Genetikai szűrés a familiáris Gyomor Cancer

genetikai szűrése familiáris gyomorkarcinóma katalógusa Abstract
közel 10% -a gyomorrák esetek azt mutatják, családi halmozódás, de csak 1-3% -a gyomor carcinoma következtében keletkeztek az öröklött hajlam a gyomorrák szindrómák. Közvetlen bizonyíték arra, hogy az örökletes gyomorkarcinóma egy genetikai betegség egy csíravonal gén hibája jött a bemutató együttes szegregáció csíravonal E-cadherin katalógusa (Cdh1 katalógusa) mutációk korai kezdetű diffúz gyomorrák családok egy autoszomális domináns örökloydésmenetet (HDGC). E-cadherin
egy transzmembrán kalcium-függő sejt-adhéziós molekula részt vesz a sejt-csomópont kialakulását és fenntartását epithelialis integritását. Ebben az áttekintésben leírjuk gyakorisága és típusa Cdh1 katalógusa mutációk szórványos és familiáris gyomorrák. További bemutatjuk a funkcionális jelentőségének néhány Cdh1 katalógusa csírasejt missense mutációt találtak HDGC. Azt is megvitatják a Cdh1 katalógusa polimorfizmusok összefüggésbe hoztak a gyomorrák. Mi jelentés más típusú rosszindulatú kapcsolódó HDGC mellett diffúz gyomorrák. Emellett áttekintjük a rendelkezésre álló adatok feltételezett alternatív jelölt gének árnyékolt familiáris gyomorrák. Végül röviden megvitatják a szerepe az alacsony penetranciájú gének és Helicobacter pylori
gyomorrákban. Ez a tudás alapvető lépés a pontos genetikai tanácsadást, ahol a magasan specializált előre tüneti terápiás beavatkozás kell felajánlani. Katalógusa Kulcsszavak katalógusa gyomorrák familiáris gyomorrák E-cadherin Cdh1 HDGC örökletes diffúz gyomorrák öröklés mutációi missense mutáció Helicobacter pylori alacsony penetranciájú gének IL1 TNF korán jelentkező genetikai tanácsadás funkcionális elemzés Bevezetés katalógusa gyomorrák az egyik leggyakoribb gastrointestinalis daganatok világszerte, bár az elmúlt évtizedekben is csökkenést figyeltek meg az incidencia és mortalitási arányokat [1, 2]. A gyomorrák rendkívül heterogén morfológiailag, de van két fő histotypes gyomorrák: a mirigyes (bél) típus és az izolált-sejtek (diffúz). Az esetek egy részében megjelenik egy vegyes fenotípus bűnpártolást egyetlen tumor két szövettani komponens (mirigyes és diffúz) [3, 4].
Bár az előfordulási gyakorisága a gyomorrák az idősebb betegeknél csökken, az előfordulási gyakorisága a gyomorrák fiatalabb betegek és esetek családi halmozódás is elég stabil. Ez azt sugallja, hogy a genetikai hajlam is fontos szerepet játszanak patogenezisében bizonyos formáinak gyomorrák [5]. Mintegy 10% -ában a gyomorrák mutat családi halmozódást [2, 6], de csak 1-3% -a gyomor carcinoma következtében keletkeztek az öröklött hajlam gyomorrák szindróma [7].
Kialakításakor meghatározása familiáris gyomorrák rák szindrómák, különbséget kell tenni a kórszövettani altípusok (diffúz vagy diffúz a mirigyes alkatrész /vegyes versus bél), amely elkülöníti a családokon belül. [8] A gyomorrák vizsgálatok bebizonyították, hogy egy örökletes betegség, elsősorban a családok aggregálásaiból diffúz gyomorrák.
A szindróma örökletes diffúz gyomorrák (HDGC) határozta meg a Nemzetközi gyomorkarcinóma rudazat Consortium (IGCLC) [8], a minden család, amely illeszkedik az alábbi kritériumoknak: (1) két vagy több esetet dokumentáltak diffúz gyomorrák első /második rokonok, legalább egy diagnosztizálták éves kora előtt 50, vagy (2) három vagy több esetben dokumentált diffúz gyomor rák első /második rokonok, függetlenül az életkortól. Az azonosító csíravonalához gén hibája mögöttes HDGC származott szegregáció tanulmányok korai kezdetű diffúz gyomorrák családok [9-12]. Csírasejt-mutáció a Cdh1 katalógusa gén (EMBL /GenBank adatai Libraries # Cdh1 katalógusa - Z13009), így az E-cadherin inaktiválása azonosítottak HDGC (OMIM # Gyomorrák - 137.215). Családok összesítése gyomorrák és az index esetekben diffúz gyomorrák, de nem teljesíti a feltételeket IGCLC HDGC nevezik familiáris diffúz gyomorrák (FDGC).
A kritériumok meghatározása örökletes bél gyomorrák (HIGC) családot korrigált IGCLC függően előfordulási gyomorrák a lakosság körében. Így országokban, ahol gyakori, mint Japán és Portugália használja a diagnosztikai kritériumok analóg Amszterdam kritériumokat HNPCC [13]: (1) legalább három rokonok kell bélrendszeri gyomorrák és egyikük legyen az első fokú rokona a másik két; (2) legalább két egymást követő generációk érinti; (3) az egyik rokon, gyomorrák kell diagnosztizálni, mielőtt a 50 éves kor Azokban az országokban alacsony előfordulási (USA, UK) HIGC definiálták (1) legalább két első /második fokú rokonok által érintett bél gyomor rák, az egyik előtt jelentkeznek a tünetek 50 éves kor; vagy (2) három vagy több rokon bél gyomorrák, bármely életkorban. Nem csíravonal genetikai hiba azt találtuk, hogy dátum az ilyen típusú hajlamosító betegség.
Családok aggregációi gyomorrák és az index esetében a bél gyomorrákos nevezzük familiáris bél gyomorrák (FIGC).
Családok aggregációja gyomorrák, de anélkül, hogy szövettani elérhető a daganatok nevezzük familiáris gyomorrák (FGC). katalógusa betegeket, akiknél gyomorrák korai életkorban (< 50 éves), anélkül családi kórtörténetben gyomorrák tartották korai kezdetű gyomor- rákos betegek.
A Cdh1 gén
E-cadherin egy 120 kD glikoprotein lokalizálható adherens csomópontok hámsejtek, ahol közvetíti homofil kalcium-függő sejt-adhézió [14, 15]. A Cdh1
gén térképek a 16q22.1, tartalmaz 16 exont spanning körülbelül 100 kb méretű genomiális DNS amelyek átíródnak egy 4,5 kb mRNS [16]. Az E-kadherin moduláris szerkezet áll, öt extracelluláris domének egyes ~ 110 AA hosszú, konzervált kalcium-kötő motívumok, egy transzmembrán régió és egy citoplazmatikus domént, amely kölcsönhatásba lép a szálak aktin keresztül catenins [17]. Felbomlása az E-cadherin komplex várhatóan indukál veszteség a sejt-tapadás, egyidejűleg fokozott sejtek invázióját [18, 19].
E-cadherin és szórványos rák
elvesztése E-cadherin funkciója az egyik alapvető lépéseket a tumor progressziójának többféle emberi rák. Annak ellenére, amit figyeltek meg más típusú epiteliális rákok, amelyben az E-cadherin expresszió lefelé szabályozza nélkül hordozó génmutációk, nevezetesen a pajzsmirigy, a bőr, tüdő, petefészek és a vastagbél, a szórványos diffúz gyomorrák E-cadherin lefelé szabályozás gyakran társul a génmutáció [20-22]. Cdh1
mutációkat írtak le nem csak a diffúz gasztrikus rák, hanem egy bizonyos hisztológiai típusú emlőrák nevezetesen infiltrativ lobularis emlőrákok, egy másik epiteliális rák, amelyben a neoplasztikus sejtek vannak diszpergálva a stroma szövetben [23]. A legtöbb szomatikus Cdh1
mutációkat találtak szórványos diffúz gastricus karcinómák vannak missense és in-frame deléciókat [23]. Ezzel szemben a gyomor, a mutációk találhatók infiltráló lobularis emlőrákok voltak out-of-keret mutációk, ami korai stop kodon. Mindkét modell szomatikus mutációk csoportosulnak exonok 7-9, az extracelluláris doménje a fehérje.
Inaktiválása a Cdh1 katalógusa diffúz gyomorrák sejtvonalak és primer lobularis emlőrákok úgy érjük el, 2 genetikai találat. Infiltratív lobularis emlőrákok mutatják LOH a Cdh1 locus katalógusa a második találatot. Többségében azonban a diffúz gyomorrák esetek Cdh1
mutációk bizonyítást nyert, hogy hipermetiláció a Cdh1 katalógusa promoterrégió elszámolását a inaktiválása a második allél [24].
Mutációja Cdh1
HDGC és korai kezdetű gyomorkarcinóma katalógusa Csíravonaí csonkolása és missense mutáció a Cdh1 katalógusa gén eredményez E-cadherin hatástalanítása és /vagy elkülönítése a betegséget azonosítottak örökletes diffúz gyomorrák. A mai napig, negyvennyolc családok megtelepedését Cdh1
csíravonal mutációt írtak le, 41 HDGC (40%) és a 7. FDGC (8%) (lásd az 1. táblázat) [21, 25-31]. Ezekben a családokban, 45 különböző Cdh1 katalógusa csírasejt-mutáció találtak, és szétszórt mentén gén (lásd 2. táblázat és ábra. 1 részletekért). A többség (76,0%) a Cdh1 katalógusa csírasejt mutációk frameshift, splice-site és nonszensz változásokat eredményez csonka nem aktív fehérjéket. Guilford és munkatársai leírtak először csíravonal Cdh1
mutációk nagy százaléka az új-zélandi maori HDGC családok [9]. Nem sokkal ezután, Cdh1 katalógusa csírasejt-mutáció írták le széles körű etnikai háttérrel. Cdh1 katalógusa mutációt is találtak jelentős százaléka HDGC családok európai és amerikai eredetű. [21] Azokban a családokban, az ázsiai ethnicity nem csonkolása mutációt azonosítottak eddig. [21] 24% a családok Cdh1
csíravonal missense mutáció is beszámoltak [26, 27, 29-33]. Ezek a missense mutációk szintén mentén elosztva gén, nyolc csíravonal missense mutáció klaszter az extracelluláris régióban a fehérje, az egyik a transzmembrán domént és két lokalizálódnak az intracelluláris domén a fehérje (lásd a 2. táblázatot és ábra. 1 a részletekért) . 1. ábra sémája Cdh1 gén csírasejt-mutáció leírt eddig HDGC. Csonkolná mutációk jelennek felett és missense mutáció alatt gént. Sig: szignál peptid; Prekurzor: protein prekurzor domén; TM: a transzmembrán domén; Cyto. Domain: fehérje citoplazmatikus domén katalógusa 1. táblázat csíravonalához Cdh1 mutációanalízis tanulmányok családok gyomorrákos katalógusa Study Matton Összesen családok Matton HDGC családok Matton FDGC családok Matton FIGC családok Matton FGC családok
katalógusa Cdh1 csonkolása mutációk
Cdh1 missense mutáció Matton% Cdh1 mutációk HDGC Matton% Cdh1 mutációk FDGC Matton Guilford et al, 1998 [ ,,,0],9]
3 katalógusa 3 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 3 katalógusa 0 katalógusa 100% katalógusa 0% katalógusa Gayther mtsai, 1998 [10 ] katalógusa 18 katalógusa 10 katalógusa 0 katalógusa 8 katalógusa 0 katalógusa 3 katalógusa 0 katalógusa 30,0% katalógusa 0% katalógusa Richards és munkatársai, 1998 [11]
8
8 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 2 | 0 katalógusa 25,0% katalógusa 0% katalógusa Guilford et al, 1999 [12]
6 katalógusa 4 katalógusa 2 ** katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 6 ** katalógusa 0 katalógusa 100% katalógusa 100% katalógusa Shinmura és munkatársai, 1999 [ ,,,0],13]
13 katalógusa 3 katalógusa 0 katalógusa 10 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 1 katalógusa 33,3% katalógusa 0% katalógusa Yoon és mtsai, 1999 [85 ] katalógusa 5 katalógusa 5 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 2 | 40% katalógusa 0% katalógusa Iida és munkatársai, 1999 [86] katalógusa 14
0 katalógusa 6 katalógusa 6 katalógusa 2 | 0 katalógusa 0 katalógusa 0% 0% katalógusa katalógusa Keller és mtsai, 1999 [44]
7 katalógusa 2 | 5 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 1 katalógusa 0 katalógusa 50,0% katalógusa 0% katalógusa Avizienyte és munkatársai, 2001 [87]
11 katalógusa 5 katalógusa 4 katalógusa 1 katalógusa 1 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 0% 0% katalógusa katalógusa Dussaulx-Garin és munkatársai, 2001 [88]
1 katalógusa 1 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 1 katalógusa 0 katalógusa 100% katalógusa 0% katalógusa Humar és mtsai, 2002 [89]
10 katalógusa 7 katalógusa 3 * katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 5 * katalógusa 0 katalógusa 57,1% 33,3% katalógusa katalógusa Oliveira és mtsai, 2002 [32]
39 katalógusa 11 katalógusa 24 katalógusa 4 katalógusa 0 katalógusa 3 katalógusa 1 katalógusa 36,4% katalógusa 0% katalógusa Yabuta és mtsai, 2002 [26]
17 katalógusa 2 | 3 katalógusa 0 katalógusa 12 katalógusa 0 katalógusa 1 katalógusa 50,0% katalógusa 0% katalógusa Wang és mtsai, 2003 [27] katalógusa 78 katalógusa 0 katalógusa 2 ** katalógusa 0 katalógusa 76 katalógusa 0 katalógusa 2 ** katalógusa 0% katalógusa 100% katalógusa Oliveira és mtsai, 2004 [28] Pg: 1 Pg: 1 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 1 katalógusa 0 katalógusa 100% katalógusa 0% katalógusa Jonsson és mtsai, 2002 [25]
3 katalógusa 3 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 1 katalógusa 0 katalógusa 33,3% katalógusa 0% katalógusa Oliveira és mtsai, in press [30]
32 katalógusa 9 katalógusa 10 katalógusa 3 katalógusa 10 katalógusa 0 katalógusa 1 katalógusa 11,1% katalógusa 0% katalógusa Keller és mtsai, 2004 [29]
28 *** katalógusa 2 | 21 katalógusa 5 katalógusa 0 katalógusa 0 katalógusa 1 * katalógusa 0% katalógusa 4,8% katalógusa Brooks-Wilson és munkatársai, a nyomja meg a [31]
34 katalógusa 26 katalógusa 7 * katalógusa 1 katalógusa 0 katalógusa 10 katalógusa 3 * katalógusa 46,2% 14,3% katalógusa katalógusa TELJES
328 katalógusa 102 katalógusa 87 katalógusa 38 katalógusa 101 katalógusa 36 katalógusa 12 katalógusa 40,2% katalógusa 8,0% katalógusa * egy FDGC családok egy mutációi katalógusa ** Két FDGC családok missense csírasejt-mutáció katalógusa *** a számok a családok, amelyek nem tartoznak Ref. (Keller és munkatársai, 1999) szerepel katalógusa 2. táblázat adatai valamennyi Cdh1 csírasejt-mutáció, eddig ismertetett familiáris gyomorrák katalógusa Cdh1 mutáció katalógusa
Gene helyen Matton mutáció típusa Matton előrejelzett korai stop kodon Matton Referencia Matton 45insT katalógusa Exon 1 katalógusa Frameshift katalógusa kodon 32 katalógusa Oliveira és mtsai, 2002 [32] katalógusa 49-2A > G katalógusa intron 1 katalógusa splice-site katalógusa ismert katalógusa Richards és munkatársai, 1999 [11] katalógusa 53delC
Exon 2 | Frameshift katalógusa kodon 32 katalógusa Humar és mtsai, 2002 [89] katalógusa 59G > Egy fiatal Exon 2 | Hülyeség (W20X) hotelben kodon 20
Richards és munkatársai, 1999 [11] katalógusa 70G > T katalógusa Exon 2 | Hülyeség (E24X) hotelben kodon 24 katalógusa Guilford et al, 1999 [12] katalógusa 185g > T
Exon 3 katalógusa téves (G62V) hotelben Ns katalógusa Shinmura és mtsai, 1999 [13] katalógusa 187C > T katalógusa Exon 3 katalógusa Hülyeség (R63X) hotelben kodon 63
Gayther és mtsai, 1998 [10] katalógusa 190C > T katalógusa Exon 3 katalógusa Hülyeség (Q64X) hotelben kodon 64 katalógusa Guilford et al, 1999 [12] katalógusa 283C > T
Exon 3 katalógusa Hülyeség (Q95X) hotelben kodon 95 katalógusa Dussaulx-Garin és munkatársai, 2001 [88] katalógusa 372-377delC katalógusa Exon 3 katalógusa Frameshift katalógusa kodon 249
Keller és munkatársai, 1999 [44] katalógusa 382delC katalógusa Exon 3 katalógusa Frameshift katalógusa kodon 215 katalógusa Brooks-Wilson és mtsai, in press [31] katalógusa 531 + 1G > Egy fiatal intron 5 katalógusa splice-site
Ismeretlen katalógusa Brooks-Wilson és mtsai, in press [31] katalógusa 586G > T
Exon 5 katalógusa Hülyeség (G196X)
kodon 196 katalógusa Guilford et al, 1999 [12] katalógusa 731A > G katalógusa Exon 6 katalógusa téves (D244G) hotelben Ns katalógusa Yoon és mtsai, 1999 [85] katalógusa 832G > Egy fiatal Exon 6 katalógusa Frameshift katalógusa kodon 281 katalógusa kodon 336 + 18BP int 7 katalógusa Oliveira és mtsai, 2002 [32] katalógusa 892G > Egy fiatal Exon 7
téves (A298t) hotelben Ns katalógusa Brooks-Wilson és mtsai, in press [31] katalógusa 1003C > T katalógusa Exon 7 katalógusa Hülyeség (R335X) hotelben kodon 335 katalógusa Jonsson és munkatársai, 2002 [25] katalógusa 1008G > T
Exon 7 katalógusa splice-site
kodon 349 katalógusa Guilford és mtsai, 1998 [9] katalógusa 1018A > G
Exon 8 katalógusa téves (T340A) hotelben Ns katalógusa Oliveira és mtsai, 2002 [32] katalógusa 1064insT katalógusa Exon 8 katalógusa Frameshift katalógusa kodon 393 katalógusa Brooks-Wilson és munkatársai, in press [31] katalógusa 1135del8ins5 katalógusa Exon 8 katalógusa splice-site
kodon 386 katalógusa Oliveira és mtsai, 2004 [28]; Brooks-Wilson és mtsai, in press [31] katalógusa 1137 + 1G > Egy fiatal lntron 8 katalógusa Donor splice-site katalógusa ismert katalógusa Guilford et al, 1999 [12] katalógusa 1212delC
Exon 9 katalógusa Frameshift katalógusa kodon 417 katalógusa Brooks-Wilson és mtsai, in press [31] katalógusa 1226T > C katalógusa Exon 9 katalógusa téves (W409R) hotelben Ns
Brooks-Wilson és mtsai, in press [31] katalógusa 1243A > C katalógusa Exon 9 katalógusa téves (I415L) hotelben Ns katalógusa Wang és mtsai, 2003 (két család) [27 ] katalógusa 1460T > C katalógusa Exon 10 katalógusa téves (V487A) hotelben Ns katalógusa Yoon és mtsai, 1999 [85] katalógusa 1472insA katalógusa Exon 10 katalógusa Frameshift katalógusa kodon 536 katalógusa Oliveira és mtsai, 2002 [32] katalógusa 1476delAG katalógusa Exon 10 katalógusa Frameshift katalógusa kodon 547 katalógusa Brooks-Wilson és mtsai, in press [31] katalógusa 1487del7
Exon 10 katalógusa Frameshift katalógusa kodon 556 katalógusa Guilford et al, 1999 [12] katalógusa 1565 + 1G > T katalógusa lntron 10 katalógusa splice-site
Ismeretlen katalógusa Humar et al, 2002 [89] katalógusa 1588insC katalógusa Exon 11
Frameshift katalógusa kodon 536 katalógusa Guilford et al, 1999 [12] katalógusa 1710delT katalógusa Exon 11 katalógusa Frameshift
Ismeretlen katalógusa Humar és mtsai, 2002 [89] katalógusa 1711insG katalógusa Exon 11
Frameshift katalógusa kodon 587 katalógusa Gayther és mtsai, 1998 [10] katalógusa 1711 + 5G > Egy fiatal lntron 11 katalógusa splice-site
Ismeretlen katalógusa Brooks-Wilson és mtsai, in press [31] katalógusa 1779insC katalógusa Exon 12 katalógusa Frameshift katalógusa kodon 604
Brooks-Wilson és mtsai, in press [31] katalógusa 1792C > T
Exon 12 katalógusa Hülyeség (R598X) hotelben kodon 598 katalógusa Gayther és mtsai, 1998, Humar és mtsai, 2002 [10, 89] katalógusa 1901C > T
Exon 12 katalógusa téves (A634V) hotelben kodon 653 katalógusa Oliveira és mtsai, in press [30] katalógusa 2061delTG katalógusa Exon 13
Frameshift katalógusa kodon 783 katalógusa Brooks-Wilson és mtsai, in press [31] katalógusa 2095C > T
Exon 13 katalógusa Hülyeség (Q699X) hotelben kodon 699 katalógusa Guilford et al, 1998 [9] katalógusa 2195G > Egy fiatal Exon 14 katalógusa téves (R732Q) hotelben Ns katalógusa Brooks-Wilson és mtsai, in press [31] katalógusa 2295 + 5G > a
intron 14 katalógusa splice-site katalógusa ismert katalógusa Humar és mtsai, 2002 [89] katalógusa 2310delC katalógusa Exon 15 katalógusa Frameshift katalógusa kodon 783 katalógusa Brooks-Wilson és munkatársai, in press [31] katalógusa 2382-2386insC katalógusa Exon 15 katalógusa Frameshift katalógusa kodon 349 katalógusa Guilford és mtsai, 1998 [9] katalógusa 2396C > G katalógusa Exon 15
téves (P799R) hotelben Ns katalógusa Keller és mtsai, 2004 [29] katalógusa 2494G > Egy fiatal Exon 16 katalógusa téves (V832M) hotelben Ns katalógusa Yabuta munkatársai , 2002-ben [26]
összesen 104 korai kezdetű látszólag sporadikus gyomorrákos betegek vizsgálták Cdh1 katalógusa csírasejt-mutáció. Nyolcvan heten voltak a diffúz típusú vagy vegyes gyomorrák diffúz komponens. Csak két 104 betegnél csíravonal Cdh1
mutációk (3. táblázat). Ez a két mutációt azonosítottunk betegeknél diffúz gyomorrák [29, 33] .table 3 Részletek tól Cdh1 csírasejt-mutáció, eddig ismertetett korai kezdetű gyomorrákos betegek katalógusa Cdh1 mutáció Matton Gene helyen Matton mutáció típusa Matton előrejelzett korai stop kodon Matton Referencia Matton 1901C > T katalógusa Exon 12
téves (A634V) hotelben kodon 653 katalógusa Suriano és Oliveira és mtsai, 2003 [33] katalógusa 1619insG katalógusa Exon 11
Frameshift katalógusa kodon 547 katalógusa Keller és mtsai, 2004 [29]
Kezdetben azt jelentették, hogy a mechanizmus a inaktiválását Cdh1 katalógusa vad típusú allél tumorsejtek HDGC családok által volt akár promoter metiláció vagy szomatikus mutációval [34]. Biallelikus inaktiválás vezet a csökkent vagy hiányzó E-cadherin immunreaktivitás a neoplasztikus sejtek [34]. Nemrégiben találtak egy kaukázusi család egy Cdh1 katalógusa csíravonal splice-site mutáció minden tagja által érintett gyomorrák, a Cdh1 katalógusa intragenikus törlését Cdh1 katalógusa érintő legalább a 8. exon, mint a második találatot az egyik a daganatok [28]. Ez a megfigyelés rávilágít arra, hogy a fejlődő kísérleti protokoll azonosítására, a beállítás HDGC családok jelenléte csírasejt vagy szomatikus intragenikus deléció Cdh1 katalógusa, amelyek könnyen hiányzott a mutáció kimutatására szolgáló módszerek alapján PCR genomi DNS-t.
funkcionális jelentősége Cdh1 katalógusa csírasejt missense mutáció
funkcionális jelentőségének kapcsolódó Cdh1 katalógusa csírasejt missense szekvencia variánsok nem egyszerű. Továbbá, mivel a halálos betegség jellege van ritkán elegendő szabad érintett egyének minden családban, hogy végre szegregációs elemzés család kezében csíravonal missense szekvencia variánsok. Az az ismeret hiánya igen jelentős korlátozása a klinikai kezelésének a betegek és családjaik számára.
Hogy ezt a problémát, egy in vitro funkcionális képernyő gyomorrák missense mutációt hoztak létre [33]. Sejtvonalak stabilan expresszáló csíravonal E-cadherin szekvencia variánsok jöttek létre, és azok hatása a fehérje képes sejt-sejt adhézió és elnyomja invázió volt címezve. A mai napig, elemeztük kilenc csíravonal missense szekvencia variánsok és azt mutatták, hogy ezek közül néhány variánsok okoznak a károsodott vagy csökkentett sejt-sejt adhézió, a megnövekedett sejt motilitást és invázió, így a szétszórt sejtek morfológiájának és invazív fenotípus megfigyeltekhez hasonló diffúz gyomorrák [29, 31, 33, 35-37] (lásd a 4. táblázatot a részletekért) .table 4 funkcionális jellemzése missense mutáció a gyomorrák probandok katalógusa Cdh1 Construct
katalógusa összesítése Matton Invasion
patogén jelentősége Matton vad típusú katalógusa Igen katalógusa No katalógusa Nem applicable
A298T
No
Yes
Yes
T340A
No
Yes
Yes
W409R
No
Yes
Yes
A592T
Yes
No
No
A617T
Yes
No
No
A634V
No
Yes
Yes
R732Q
No
Yes
Yes
P799R
No
Yes
Yes
V832M
No
Yes
Yes
In Ezenkívül kimutatták, hogy a hatása a különböző E-cadherin csíravonal missense mutáció a sejt morfológiája és motilitás volt megkülönböztethető, ami alátámasztja a genotípus-fenotípus korreláció különböző E-cadherin mutációk és a sejt viselkedését, valószínűleg függ a konkrét E- cadherin domén által érintett minden egyes mutációval [38].
a fent említett vizsgálatok azt mutatják, hogy a funkcionális vizsgálatokat kell használni, amelyeket járulékos anyagként döntés a potenciális patogén szerepét a csíravonal-szekvencia variánsok, jelentős potenciállal, hogy segítsen klinikai tanácsadás a Cdh1
mutáció hordozók.
Cdh1 katalógusa polimorfizmusok
egyre több kéziratot jelentési Cdh1 katalógusa szekvencia variánsok gyomorrákban családok, valamint a kontrollok (lásd 5. táblázat a részletekért). Két jó példa erre a szekvencia variánsok egyetlen nukleotid polimorfizmusok található promóter régiójában Cdh1 katalógusa, a -347G- > GA és a -160C /A. Mindkét szekvencia-variánsokat írtak le, hogy befolyásolja a transzkripciós aktivitását Cdh1 katalógusa .table 5 polimorfizmusok azonosított Cdh1 gyomorkarcinómában proband és normál kontrollok az eddig jelentett
variáns Matton Gene helyen Matton kodon Matton Effect Matton% betegek Matton% ellenőrzések katalógusa
Referencia
-71C > G katalógusa Promoter katalógusa ismert katalógusa 1/13 (7,7%) hotelben 2/51 (3,9%) hotelben Avizienyte munkatársai 2000. [87] katalógusa -160C > Egy fiatal Promoter katalógusa Lásd szöveg katalógusa 17/32 (53,1%) hotelben 63/114 (55,3%) hotelben Oliveira és mtsai, 2002 [ ,,,0],32]
2/5 (40%) katalógusa 38/94 (40,4%) katalógusa Humar és mtsai, 2002 [89]
7/28 (25%) katalógusa 32/142 ( 22,5%) hotelben Shin és mtsai, 2004 [39] katalógusa 31/87 (35,6%) hotelben 18/50 (36%) hotelben Wang és mtsai, 2003 [27] katalógusa -347G >GA
Promoter katalógusa Lásd szöveg katalógusa 12/28 (42,9%) hotelben 39/142 (27,5%) hotelben Shin és mtsai, 2004 [39]
48 + 6T > C
intron 1 katalógusa ismert katalógusa 13/05 (38%) hotelben 18/51 (35%) hotelben Avizienyte és munkatársai, 2000 [87] katalógusa 11/28 (39,3%)
27/100 (27%) katalógusa Oliveira és munkatársai, 2002-ben [32]
1/10 (10%) katalógusa 75/350 (21,4%) katalógusa Humar és mtsai, 2002 [ ,,,0],89]
17/05 (29,4%) hotelben nd katalógusa Yabuta és mtsai, 2002 [26]
531 + 10G > C katalógusa lntron 4 katalógusa Ismeretlen katalógusa 2/34 (5,9%) hotelben nd katalógusa Oliveira és mtsai, 2002 [32] katalógusa ns katalógusa nd katalógusa Guilford et al, 1999 [12] katalógusa ns katalógusa nd katalógusa Gayther és mtsai, 1998 [10] katalógusa 532-18C > T katalógusa lntron 4 katalógusa ismert katalógusa 2/66 (3,0%) hotelben 0/100 (0%) hotelben Suriano és Oliveira és munkatársai, 2003 [33] katalógusa 2/34 (5,9%) hotelben 1/50 (2,0%) hotelben Keller és mtsai, 2004 [29] katalógusa 918C > T katalógusa Exon 7
306 katalógusa Silent katalógusa 1/34 (2,9%) hotelben nd katalógusa Oliveira és mtsai, 2002 [32] katalógusa 1029C > G katalógusa Exon 8
343 katalógusa Silent katalógusa 1/34 (2,9%) hotelben nd katalógusa Oliveira és mtsai, 2002 [32] katalógusa 1774G > Egy fiatal Exon 12 katalógusa 592 katalógusa A592T katalógusa 1 /34 (2,9%) hotelben 1/50 (2,0%) hotelben Keller és mtsai, 2004 [29] katalógusa 1849G > Egy fiatal Exon 12 katalógusa 617 katalógusa A617T katalógusa 2 /66 (3%) hotelben 2/193 (1%) hotelben Suriano és Oliveira és mtsai, 2004 [33] katalógusa 1896C > T katalógusa Exon 12 katalógusa 632 katalógusa Silent katalógusa 1/34 (2,9%)
5/100 (5%) katalógusa Oliveira és munkatársai, 2002-ben [32]
NS
ND
Gayther és mtsai, 1998 [10] katalógusa 1937-13T > C katalógusa lntron 12 katalógusa ismert katalógusa 2/27 (7,4%) hotelben 25/100 (25%) hotelben Oliveira és mtsai, 2002 [32] katalógusa ns
nd katalógusa Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12] katalógusa 1937-27T > G katalógusa lntron 12 katalógusa ismert katalógusa ns katalógusa nd katalógusa Guilford et al, 1999 [12] katalógusa 2076C > T katalógusa Exon 13
692 katalógusa Silent katalógusa 13/08 (61,5%) hotelben nd katalógusa Avizienyte és munkatársai, 2000 [87]
15/27 (55,6%)
29/100 (59,0%) katalógusa Oliveira és munkatársai, 2002-ben [32]
1/5 (20%)
ND
Richards et al, 1999-ben [11]
7/16 (43,8%)
ND
Iida és munkatársai, 1999 [86]
NS
ND
Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12] katalógusa ns katalógusa nd katalógusa Gayther és mtsai, 1998 [10] katalógusa ns ns katalógusa katalógusa Yabuta és mtsai, 2002 [26] katalógusa 82/87 (94,3%)
48/50 (96%) hotelben Wang és mtsai, 2003 [27] katalógusa 2253C > T katalógusa Exon 14
751 katalógusa Silent katalógusa ns ns katalógusa
Yabuta et al, 2002 [26] katalógusa 2292C > T katalógusa Exon 14
764 katalógusa Silent katalógusa 1/34 (2,9%) hotelben nd katalógusa Oliveira és mtsai, 2002 [32] katalógusa 2634C > T
Exon 16 katalógusa 878 katalógusa Silent katalógusa 1/34 (2,9%) hotelben nd katalógusa Oliveira és mtsai, 2002 [32] katalógusa nd, nem végezték; NS, Nincs megadva.
A -347G- > GA egypontos nukleotid polimorfizmus kimutatták, hogy lefelé szabályozni a transzkripciós aktivitását az E-cadherin gén mérésével a promóter aktivitását -347G- > GA polimorfizmus. A GA allél csökkentette a transzkripciós hatékonyság 10-szeres (p < 0,001), és volt egy gyenge transzkripciós faktor kötő összehasonlítva a G allél [39]. Egy eset-kontroll vizsgálatban a koreai populációból 170 egyén (28 probandok származó gyomorrák családok és 142 egészséges kontrollok) a -347G /GA heterozigóta vagy GA homozigóta járt FGC betegeknél (p < 0,05), mint a G homozigóta genotípus [39].
a a-allél a -160C /a polimorfizmus kimutatták, hogy csökkenti a transzkripciós hatékonyság 68% -kal szemben a C-allél, leszabályozza az E-cadherin expresszió [40]. Wu és munkatársai [41] azt javasolta, hogy az egyének, akik örökölték két példányban a A-allél, amelyek csökkentik a transzkripciós Cdh1 katalógusa lehet a csökkent kialakulásának kockázatát gyomorrák egy tajvani lakosság. Azonban nem konzisztens adatokat jelentettek az összefüggést a -160C /A Cdh1 katalógusa variáns és gyomorrák. Egy eset-kontroll vizsgálatban a olasz népesség ezen variáns kapcsolódó fokozott érzékenységet diffúz gyomorrák. A frekvencia a -160A allél szignifikánsan magasabb volt (P < 0,005) 53 diffúz gyomorrák esetek képest 70 illesztett kontroll. Az esélyhányados kapcsolódó A-allél 2,27 CA-heterozigóták (95% CI 1,16-4,44) és 7,84-AA homozigóták (95% CI 2,89-21,24) [42]. Ezek az eredmények azonban nem erősítette meg a nagy sorozatban gyomorrák betegek és a kontroll populáció Portugália, Kanada és Németország akik nem találtak szignifikáns bizonyíték, hogy összefüggés gyomorrák és a -160C /A polimorfizmus promoter Cdh1
. Ebben a jelentésben összesen 899 egyén (433 beteg és 466 kontroll) elemeztük. A genotípus frekvenciák nem különbözik szignifikánsan esetek és a kontrollok, valamint a genotípus-specifikus kockázatok nem különbözik jelentősen az egységet, egy esélyhányados heterozigóták képest a közös homozigóta 1,3 (95% CI 0,98-1,8) és 1,2 (0,68 -2,0) ritka homozigóták képest közös homozigóták [43].
Összefoglalva, akkor kötelező, hogy tisztázzák a funkcionális jelentősége az a allél in vivo és nyilvánosságra hozni a szövetség az a /a genotípus GC nagyobb epidemiológiai tanulmányok. katalógusa egyéb rák HDGC családok
a Cdh1 katalógusa pozitív családok, családtagok mutatják más típusú rosszindulatú mellett diffúz gyomorrák. Mell, a vastagbél (nevezetesen pecsétgyűrűsejtes sejtes rák, a vastagbél), a prosztata és a petefészek-karcinómák kimutatták, hogy előfordulnak a családok hordozó Cdh1
csíravonal mutációt arra utal, hogy a nem a gyomor rosszindulatú társítható HDGC [21, 31].
Fontos, emlőkarcinóma, különösen a lobularis típusú, már társult pozitív történetét gyomorrák [44]. Ott jelentették a gyomorrák beteg hordozó mutációi Cdh1 katalógusa, aki egy anya érintett kétoldalú emlőrák évesen 49 [29]. Egy felülreprezentáltsága e daganattípus családokban E-cadherin katalógusa csírasejt-mutáció igazolták [45]. Egy nemrégiben készült tanulmány, 17 emlőrákos esetek találtak családok kezében Cdh1 katalógusa csírasejt-mutáció, ebből három szövettanilag igazolt lobularis emlőrákok. Ez az adat rávilágít arra, hogy átvizsgálás Cdh1 katalógusa csírasejt-mutáció családoknak két típusú rosszindulatú, diffúz gyomorrák és lobularis emlődaganat előforduló ugyanannak a családnak. Katalógusa familiáris gyomorkarcinóma és gének más örökletes szindrómák
a gyomorrák is lehet tekinteni, mint a tumor spektrum más örökletes rák hajlam szindrómák. Közelebbről, gyomorrák már azonosították része a HNPCC szindróma [46]. Ennek következtében, a daganatok betegek csíravonal MMR-hiányban mutatnak egy adott fenotípus nevű MSI-H, azzal jellemezve, egy globális instabilitás jelenség érinti mikroszatellit ismétlődő szekvenciákat [47, 48]. Az MSI-H fenotípus kiterjedten használják előszűrésnek daganatok olyan esetekben, amikor a betegeknek azt kell elemezni hMLH1 katalógusa és hMSH2 katalógusa [47]. A közelmúltban két tumorok familiáris gyomorrák proband detektáltuk az MSI-H (egyik HDGC, és a másik a familiáris gyomorrák). Ebben a két probandok csírasejt-mutáció hMLH1 katalógusa és hMSH2 katalógusa kizárták, bár más mismatch repair gének szerepe lehet [30]. Katalógusa Gyomorrák is elismert eleme más örökletes rák szindrómák, mint mint a Li-Fraumeni-szindróma [49]. A legtöbb esetben hordozó csíravonal mutációk a p53 katalógusa gént találtak körülbelül 70% -a a családok Li-Fraumeni-szindróma. A közelmúltban két gyomorrák családok p53 katalógusa csírasejt mutációt azonosítottunk. Egy mutációt korábban leírt egy Li-Fraumeni rokon és a többi lokalizált volt egy erősen konzerválódott régiót a p53 katalógusa [29, 30] (6. táblázat). Ezekben a gyomorrák családok p53
csíravonal mutációt, gyomor, máj, hasnyálmirigy, vastagbél rák és leukémia történt különböző tagjai a családok [29, 30]. A jelenléte p53 katalógusa csírasejt-mutáció családok túlnyomórészt gyomorrák erősíti annak szükségességét, hogy a p53 katalógusa mutációanalízis családokban aggregációi gyomorrák és nem Cdh1 mutations.Table 6 géneket elemzett gyomorrák családok
vont gén
Nem családok elemzett
csírasejt-mutáció
Megfigyelések Matton Referencia Matton TP53 Matton 66 katalógusa 471C > G (FGC) hotelben 847C > T (FDGC) hotelben családi minősítenek Li-Fraumeni
erősen konzervált maradékot (Arg 283 ) hotelben Oliveira és mtsai, in press [30] katalógusa Keller és mtsai, 2004 [29] katalógusa Smad4 Matton 32 katalógusa 0 katalógusa Valószínűleg nem releváns familiáris gyomorrák
Oliveira és mtsai, in press [30] katalógusa Caspase10 Matton 32 katalógusa 0 katalógusa Valószínűleg nem releváns familiáris gyomorrák katalógusa Oliveira és mtsai, in press [30]
RUNX3
34 katalógusa 0 katalógusa Valószínűleg nem releváns familiáris gyomorrák katalógusa Keller és mtsai, 2004 [29] katalógusa HPP1 Matton 34 katalógusa 0 <

• A kihívások megtalálása felelős gén egy ritka, autoszomális domináns gyomorrák hajlamosító szindróma
• Prognosztikai faktorok betegeknél a diffúz típusú gyomorrák (linitis plastica) után operatív kezelés