12
40,2%
8,0% product: * en FDGC familier med en germline mutasjon
** To FDGC familier med missense germline mutasjoner
*** antall familier, som ikke inngår i Ref. (Keller et al 1999) er listet
Tabell 2 Detaljer fra alle CDH1 germline mutasjoner er beskrevet hittil i familiær magekreft
CDH1 Mutation

Gene plassering
Mutation typen
Forut tidlig stoppkodon
Reference
45insT
Exon en
rammeskifte
kodon 32
Oliveira et al, 2002 [32]
49-2A > G
Intron en
Splice stedet
Unknown
Richards et al, 1999 [11]
53delC
Exon 2
rammeskifte
kodon 32
Humar et al, 2002 [89]
59g > A
Exon 2
Nonsense (W20X)
kodon 20
Richards et al, 1999 [11]
70G > T
Exon 2
Nonsense (E24X)
kodon 24
Guilford et al, 1999 [12]
185g > T
Exon 3
missense (G62V)
Ns
Shinmura et al, 1999 [13]
187C > T
Exon 3
Nonsense (R63X)
kodon 63
Gayther et al, 1998 [10]
190C > T
Exon 3
Nonsense (Q64X)
kodon 64
Guilford et al, 1999 [12]
283C > T
Exon 3
Nonsense (Q95X)
kodon 95
Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
372-377delC
Exon 3
rammeskifte
kodon 249
Keller et al, 1999 [44]
382delC
Exon 3
rammeskifte
kodon 215
Brooks-Wilson et al, i trykk [31]
531 + 1G > En
Intron 5
Splice stedet
Unknown
Brooks-Wilson et al, i trykk [31]
586G > T
Exon 5
Nonsense (G196X)
kodon 196
Guilford et al, 1999 [12]
731A > G
Exon 6
missense (D244G)
Ns
Yoon et al, 1999 [85]
832G > A
Exon 6
rammeskifte
kodon 281
kodon 336 + 18BP int 7
Oliveira et al, 2002 [32]
892G > A
Exon 7
missense (A298t)
Ns
Brooks-Wilson et al, i trykk [31]
1003C > T
Exon 7
Nonsense (R335X)
kodon 335
Jonsson et al, 2002 [25]
1008G > T
Exon 7
Splice stedet
kodon 349
Guilford et al, 1998 [9]
1018A > G
Exon 8
missense (T340A)
Ns
Oliveira et al, 2002 [32]
1064insT
Exon 8
rammeskifte
kodon 393
Brooks-Wilson et al, i pressen [31]
1135del8ins5
Exon 8
Splice stedet
kodon 386
Oliveira et al, 2004 [28]; Brooks-Wilson et al, i trykk [31]
1137 + 1G > A
Intron 8
Donor spleise-site
Unknown
Guilford et al, 1999 [12]
1212delC
Exon 9
rammeskifte
kodon 417
Brooks-Wilson et al, i trykk [31]
1226T > C
Exon 9
missense (W409R)
Ns
Brooks-Wilson et al, i trykk [31]
1243A > C
Exon 9
missense (I415L)
Ns
Wang et al, 2003 (to familier) [27 ]
1460T > C
Exon 10
missense (V487A)
Ns
Yoon et al, 1999 [85]
1472insA
Exon 10
rammeskifte
kodon 536
Oliveira et al, 2002 [32]
1476delAG
Exon 10
rammeskifte
kodon 547
Brooks-Wilson et al, i trykk [31]
1487del7
Exon 10
rammeskifte
kodon 556
Guilford et al, 1999 [12]
1565 + 1G > T
Intron 10
Splice stedet
Unknown
Humar et al, 2002 [89]
1588insC
Exon 11
rammeskifte
kodon 536
Guilford et al, 1999 [12]
1710delT
Exon 11
rammeskifte
Unknown
Humar et al, 2002 [89]
1711insG
Exon 11
rammeskifte
kodon 587
Gayther et al, 1998 [10]
1711 + 5G > A
Intron 11
Splice stedet
Unknown
Brooks-Wilson et al, i trykk [31]
1779insC
Exon 12
rammeskifte
kodon 604
Brooks-Wilson et al, i trykk [31]
1792C > T
Exon 12
Nonsense (R598X)
kodon 598
Gayther et al, 1998, Humar et al, 2002 [10, 89]
1901C > T
Exon 12
missense (A634V)
kodon 653
Oliveira et al, i trykk [30]
2061delTG
Exon 13
rammeskifte
kodon 783
Brooks-Wilson et al, i trykk [31]
2095C > T
Exon 13
Nonsense (Q699X)
kodon 699
Guilford et al, 1998 [9]
2195G > A
Exon 14
missense (R732Q)
Ns
Brooks-Wilson et al, i trykk [31]
2295 + 5G > A
Intron 14
Splice stedet
Unknown
Humar et al, 2002 [89]
2310delC
Exon 15
rammeskifte
kodon 783
Brooks-Wilson et al, i trykk [31]
2382-2386insC
Exon 15
rammeskifte
kodon 349
Guilford et al, 1998 [9]
2396C > G
Exon 15
missense (P799R)
Ns
Keller et al, 2004 [29]
2494G > A
Exon 16
missense (V832M)
Ns
Yabuta m.fl. 2002 [26], En totalt 104 tidlig debut tilsynelatende sporadiske magekreftpasienter ble undersøkt for CDH1
germline mutasjoner. Åtti syv av dem hadde diffuse typen eller blandet magekreft med en diffus komponent. Bare to av de 104 pasientene hadde kimcellelinje CDH1
mutasjoner (Tabell 3). Disse to mutasjoner ble identifisert hos pasienter med diffuse magekreft [29, 33] .table 3 Detaljer fra CDH1 germline mutasjoner er beskrevet hittil i utbruddet magekreftpasienter tidlig
CDH1 Mutasjon
Gene plassering
Mutation typen
Forut tidlig stoppkodon
Reference
1901C > T
Exon 12
missense (A634V)
kodon 653
Suriano og Oliveira et al, 2003 [33]
1619insG
Exon 11
rammeskifte
kodon 547
Keller et al, 2004 [29]
å begynne med ble det rapportert at mekanismen for inaktivering av CDH1
villtype-allelet i tumorceller fra HDGC av familiene var enten ved promoter metylering eller ved somatisk mutasjon [34]. Den biallelic inaktivering fører til redusert eller fraværende E-cadherin immunoreaktivitets i neoplastiske celler [34]. Nylig ble det funnet i en kaukasisk familie med en CDH1
germline spleise-site mutasjon i alle medlemmer som er berørt av magekreft, en CDH1
intragenic sletting av CDH1
, påvirker minst ekson 8, som andre hit i en av de tumorer [28]. Denne observasjonen understreker behovet for å utvikle eksperimentelle protokoller for å identifisere, i innstillingen av HDGC familier, tilstedeværelse av germline eller somatiske intragenic slettinger i CDH1
, som er lett savnet ved mutasjon deteksjonsmetoder basert på PCR fra genomisk DNA.
funksjonell betydning CDH1
germline missense mutasjoner
funksjonell betydning knyttet til CDH1
kimcellelinje missense sekvensvarianter er ikke enkelt. Dessuten, på grunn av den dødelige sykdommens art er det sjelden nok tilgjengelige berørte individer i enhver familie for å utføre segregeringsanalyse i familier som bærer germline missense sekvensvarianter. Mangelen på slik kunnskap representerer en stor begrensning for den kliniske behandlingen av disse pasientene og familier.
Å løse dette problemet, en funksjonell in vitro-skjermen for magekreft missense mutasjoner ble opprettet [33]. Cellelinjer som stabilt uttrykker germline E-cadherin sekvensvarianter ble etablert og deres effekt på protein evne til å formidle celle-celle adhesjon og undertrykke invasjonen var adressert. Hittil har vi analysert ni kimlinje missense sekvensvarianter og viste at noen av disse variantene føre til nedsatt eller redusert celle-celle-adhesjon, øket celle motilitet og invasjon, noe som resulterer i en spredt cellemorfologi og invasive fenotype lik den som er observert i diffus gastrisk karsinom [29, 31, 33, 35-37] (se tabell 4 for detaljer) .table 4 Funksjonell karakterisering av missense mutasjoner funnet i magekreft probands
CDH1 Konstruer

Aggregation
Invasion
patogene betydning
Wild typen
Ja
Nei
Ikke applicable
A298T
No
Yes
Yes
T340A
No
Yes
Yes
W409R
No
Yes
Yes
A592T
Yes
No
No
A617T
Yes
No
No
A634V
No
Yes
Yes
R732Q
No
Yes
Yes
P799R
No
Yes
Yes
V832M
No
Yes
Yes
In Dessuten ble det vist at effekten av forskjellige E-cadherin kimlinje missense mutasjoner i cellemorfologi og motilitet var tydelig, noe som viser eksistensen av en genotype-fenotype korrelasjon mellom forskjellige E-cadherin mutasjoner og celle-adferd, sannsynligvis avhengig av det spesifikke E- cadherin domene påvirket av hver mutasjon [38].
de nevnte studiene viser at funksjonelle analyser bør brukes som et supplement i å avgjøre om den potensielle patogene rolle germline sekvensvarianter, med et betydelig potensial for å bidra til klinisk veiledning av CDH1
mutasjonsbærere.
CDH1
polymorfismer
Det er et økende antall manuskripter rapportering CDH1
sekvens varianter i magekreft familier og også i kontroller (se tabell 5 for detaljer). To gode eksempler på disse sekvensvarianter er enkeltnukleotidpolymorfi ligger på arrangøren regionen CDH1
, den -347G- > GA og -160C /A. Begge sekvensvarianter ble beskrevet å påvirke transkripsjonen aktivitet av CDH1
.table 5 Polymorfisme identifisert i CDH1 i magekreft probands og normale kontroller rapportert hittil
Sekvens variant
Gene plassering
kodon
Effect
% pasienter
% kontroller

Reference
-71C > G
Arrangøren
Unknown
1/13 (7,7%)
2/51 (3,9%)
Avizienyte m.fl. 2000 [87]
-160C > A
Arrangøren
Se teksten
17/32 (53,1%)
63/114 (55,3%)
Oliveira et al, 2002 [ ,,,0],32] Hotell 2/5 (40%)
38/94 (40,4%)
Humar et al, 2002 [89]
7/28 (25%)
32/142 ( 22,5%)
Shin et al, 2004 [39]
31/87 (35,6%)
18/50 (36%)
Wang et al, 2003 [27]
-347G > GA
Arrangøren
Se teksten
12/28 (42,9%)
39/142 (27,5%)
Shin et al, 2004 [39]
48 + 6t > C
Intron en
Unknown
5/13 (38%)
18/51 (35%)
Avizienyte et al, 2000 [87]
11/28 (39,3%)
27/100 (27%)
Oliveira et al, 2002 [32]
1/10 (10%)
75/350 (21,4%)
Humar et al, 2002 [ ,,,0],89] Hotell 5/17 (29,4%)
nd
Yabuta et al, 2002 [26]
531 + 10G > C
Intron 4
Unknown
2/34 (5,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
nd
Guilford et al, 1999 [12]
ns
nd
Gayther et al, 1998 [10]
532-18C > T
Intron 4
Unknown
2/66 (3,0%)
0/100 (0%)
Suriano og Oliveira et al, 2003 [33]
2/34 (5,9%)
1/50 (2,0%)
Keller et al, 2004 [29]
918C > T
Exon 7
306
Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
1029C > G
Exon 8
343
Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
1774G > A
Exon 12
592
A592T
1 /34 (2,9%)
1/50 (2,0%)
Keller et al, 2004 [29]
1849G > A
Exon 12
617
A617T
2 /66 (3%)
2/193 (1%)
Suriano og Oliveira et al, 2004 [33]
1896C > T
Exon 12
632
Silent
1/34 (2,9%)
5/100 (5%)
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
nd
Gayther et al, 1998 [10]
1937-13T > C
Intron 12
Unknown
2/27 (7,4%)
25/100 (25%)
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
nd
Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12]
1937-27T > G
Intron 12
Unknown
ns
nd
Guilford et al, 1999 [12]
2076C > T
Exon 13
692
Silent
8/13 (61,5%)
nd
Avizienyte et al, 2000 [87]
15/27 (55,6%)
29/100 (59,0%)
Oliveira et al, 2002 [32]
1/5 (20%)
nd
Richards et al, 1999 [11]
7/16 (43,8%)
nd
Iida et al, 1999 [86]
ns
nd
Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12]
ns
nd
Gayther et al, 1998 [10]
ns
ns
Yabuta et al, 2002 [26]
82/87 (94,3%)
48/50 (96%)
Wang et al, 2003 [27]
2253C > T
Exon 14
751
Silent
ns
ns
Yabuta et al, 2002 [26]
2292C > T
Exon 14
764
Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
2634C > T
Exon 16
878
Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
nd, Ikke gjort; . Ns, Ikke spesifisert
-347G- > GA enkeltnukleotidpolymorfi ble vist å nedregulere transkripsjonen aktivitet av E-cadherin genet ved å måle promoter aktivitet av -347G- > GA polymorfisme. GA allelet redusert transkripsjonseffektiviteten ved 10 ganger (p < 0,001) og hadde en svak transkripsjonsfaktorbindende sammenlignet med G-allelet [39]. I en case-control studie utført i en koreansk befolkning på 170 personer (28 probands fra magekreft familier og 142 friske kontrollpersoner) den -347G /GA heterozygot eller GA homozygot var assosiert med FGC pasienter (p < 0,05) sammenlignet med G homozygot genotype [39].
A-allel av -160C /A-polymorfismen ble vist å redusere transkripsjonen effektiviteten med 68% sammenlignet med C-allelet, nedregulere E-cadherin uttrykk [40]. Wu og kolleger [41] foreslått at personer som har arvet to eksemplarer av A-allelet som reduserer transkripsjon av CDH1
kan ha en redusert risiko for å utvikle magekreft i en taiwansk befolkning. Det er imidlertid ikke konsistente data rapportert om assosiasjonen mellom -160C /A CDH1
sekvens variant og magekreft. I en case-control studie utført i en italiensk befolkning denne varianten var forbundet med en økt mottakelighet for diffuse magekreft. Frekvensen av den -160A allel var signifikant høyere (P < 0,005) i 53 diffus magekrefttilfeller i forhold til 70 matchede kontroller. Den odds ratio knyttet til A-allelet var 2,27 for CA-heterozygoter (95% KI 1,16 til 4,44) og 7,84 for AA-homozygote (95% KI 2,89 til 21,24) [42]. Imidlertid ble disse resultatene ikke bekreftet i en stor serie av mage kreftpasienter og kontrollpopulasjoner fra Portugal, Canada og Tyskland som har funnet noen signifikant bevis for en sammenheng mellom magekreft og -160C /A polymorfisme i formidler av CDH1
. I denne rapporten totalt 899 personer (433 pasienter og 466 kontroller) ble analysert. Genotypefrekvensene var ikke signifikant forskjellig mellom saker og kontroller, og genotypen spesifikk risiko var ikke signifikant forskjellig fra enhet, med en odds ratio for heterozygoter sammenlignet med vanlig homozygot på 1,3 (95% KI 0,98 til 1,8) og 1,2 (0,68 -2,0) for sjeldne homozygote sammenlignet med vanlige homozygote [43].
Oppsummert er det obligatorisk å avklare den funksjonelle relevansen av A-allelet in vivo og å avsløre foreningen av A /A genotype med GC i større epidemiologiske studier.
andre kreftformer i HDGC familier
i CDH1
positive familier, familiemedlemmer vise andre kreftformer foruten diffuse magekreft. Bryst, tykktarm (nemlig signet ring celle kreft i tykktarmen), prostata- og ovariekarsinomer har vist seg å forekomme i familier som bærer CDH1
kimlinje-mutasjoner som tyder på at ikke-gastriske maligniteter som kan være forbundet med HDGC [21, 31].
Viktigere, brystcancer, spesielt av den lobulær typen, har vært knyttet til en positiv historie med gastrisk karsinom [44]. Det ble rapportert en magekreft pasient bærer en germline mutasjon av CDH1
som hadde en mor berørt med bilateral brystkreft i en alder av 49 [29]. En overrepresentasjon av denne tumortype i familier med E-cadherin
germline mutasjoner er påvist [45]. I en fersk studie, ble 17 tilfeller av brystkreft funnet i familier bærer CDH1
germline mutasjoner, tre av dem ble histologisk bekreftet som lobular brystcarsinomer. Denne informasjonen understreker behovet for screening av CDH1
germline mutasjoner i familier med begge typer kreft, diffuse magekreft og lobular brystkreft forekommer i samme familie Familiær Gastric Cancer og gener involvert i andre nedarvede syndromer.

Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP kan også sees som en del av svulsten spektrum i andre arvelige kreft predisposisjon syndromer. Spesielt har magekreft blitt identifisert som en del av HNPCC syndromet [46]. Som en konsekvens av svulstene hos pasienter med kimlinje-MMR mangel oppviser en bestemt fenotype kalt MSI-H, karakterisert ved at en global ustabilitet fenomen som påvirker mikro repetitive sekvenser [47, 48]. MSI-H fenotype har vært mye brukt til pre-skjermen svulster i tilfeller der pasienter bør analyseres for hMLH1 Hotell og hMSH2 product: [47]. Nylig ble to svulster fra familiære magekreft probands påvist med MSI-H (ett med HDGC og den andre med familiær magekreft). I disse to probands germline mutasjoner i hMLH1 Hotell og hMSH2
ble ekskludert, selv om andre mismatch-reparasjonsgener kan være involvert [30].
Magekreft har også blitt anerkjent som en del av andre arvelige kreftsyndromer, for eksempel som den Li-Fraumeni syndrom [49]. De fleste av sakene som bærer germline mutasjoner av p53
genet er funnet hos ca 70% av familiene med Li-Fraumeni syndrom. Nylig ble to magekreft familier med p53
germline mutasjoner identifisert. Én mutasjon ble tidligere beskrevet i en Li-Fraumeni slekt og den andre var lokalisert i en høyt konservert region av p53 product: [29, 30] (tabell 6). I disse magekreft familier med p53
germline mutasjoner, mage, lever, bukspyttkjertel, tykktarm kreft og leukemi skjedde i ulike medlemmer av familiene [29, 30]. Tilstedeværelsen av p53
germline mutasjoner i familier med en overvekt av magekreft styrker behovet for p53
mutasjon screening i familier med samlinger av magekreft og ingen CDH1 mutations.Table 6 kandidatgener analysert i magekreft familier
Kandidat genet
Ingen av familiene analysert
kimcellelinje mutasjoner Book Observasjoner
Referanse
TP53
66
471C > G (FGC)
847C > T (FDGC)
Familie omklassifisert til Li-Fraumeni
svært konservert rest (Arg 283 )
Oliveira et al, i trykk [30]
Keller et al, 2004 [29]
SMAD4
32
0
Sannsynligvis ikke relevant for familiær magekreft
Oliveira et al, i trykk [30]
Caspase10
32
0
Sannsynligvis ikke relevant for familiær magekreft
Oliveira et al, i trykk [30]
RUNX3
34
0
Sannsynligvis ikke relevant for familiær magekreft
Keller et al, 2004 [29]
HPP1
34
0 <

• Utfordringene for å finne genet er ansvarlig for en sjelden, autosomal dominant magekreft mottakelighet syndrom
• Prognostiske faktorer hos pasienter med diffuse typen magekreft (linitis plastica) etter operativ behandling