Genetische Screening op Familial maagkanker

Genetische Screening op Familial maagkanker
Abstract
Ongeveer 10% van maagkanker gevallen blijkt familiaire clustering, maar slechts 1-3% van de maag carcinomen ontstaan ​​als gevolg van erfelijke maagkanker predispositie syndromen. Direct bewijs dat erfelijke maagkanker een erfelijke ziekte met een kiemlijn gendefect is afkomstig van de demonstratie van de co-segregatie van kiembaan E-cadherine
(CDH1
) mutaties met een vroeg begin diffuse maagkanker in gezinnen met een autosomaal dominant patroon van overerving (HDGC). E-cadherine
is een transmembraan calcium afhankelijke cel-adhesiemolecuul betrokken celvorming-junctie en het behoud van epitheliale integriteit. In deze review, beschrijven we de frequentie en het type van CDH1
mutaties in sporadische en familiale maagkanker. Verder tonen we de functionele betekenis van een aantal CDH1
kiemlijn missense mutaties gevonden in HDGC. We bespreken ook CDH1
polymorfismen die zijn geassocieerd met maagkanker. Wij rapporteren andere soorten maligniteiten geassocieerd HDGC naast diffuse maagkanker. Bovendien bespreken we de beschikbare gegevens over mogelijke alternatieve kandidaat-genen gescreend in familiale maagkanker. Tot slot bespreken we kort de rol van low-penetrante genen en Helicobacter pylori
bij maagkanker. Deze kennis is een fundamentele stap in de richting van accurate genetische counseling, waarin een zeer gespecialiseerde pre-symptomatische therapeutische interventie moeten worden aangeboden.
Sleutelwoorden
maagkanker familiaire maagkanker E-cadherine CDH1 HDGC erfelijke diffuse maagkanker erfenis kiembaanmutatie missense mutatie Helicobacter pylori laag penetrante genen IL1 TNFa vroeg begin erfelijkheidsadvisering functionele analyse Inleiding
Maagkanker is een van de meest voorkomende gastro-intestinale maligniteiten wereldwijd, hoewel in de afgelopen decennia een daling is in de incidentie waargenomen en de daarmee samenhangende sterfte [1, 2]. Maagkanker is morfologisch zeer heterogeen, maar er zijn twee belangrijke histotypes maagcarcinoom: de glandulaire (darm) type en het type geïsoleerde cel (diffuse). Een deel van de gevallen wordt een gemengd fenotype herbergen in een tumor van twee histologische componenten (klier en diffuse) [3, 4].
Hoewel de incidentie van maagkanker bij ouderen afneemt, de incidentie van maagkanker bij jongere patiënten en gevallen met familiaire clustering blijft vrij stabiel. Dit suggereert dat een genetische predispositie een belangrijke rol kan spelen bij de pathogenese van sommige vormen van maagkanker [5]. Ongeveer 10% van de gevallen van maagkanker toon familiaire clustering [2, 6] maar slechts 1-3% van gastrische carcinomen ontstaan ​​als gevolg van een erfelijke predispositie maagkanker syndroom [7].
Bij het formuleren van een definitie van familiale maag kankersyndromen, moet een onderscheid worden gemaakt tussen de histopathologische subtypen (diffuse of diffuse met glandulaire component /mixed versus darm), die segregeren binnen families [8]. Maagkanker werd bewezen aan een erfelijke ziekte, vooral in gezinnen met combinaties van diffuse maagkanker.
Het syndroom van erfelijke diffuse maagkanker (HDGC) werd gedefinieerd door de International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) [8], zoals elke familie die de volgende criteria past: (1) twee of meer gedocumenteerde gevallen van diffuse maagkanker in eerste /tweede graad, met ten minste één gediagnosticeerd vóór de leeftijd van 50, of (2) drie of meer gevallen van gedocumenteerd diffuse maag kanker in eerste /tweede graad verwanten, onafhankelijk van leeftijd. De identificatie van de kiemlijn gendefect onderliggende HDGC kwam segregatie in early onset diffuse maagkanker families [9-12]. Kiemlijn mutaties van de CDH1
gen (EMBL /GenBank gegevensbibliotheken # CDH1 Catawiki - Z13009) resulteert in E-cadherine inactivatie geïdentificeerd in HDGC (OMIM # Maagkanker - 137.215). Gezinnen met aggregatie van maagkanker en de index gevallen diffuse maagkanker, maar niet voldoen aan de criteria voor IGCLC HDGC zogenaamde familiaire diffuse maagkanker (FDGC). Ondernemingen De criteria om erfelijke intestinale maagkanker define (HIGC) families werden aangepast door de IGCLC afhankelijk van de incidentie van maagkanker in de populatie. Daarom moet landen met een hoge frequentie zoals Japan en Portugal de diagnostische criteria analoog aan de Amsterdam criteria voor HNPCC gebruikt [13]: (1) ten minste drie familieleden moet intestinale maagkanker hebben en één van hen zou een eerstegraads familielid zijn van de andere twee; (2) ten minste twee opeenvolgende generaties moeten worden getroffen; (3) in één van de familieleden, maagkanker moet worden gediagnosticeerd vóór de leeftijd van 50. In landen met een lage incidentie (USA, UK) HIGC werd gedefinieerd als (1) ten minste twee eerste /tweede graad beïnvloed door intestinale maag kanker, een gediagnosticeerd vóór de leeftijd van 50; of (2) drie of meer verwanten met intestinale maagkanker op elke leeftijd. Geen kiemlijn genetische afwijking is gevonden tot op heden in dit soort predisponerende ziekte.
Gezinnen met combinaties van maagkanker en een index geval met intestinale maagkanker zogenaamde familiaire intestinale maagkanker (FIGC).
Gezinnen met aggregatie van maagkanker, zonder histologie op de tumoren worden genoemd erfelijke maagkanker (FGC)
Patiënten die maagkanker ontwikkeld op jonge leeftijd (< 50 jaar). zonder familiale voorgeschiedenis van maagkanker werden beschouwd early onset gastric kankerpatiënten. Ondernemingen De CDH1 gen
E-cadherine is een 120 kD glycoproteïne gelokaliseerd in contactplaatsen van epitheliale cellen, bemiddelt homofiele calcium-afhankelijke celadhesie [14, 15]. De CDH1
gen is gekoppeld aan 16q22.1 omvat 16 exons spanning ongeveer 100 kb van genomisch DNA dat wordt getranscribeerd in een 4,5 kb mRNA [16]. Het E-cadherine modulaire constructie bestaat uit vijf extracellulaire domeinen elk ~ 110 aa lang, met behouden calciumbindend motieven, een transmembraangebied en een cytoplasmatisch domein dat interageert met filamenten van actine tot catenines [17]. Verstoring van de E-cadherine complex verwacht verlies van cel-adhesie induceren met een gelijktijdige toename celinvasie [18, 19].
E-cadherine en sporadische kanker
Verlies van E-cadherine functie is een van de cruciale stappen voor tumorprogressie in verschillende soorten van humane kanker. In tegenstelling tot wat is waargenomen in andere soorten epitheliale kanker, waarbij E-cadherine neer zonder harboring genmutaties, namelijk schildklier, huid, long, eierstok en darmkanker wordt geregeld, in sporadische diffuus maagcarcinoom E-cadherine neerwaartse regulatie wordt vaak geassocieerd met genmutatie [20-22]. CDH1
mutaties zijn beschreven niet alleen diffuse maagkanker, maar ook in een bepaald weefseltype borstkanker namelijk infiltratieve lobulaire borstkankers, andere epitheliale kanker waarbij neoplastische cellen gedispergeerd in de stromale weefsels [23]. De meeste somatische CDH1
mutaties in sporadische diffuse maagcarcinoma zijn missense en in-frame deleties [23]. In tegenstelling tot de maag, de mutaties gevonden in infiltrerende lobulaire borstkankers waren out-of-frame van mutaties, waardoor vroegtijdige stopcodons. In beide modellen cluster somatische mutaties in exonen 7-9, in het extracellulaire domein van het eiwit.
Inactivatie van CDH1
in diffuse maagkanker cellijnen en primaire lobulaire borstkankers wordt bereikt door 2 genetische hits. Infiltratieve lobulaire borstkankers tonen LOH bij de CDH1 locus
als een tweede treffer. Maar in de meeste diffuse maagkanker gevallen CDH1
mutaties werd aangetoond dat de hypermethylering van CDH1
promotorgebied goed voor de inactivering van de tweede allel [24].
Mutatie van CDH1
in HDGC en vroeg beginnende maagkanker
Kiembaan afkappen en missense mutaties van de CDH1
gen resulteert in E-cadherine inactivatie en /of segregeren met de ziekte geïdentificeerd in erfelijke diffuse maagcarcinoom. Tot op heden zijn achtenveertig families herbergen CDH1
kiemlijn mutaties beschreven, HDGC 41 (40%) en 7 FDGC (8%) (zie tabel 1 voor details) [21, 25-31]. In deze families, werden 45 verschillende CDH1
kiembaanmutaties gevonden en verspreid langs het gen (zie tabel 2 en fig. 1 voor details). De meerderheid (76,0%) van deze CDH1
kiembaanmutaties zijn frameshift, splice-terrein en onzin veranderingen resulterend in afgeknotte niet-actieve eiwitten. Guilford et al beschreven voor de eerste keer kiemlijn CDH1
mutaties in een groot percentage van de Nieuw-Zeelandse Maori HDGC families [9]. Kort daarna werden CDH1
kiembaanmutaties beschreven in een breed scala van etnische achtergronden. CDH1
mutaties werden ook gevonden in een aanzienlijk percentage van HDGC families van de Europese en Amerikaanse oorsprong [21]. In families van Aziatische afkomst geen afkappen mutaties zijn geïdentificeerd tot op heden [21]. In 24% van de families kiemlijn CDH1
missense mutaties zijn ook beschreven [26, 27, 29-33]. Deze missense mutaties zijn ook verdeeld over het gen, acht kiemlijn missense mutaties clusteren in het extracellulaire gebied van het eiwit, die in het transmembraan domein en twee zijn gelokaliseerd in het intracellulaire domein van het eiwit (zie tabel 2 en fig. 1 voor details) . Figuur 1: Schema van de CDH1 gen met kiembaanmutaties tot op heden beschreven in HDGC. Trunceren mutaties worden boven en missense mutaties onder het gen. Sig: signaalpeptide; Precursor: eiwit voorloper domein; TM: transmembraandomein; Cyto. Domein: eiwit cytoplasmatische domein
Tabel 1 Samenvatting van de kiembaan CDH1 mutatie screening studies in gezinnen met maagkanker
Study
Totaal van de families
HDGC families
FDGC families
FIGC families
FGC families

CDH1 afkappen mutaties
CDH1 missense mutaties
% CDH1 mutaties in HDGC
% CDH1 mutaties in FDGC
Guilford et al, 1998 [ ,,,0],9]
3
3
0
0
0
3
0
100%
0%
Gayther et al, 1998 [10 ]
18
10

• De uitdagingen van het vinden van het gen dat verantwoordelijk is voor een zeldzame autosomaal dominant maagkanker gevoeligheid syndrome
• Prognostische factoren bij patiënten met diffuse soort maagkanker (Linitis Plastica) na operatieve treatment