Genetisk screening for familiær Gastric Cancer

Genetisk screening for familiær mavekræft
Abstrakt
Ca. 10% af gastrisk kræfttilfælde viser familiær klyngedannelse, men kun 1-3% af gastriske karcinomer opstå som følge af nedarvede gastrisk kræft disposition syndromer. Direkte bevis på, at arvelig Gastric Cancer en genetisk sygdom med en kimlinie gendefekt er kommet fra demonstration af co-segregering af kimlinie E-cadherin
(CDH1
) mutationer med tidlig debut diffus mavekræft i familier med en autosomal dominant mønster af arv (HDGC). E-cadherin
er en transmembran calcium-afhængig celle-adhæsionsmolekyle involveret i celle-junction dannelse og opretholdelse af epitelial integritet. I denne anmeldelse beskriver vi hyppigheden og typen af ​​CDH1
mutationer i sporadisk og familiær mavekræft. Yderligere viser vi den funktionelle betydning af nogle CDH1
kimlinie missense mutationer fundet i HDGC. Vi diskuterer også CDH1
polymorfier der har været forbundet til mavekræft. Vi rapporterer andre typer af maligne sygdomme, der er forbundet til HDGC, foruden diffus mavekræft. Desuden har vi gennemgå de foreliggende data om formodede alternative kandidatgener screenet i familiær mavekræft. Endelig har vi kort diskutere betydningen af ​​lav penetrans gener og Helicobacter pylori
i mavekræft. Denne viden er et grundlæggende skridt i retning af præcis genetisk rådgivning, hvor en højt specialiseret pre-symptomatisk terapeutisk intervention bør tilbydes.
Nøgleord
mavekræft familiær mavekræft E-cadherin CDH1 HDGC arvelig diffus mavekræft arv kønscellelinie mutation missense mutation Helicobacter pylori lav penetrans gener IL1 TNF tidlig debut genetisk rådgivning funktionel analyse Introduktion
mavekræft er en af ​​de mest almindelige gastrointestinale maligniteter hele verden, men i de seneste årtier er der observeret et fald i forekomsten og tilhørende dødelighed [1, 2]. Mavekræft er meget heterogen morfologisk, men der er to primære histotypes af gastrisk karcinom: glandulær (tarm) typen og isolerede-celletype (diffundere). En andel af tilfælde viser en blandet fænotype der huser i en enkelt tumor af to histologiske komponenter (glandulær og diffus) [3, 4].
Selvom forekomsten af ​​gastrisk cancer hos ældre patienter er faldende, forekomsten af ​​gastrisk cancer hos yngre patienter og sager med familiær clustering forbliver ganske stabil. Dette antyder, at en genetisk disposition kan spille en vigtig rolle i patogenesen af ​​nogle former for mavekræft [5]. Omkring 10% af tilfældene af mavekræft show familiær klyngedannelse [2, 6], men kun 1-3% af gastriske karcinomer opstår som et resultat af en nedarvet mavekræft disposition syndrom [7].
Ved at formulere en definition af familiær gastrisk cancer syndromer, skal der skelnes mellem de histopatologiske undertyper (diffus eller diffuse med glandulær komponent /blandet versus tarm), som segregerer indenfor familier [8]. Mavekræft blev vist sig at være en arvelig sygdom, primært i familier med aggregeringer af diffus mavekræft.
Syndromet af arvelig diffus gastrisk cancer (HDGC) blev defineret af Den Internationale Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) [8], som enhver familie, der passer til følgende kriterier: (1) to eller flere dokumenterede tilfælde af diffus gastrisk kræft i første /anden grads slægtninge, med mindst en diagnosticeret før en alder af 50, eller (2) tre eller flere tilfælde af dokumenteret diffus gastrisk cancer i første /anden grads slægtninge, uafhængigt af alder. Identifikationen af ​​kønscellelinie gendefekt underliggende HDGC kom fra adskillelse studier i tidlig debut diffuse mavekræft familier [9-12]. Germlinie mutationer af CDH1
genet (EMBL /GenBank databiblioteker # CDH1
- Z13009) resulterer i E-cadherin inaktivering er blevet identificeret i HDGC (OMIM # mavekræft - 137.215). Familier med sammenlægning af gastrisk kræft og indeks tilfælde med diffus gastrisk kræft, men ikke opfylder IGCLC kriterier for HDGC kaldes familiær diffus mavekræft (FDGC).
Kriterierne for at definere arvelig tarm- mavekræft (HIGC) familier blev justeret med den IGCLC afhængigt af forekomsten af ​​mavekræft i befolkningen. Således bør lande med en høj forekomst som Japan og Portugal anvender de diagnostiske kriterier er analoge til Amsterdam kriterierne for HNPCC [13]: (1) mindst tre pårørende skal have tarm mavekræft og en af ​​dem skal være en første grads slægtning af de to andre; (2) mindst to på hinanden følgende generationer bør berøres; (3) i en af ​​de pårørende, bør mavekræft blive diagnosticeret før de fylder 50. I lande med en lav forekomst (USA, UK) HIGC blev defineret som (1) mindst to første /anden grad slægtninge ramt af intestinal gastrisk kræft, en diagnosticeret før en alder af 50; eller (2) tre eller flere slægtninge med tarm mavekræft på alle alderstrin. Ingen kimcellelinje genetiske defekt er fundet til dato i denne type af disponerende sygdom.
Familier med aggregeringer af mavekræft og et indeks tilfældet med tarm mavekræft betegnes familiær tarm mavekræft (FIGC).
Familier med sammenlægning af mavekræft, men uden histologi rådighed på tumorer kaldes familiær mavekræft (FGC)
Patienter, der udviklede mavekræft i en tidlig alder (< 50 år). uden en familiær historie af mavekræft blev anset tidlig debut gastrisk cancerpatienter.
CDH1 gen
E-cadherin er et 120 kD glycoprotein lokaliseret ved adherensovergange af epitelceller, hvor den medierer homofil calcium-afhængig celle-adhæsion [14, 15]. Den CDH1
genet kort til 16q22.1, består af 16 exons spanning ca. 100 kb af genomisk DNA, som transkriberes til et 4,5 Kb mRNA [16]. E-cadherin modulære opbygning består af fem ekstracellulære domæner hver ~ 110 aa i længde, med konserverede calcium-bindende motiver, en transmembran region og et cytoplasmatisk domæne, som interagerer med filamenter af actin gennem catenins [17]. Sprængning af E-cadherin-komplekset forventes at medføre tab af celle-adhæsion med en samtidig forøget celleinvasion [18, 19].
E-cadherin og sporadisk cancer
Tab af E-cadherin funktionen er en af ​​de afgørende skridt for tumorprogression i flere typer af human cancer. På trods af hvad der er blevet observeret i andre typer af epitelceller cancere, hvori E-cadherin ekspression nedreguleres uden huser genmutationer, nemlig skjoldbruskkirtel, hud, lunge, ovarie og colon, i sporadisk diffus gastrisk karcinom E-cadherin nedregulering er ofte forbundet med genmutation [20-22]. CDH1
mutationer er blevet beskrevet, ikke kun i diffuse gastriske cancere, men også i et specifikt histologisk type brystkræft nemlig infiltrative luftrør brystcancere, anden epitelcancer hvori neoplastiske celler er dispergeret i det stromale væv [23]. De fleste af de somatiske CDH1
mutationer findes i sporadiske diffuse gastriske carcinomer er missense og i-ramme-deletioner [23]. I modsætning til maven, mutationerne fundet i infiltrerende luftrør brystcancere var out-of-frame mutationer, der forårsager præmature stopkodoner. I begge modeller somatiske mutationer klynge i exon 7 til 9, i det ekstracellulære domæne af proteinet.
Inaktivering af CDH1
i diffuse gastriske cancer cellelinjer og primære luftrør brystcarcinomer opnås ved 2 genetiske hits. Infiltrativ luftrør brystcarcinomer viser LOH på CDH1 locus
som en anden hit. Men i de fleste diffuse gastriske kræfttilfælde med CDH1
mutationer blev det påvist, at hypermethylering af CDH1
promoter region regnskab for inaktivering af den anden allel [24].
Mutation af CDH1
i HDGC og tidlig debut gastric Cancer
germlinie beskærer og missense mutationer af CDH1
gen resulterer i E-cadherin inaktivering og /eller adskillelse med sygdommen er blevet identificeret i arvelig diffus gastrisk karcinom. Til dato har fyrre otte familier huser CDH1
kimlinie mutationer blevet beskrevet, 41 HDGC (40%) og 7 FDGC (8%) (se tabel 1 for detaljer) [21, 25-31]. I disse familier, blev 45 forskellige CDH1
germline mutationer fundet og spredt langs gen (se tabel 2 og fig. 1 for detaljer). Størstedelen (76,0%) af disse CDH1
kimlinie mutationer er læserammeforskydning, splejse-site og nonsens ændringer resulterer i trunkerede ikke aktive proteiner. Guilford et al beskrevet for første gang kimcellelinje CDH1
mutationer i en stor procentdel af New Zealand Maori HDGC familier [9]. Kort tid derefter blev CDH1
germlinie mutationer er beskrevet i en bred vifte af etniske baggrunde. CDH1
mutationer blev også fundet i en betydelig procentdel af HDGC familier af europæisk og amerikansk oprindelse [21]. I familier af asiatisk etnicitet ingen beskærer mutationer er blevet identificeret til dato [21]. I 24% af familierne CDH1
kimlinie missense mutationer er også blevet rapporteret [26, 27, 29-33]. Disse missense mutationer også fordelt langs genet, otte kimlinie missense mutationer klynge i det ekstracellulære område af proteinet, en i transmembrandomænet og to er lokaliseret i det intracellulære domæne af proteinet (se tabel 2 og fig. 1 for detaljer) . Figur 1 Scheme af CDH1 genet med germlinie mutationer til dato i HDGC. Trunkering mutationer er vist nedenfor og missense-mutationer under genet. Sig: signalpeptid; Precursor: proteinprecursor domæne; TM: transmembrane domæne; Cyto. Domæne: protein cytoplasmatisk domæne
Tabel 1 Oversigt over de kimcellelinje CDH1 mutation screening studier i familier med mavekræft
Study
alt familier
HDGC familier
FDGC familier
FIGC familier
FGC familier

CDH1 beskærer mutationer
CDH1 missense mutationer
% CDH1 mutationer i HDGC
% CDH1 mutationer i FDGC
Guilford et al, 1998 [ ,,,0],9]
3
3
0
0
0
3
0
100%
0%
Gayther et al, 1998 [10 ]
18
10
0
8
0
3
0
30,0%
0%
Richards et al, 1998 [11]
8
8
0
0
0
2
0
25,0%
0%
Guilford et al, 1999 [12]
6
4
2 **
0
0
6 **
0
100%
100%
Shinmura et al, 1999 [ ,,,0],13]
13
3
0
10
0
0
1
33,3%
0%
Yoon et al, 1999 [85 ]
5
5
0
0
0
0
2
40%
0%
Iida et al, 1999 [86]
14
0
6
6
2
0
0
0%
0%
Keller et al, 1999 [44]
7
2
5
0
0
1
0
50,0%
0%
Avizienyte et al, 2001 [87]
11
5
4
1
1
0
0
0%
0%
Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
1
1
0
0
0
1
0
100%
0%
Humar et al, 2002 [89]
10
7
3 *
0
0
5 *
0
57,1%
33,3%
Oliveira et al, 2002 [32]
39
11
24
4
0
3
1
36,4%
0%
Yabuta et al, 2002 [26]
17
2
3
0
12
0
1
50,0%
0%
Wang et al, 2003 [27]
78
0
2 **
0
76
0
2 **
0%
100%
Oliveira et al, 2004 [28]
1
1
0
0
0
1
0
100%
0%
Jonsson et al, 2002 [25]
3
3
0
0
0
1
0
33,3%
0%
Oliveira et al, i pressen [30]
32
9
10
3
10
0
1
11,1%
0%
Keller et al, 2004 [29]
28 ***
2
21
5
0
0
1 *
0%
4,8%
Brooks-Wilson et al, i tryk på [31]
34
26
7 *
1
0
10
3 *
46,2%
14,3%
ALT
328
102
87
38
101
36
12
40,2%
8,0%
* One FDGC familier med en kimlinje mutation
** To FDGC familier med missense germline mutationer
*** antallet af familier, der ikke indgår i Ref. (Keller et al 1999) er anført
Tabel 2 Detaljer fra alle CDH1 kimlinie mutationer til dato i familiær mavekræft
CDH1 Mutation

Gene placering
Mutation typen
Predicted præmatur stopkodon
reference
45insT
Exon 1
rammeskift
codon 32
Oliveira et al, 2002 [32]
49-2A > G
Intron 1
Splice-site
Unknown
Richards et al, 1999 [11]
53delC
Exon 2
læserammeforskydning
Codon 32
Humar et al, 2002 [89]
59g > A
Exon 2
Vrøvl (W20X)
Codon 20
Richards et al, 1999 [11]
70G > T
Exon 2
Vrøvl (E24X)
Codon 24
Guilford et al, 1999 [12]
185g > T
Exon 3
missense (G62V)
Ns
Shinmura et al, 1999 [13]
187C > T
Exon 3
Vrøvl (R63X)
codon 63
Gayther et al, 1998 [10]
190C > T
Exon 3
Vrøvl (Q64X)
Codon 64
Guilford et al, 1999 [12]
283C > T
Exon 3
Vrøvl (Q95X)
Codon 95
Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
372-377delC
Exon 3
læserammeforskydning
codon 249
Keller et al, 1999 [44]
382delC
Exon 3
læserammeforskydning
Codon 215
Brooks-Wilson et al, i pressen [31]
531 + 1G > A
Intron 5
Splice-site
Unknown
Brooks-Wilson et al, i pressen [31]
586G > T
Exon 5
Vrøvl (G196X)
Codon 196
Guilford et al, 1999 [12]
731A > G
Exon 6
missense (D244G)
Ns
Yoon et al, 1999 [85]
832G > A
Exon 6
læserammeforskydning
Codon 281
Codon 336 + 18bp int 7
Oliveira et al, 2002 [32]
892G > A
Exon 7
missense (A298t)
Ns
Brooks-Wilson et al, i pressen [31]
1003C > T
Exon 7
Vrøvl (R335X)
Codon 335
Jonsson et al, 2002 [25]
1008G > T
Exon 7
Splice-site
Codon 349
Guilford et al, 1998 [9]
1018A > G
Exon 8
missense (T340A)
Ns
Oliveira et al, 2002 [32]
1064insT
Exon 8
læserammeforskydning
Codon 393
Brooks-Wilson et al, i pressen [31]
1135del8ins5
Exon 8
Splice-site
Codon 386
Oliveira et al, 2004 [28]; Brooks-Wilson et al, i pressen [31]
1137 + 1G > A
Intron 8
Donor splejse-site
Unknown
Guilford et al, 1999 [12]
1212delC
Exon 9
læserammeforskydning
Codon 417
Brooks-Wilson et al, i pressen [31]
1226T > C
Exon 9
missense (W409R)
Ns
Brooks-Wilson et al, i pressen [31]
1243A > C
Exon 9
missense (I415L)
Ns
Wang et al, 2003 (to familier) [27 ]
1460T > C
Exon 10
missense (V487A)
Ns
Yoon et al, 1999 [85]
1472insA
Exon 10
rammeskift
codon 536
Oliveira et al, 2002 [32]
1476delAG
Exon 10
læserammeforskydning
codon 547
Brooks-Wilson et al, i pressen [31]
1487del7
Exon 10
læserammeforskydning
Codon 556
Guilford et al, 1999 [12]
1565 + 1G > T
Intron 10
Splice-site
Ukendt
Humar et al, 2002 [89]
1588insC
Exon 11
læserammeforskydning
Codon 536
Guilford et al, 1999 [12]
1710delT
Exon 11
rammeskift
Unknown
Humar et al, 2002 [89]
1711insG
Exon 11
læserammeforskydning
Codon 587
Gayther et al, 1998 [10]
1711 + 5G > A
Intron 11
Splice-site
Unknown
Brooks-Wilson et al, i pressen [31]
1779insC
Exon 12
læserammeforskydning
codon 604
Brooks-Wilson et al, i pressen [31]
1792C > T
Exon 12
Vrøvl (R598X)
Codon 598
Gayther et al, 1998, Humar et al, 2002 [10, 89]
1901C > T
Exon 12
missense (A634V)
Codon 653
Oliveira et al, i pressen [30]
2061delTG
Exon 13
læserammeforskydning
Codon 783
Brooks-Wilson et al, i pressen [31]
2095C > T
Exon 13
Vrøvl (Q699X)
Codon 699
Guilford et al, 1998 [9]
2195G > A
Exon 14
missense (R732Q)
Ns
Brooks-Wilson et al, i pressen [31]
2295 + 5G > A
Intron 14
Splice-site
Unknown
Humar et al, 2002 [89]
2310delC
Exon 15
læserammeforskydning
Codon 783
Brooks-Wilson et al, i pressen [31]
2382-2386insC
Exon 15
læserammeforskydning
Codon 349
Guilford et al, 1998 [9]
2396C > G
Exon 15
missense (P799R)
Ns
Keller et al, 2004 [29]
2494G > A
Exon 16
missense (V832M)
Ns
Yabuta et al , 2002 [26]
alt 104 tidlig debut tilsyneladende sporadiske gastrisk kræftpatienter blev undersøgt for CDH1
germline mutationer. Firs syv af dem havde diffus type eller blandet gastrisk cancer med en diffus komponent. Kun to af de 104 patienter havde kimcellelinje CDH1
mutationer (tabel 3). Disse to mutationer blev identificeret hos patienter med diffus gastrisk kræft [29, 33] .table 3 Detaljer fra CDH1 germline mutationer til dato i tidlig debut mavecancerpatienter
CDH1 Mutation
Gene placering
Mutation typen
Predicted præmatur stopkodon
reference
1901C > T
Exon 12
missense (A634V)
Codon 653
Suriano og Oliveira et al, 2003 [33]
1619insG
Exon 11
læserammeforskydning
Codon 547
Keller et al, 2004 [29]
Oprindeligt blev det rapporteret, at mekanismen for inaktivering af CDH1
vildtypeallelen i tumorceller fra HDGC af familier var enten ved promotor-methylering eller ved somatisk mutation [34]. Den biallele inaktivering fører til nedsat eller manglende E-cadherin immunreaktivitet i de neoplastiske celler [34]. Det blev for nylig fundet i en kaukasisk familie med en CDH1
kimlinie splejsnings-site mutation i alle medlemmer med gastrisk cancer, en CDH1
intragenisk deletion af CDH1
, som berører mindst exon 8, som det andet hit i en af ​​tumorerne [28]. Denne observation understreger behovet for at udvikle eksperimentelle protokoller til at identificere, i fastsættelsen af ​​HDGC familier, tilstedeværelsen af ​​kimcellelinje eller somatiske intrageniske deletioner i CDH1
, som let savnet af mutation detektionsmetoder baseret på PCR af genomisk DNA.
funktionel betydning af CDH1
kimlinie missense mutationer
funktionelle betydning er forbundet til CDH1
kønscellelinie missense sekvens varianter er ikke ligetil. Som følge af den dødbringende sygdommens art der er sjældent nok tilgængelige berørte personer i enhver familie at udføre adskillelse analyse i familier bærer kønscellelinie missense sekvens varianter. Manglen på en sådan viden er en stor begrænsning for den kliniske behandling af disse patienter og familier.
For at løse dette problem, en funktionel in vitro skærm for mavekræft missense mutationer blev oprettet [33]. Cellelinier, der stabilt udtrykker de kimlinie E-cadherin sekvensvarianter blev etableret og deres effekt på protein evne til at mediere celle-celle-adhæsion og undertrykke invasionen blev behandlet. Til dato har vi analyseret ni kimcellelinje missense sekvensvarianter og viste, at nogle af disse varianter forårsage forringet eller reduceret celle-celleadhæsion, forøget cellemotilitet og invasion, hvilket resulterer i en spredt cellemorfologi og invasiv fænotype svarende til den observeret i diffust gastrisk karcinom [29, 31, 33, 35-37] (se tabel 4 for detaljer) .table 4 Funktionel karakterisering af missense mutationer findes i mavekræft probander
CDH1 Construct

Sammenlægning
invasion
Patogene betydning
Wild typen
Ja
Nej
Ikke applicable
A298T
No
Yes
Yes
T340A
No
Yes
Yes
W409R
No
Yes
Yes
A592T
Yes
No
No
A617T
Yes
No
No
A634V
No
Yes
Yes
R732Q
No
Yes
Yes
P799R
No
Yes
Yes
V832M
No
Yes
Yes
In Endvidere blev det vist, at effekten af ​​forskellige E-cadherin germline missense mutationer i celle morfologi og motilitet var tydelig, viser eksistensen af ​​en genotype-fænotype korrelation mellem forskellige E-cadherin mutationer og celle adfærd, sandsynligvis afhængig af den konkrete E- cadherin domænenavn påvirkes af hver mutation [38].
de nævnte undersøgelser viser, at funktionelle assays bør anvendes som et supplement i beslutningen om den potentielle patogene rolle kimcellelinjesekvensen varianter, med betydeligt potentiale til at hjælpe klinisk rådgivning af CDH1
mutation luftfartsselskaber.
CDH1
polymorfier
Der er et stigende antal af manuskripter rapportering CDH1
sekvensvarianter i gastrisk familier kræft og også i kontroller (se tabel 5 for detaljer). To gode eksempler på disse sekvens varianter er enkelt nukleotid polymorfier placeret ved promotor-regionen i CDH1
, den -347G- > GA og -160C /A. Begge sekvens varianter blev beskrevet at påvirke den transkriptionelle aktivitet af CDH1
.table 5 Polymorfier identificeret i CDH1 i mavekræft probander og normale kontroller rapporteret til dato
Sequence variant
Gene placering
codon
Effect
% patienter
% kontrol

reference
-71C > G
Promotor
Ukendt
1/13 (7,7%)
2/51 (3,9%)
Avizienyte et al , 2000 [87]
-160C > A
Promoter
Se tekst
17/32 (53,1%)
63/114 (55,3%)
Oliveira et al, 2002 [ ,,,0],32]
2/5 (40%)
38/94 (40,4%)
Humar et al, 2002 [89]
7/28 (25%)
32/142 ( 22,5%)
Shin et al, 2004 [39]
31/87 (35,6%)
18/50 (36%)
Wang et al, 2003 [27]
-347G > GA
Arrangøren
Se tekst
12/28 (42,9%)
39/142 (27,5%)
Shin et al, 2004 [39]
48 + 6T > C
Intron 1
Ukendt
5/13 (38%)
18/51 (35%)
Avizienyte et al, 2000 [87]
11/28 (39,3%)
27/100 (27%)
Oliveira et al, 2002 [32]
1/10 (10%)
75/350 (21,4%)
Humar et al, 2002 [ ,,,0],89]
5/17 (29,4%)
nd
Yabuta et al, 2002 [26]
531 + 10G > C
Intron 4
Unknown
2/34 (5,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
nd
Guilford et al, 1999 [12]
ns
nd
Gayther et al, 1998 [10]
532-18C > T
Intron 4
Unknown
2/66 (3,0%)
0/100 (0%)
Suriano og Oliveira et al, 2003 [33]
2/34 (5,9%)
1/50 (2,0%)
Keller et al, 2004 [29]
918C > T
Exon 7
306
Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
1029C > G
Exon 8
343
Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
1774G > A
Exon 12
592
A592T
1 /34 (2,9%)
1/50 (2,0%)
Keller et al, 2004 [29]
1849G > A
Exon 12
617
A617T
2 /66 (3%)
2/193 (1%)
Suriano og Oliveira et al, 2004 [33]
1896C > T
Exon 12
632
Silent
1/34 (2,9%)
5/100 (5%)
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
nd
Gayther et al, 1998 [10]
1937-13T > C
Intron 12
Unknown
2/27 (7,4%)
25/100 (25%)
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
nd
Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12]
1937-27T > G
Intron 12
Unknown
ns
nd
Guilford et al, 1999 [12]
2076C > T
Exon 13
692
Silent
8/13 (61,5%)
nd
Avizienyte et al, 2000 [87]
15/27 (55,6%)
29/100 (59,0%)
Oliveira et al, 2002 [32]
1/5 (20%)
nd
Richards et al, 1999 [11]
7/16 (43,8%)
nd
Iida et al, 1999 [86]
ns
nd
Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12]
ns
nd
Gayther et al, 1998 [10]
ns
ns
Yabuta et al, 2002 [26]
82/87 (94,3%)
48/50 (96%)
Wang et al, 2003 [27]
2253C > T
Exon 14
751
Silent
ns
ns
Yabuta et al, 2002 [26]
2292C > T
Exon 14
764
Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
2634C > T
Exon 16
878
Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
nd, ikke gjort; . Ns, Ikke specificeret
-347G- > GA enkelt-nukleotid polymorfisme blev påvist at nedregulere den transkriptionelle aktivitet af E-cadherin-genet ved måling af promotoraktiviteten af ​​-347G- > GA polymorfi. GA allel reducerede transkriptionel effektivitet ved 10-fold (p < 0,001) og havde en svag transkriptionsfaktorbindende sammenlignet med G-allelen [39]. I en case-kontrol undersøgelse udført i et koreansk befolkning på 170 personer (28 probander fra gastrisk familier kræft og 142 normale kontroller) den -347G /GA heterozygot eller GA homozygot var forbundet med FGC patienter (p < 0,05) sammenlignet med G homozygot genotype [39].
A-allel af -160C /A polymorfi viste sig at nedsætte den transkriptionelle effektivitet med 68% i forhold til C-allel, nedregulere E-cadherin-ekspression [40]. Wu og kolleger [41] foreslog, at personer, der har arvet to eksemplarer af A-allelen, der reducerer transskription af CDH1
kan have en nedsat risiko for at udvikle mavekræft i en taiwansk befolkning. Der er imidlertid ikke konsekvent data er rapporteret om sammenhængen mellem -160C /A CDH1
sekvens variant og mavekræft. I en case-kontrol undersøgelse udført i en italiensk befolkning denne variant var forbundet med en øget følsomhed over for diffus mavekræft. Frekvensen af ​​det -160A allelen var signifikant højere (P < 0,005) i 53 diffuse tilfælde mavekræft sammenlignet med 70 matchede kontroller. Odds ratio er forbundet med A-allelen var 2,27 for CA-heterozygoter (95% CI 1,16-4,44) og 7,84 for AA-homozygoter (95% CI 2,89-21,24) [42]. Imidlertid blev disse resultater ikke bekræftet i en stor serie af gastrisk kræftpatienter og kontrolpopulationer fra Portugal, Canada og Tyskland, som har fundet nogen signifikant evidens for en sammenhæng mellem mavekræft og -160C /A polymorfi i promotoren for CDH1
. I denne rapport blev analyseret i alt 899 personer (433 patienter og 466 kontroller). De genotypefrekvenser ikke signifikant forskellig mellem cases og kontroller, og genotype-specifikke risici var ikke signifikant forskellig fra enhed, med en odds ratio for heterozygoter i forhold til den fælles homozygote på 1,3 (95% CI 0,98 til 1,8) og 1,2 (0,68 -2,0) for sjældne homozygoter sammenlignet med almindelige homozygoter [43].
sammenfattende er det obligatorisk at klarlægge den funktionelle relevans af A allelen in vivo og at oplyse foreningen af ​​A /A genotype med GC i større epidemiologisk undersøgelser.
andre kræftformer i HDGC familier
i CDH1
positive familier, familiemedlemmer viser andre typer af malignitet udover diffus mavekræft. Bryst, colon (nemlig signetring celle kræft i tyktarmen), prostata og ovariecarcinomer er blevet vist at forekomme i familier transporterer CDH1
kimcellelinje mutationer antyder, at ikke-gastriske maligniteter kan være forbundet med HDGC [21, 31].
vigtigt, brystcarcinom, især af den luftrør type, er blevet forbundet til en positiv historie af gastrisk karcinom [44]. Der blev rapporteret om en gastrisk cancer patient bærer en kimlinie mutation af CDH1
der havde en mor ramt med bilateral mammacancer i en alder af 49 [29]. En overrepræsentation af denne tumortype i familier med E-cadherin
kimlinie mutationer er blevet påvist [45]. I en nylig undersøgelse, blev 17 tilfælde af brystkræft fundet i familier bærer CDH1
kimlinie mutationer, hvoraf tre blev histologisk bekræftet som luftrør brystcarcinomer. Disse data understreger behovet for screening af CDH1
germline mutationer i familier med begge typer af malignitet, diffus gastrisk karcinom og luftrør mammacancer forekommer i den samme familie.
Familiær Gastric Cancer og gener involveret i andre arvelige syndromer
mavekræft kan også ses som en del af tumor frekvenser i andre arvelige kræft disposition syndromer. Især har mavekræft blevet identificeret som en del af HNPCC-syndrom [46]. Som følge heraf tumorer fra patienter med kimcellelinje MMR-mangel udviser en bestemt fænotype kaldet MSI-H, kendetegnet ved en global ustabilitet fænomen påvirker mikrosatellit repetitive sekvenser [47, 48]. MSI-H fænotype er blevet flittigt brugt til at pre-screen tumorer i tilfælde, hvor patienter skal analyseres for hMLH1
hMSH2
[47]. For nylig blev to tumorer fra familiære mavekræft probander detekteret med MSI-H (en med HDGC og den anden med familiær mavekræft). I disse to probander kimlinie mutationer i hMLH1
og hMSH2
blev udelukket, selv om andre misforhold reparation gener kan være involveret [30].
Mavekræft er også blevet anerkendt som en del af andre arvelige cancer syndromer, såsom som Li-Fraumeni syndrom [49]. De fleste tilfælde indeholdende germlinie mutationer af p53
genet er blevet fundet hos ca. 70% af familier med Li-Fraumeni syndrom. For nylig blev to mavekræft familier med p53
germline mutationer identificeret. Én mutation er tidligere beskrevet i et Li-Fraumeni Slægt og den anden var lokaliseret i en særdeles konserveret region af p53
[29, 30] (tabel 6). I disse gastriske familier cancerpatienter med p53 Salg germlinie mutationer, gastrisk, lever, pancreas, coloncancere og leukæmi fremkom på forskellige familiemedlemmer [29, 30]. Tilstedeværelsen af ​​p53
germlinie mutationer i familier med en overvægt af mavekræft styrker behovet for p53
mutation screening i familier med aggregeringer af mavekræft og ingen CDH1 mutations.Table 6 Kandidat gener analyseret i gastrisk familier kræft
Kandidat gen
Ingen af ​​familier analyserede
kønscellelinie mutationer

Observationer
reference
TP53
66
471C > G (FGC)
847C > T (FDGC)
Familie omklassificeret som Li-Fraumeni
Meget konserveret rest (Arg 283 )
Oliveira et al, i pressen [30]
Keller et al, 2004 [29]
Smad4
32
0
Sandsynligvis ikke relevant for familiær mavekræft
Oliveira et al, i pressen [30]
Caspase10
32
0
Sandsynligvis ikke relevant for familiær mavekræft
Oliveira et al, i pressen [30]
RUNX3
34
0
Sandsynligvis ikke relevant for familiær mavekræft
Keller et al, 2004 [29]
HPP1
34
0 <

• Udfordringerne for at finde det gen ansvarlig for en sjælden, autosomal dominant mavekræft modtagelighed syndrome
• Prognostiske faktorer hos patienter med diffus form mavekræft (linitis plastica) efter operativ treatment