Genetsko Pregled familiarne Rak želodca

Genetsko pregled za družinska Rak želodca
Povzetek
Približno 10% primerov raka želodca kažejo družinsko povezovanje, vendar le 1-3% želodca karcinomov nastanejo kot rezultat podedovanih želodčnega raka predispozicija sindromov. Neposreden dokaz, da dednim Rak želodca je genetska bolezen s genov zarodne linije napake prihaja iz predstavitev sodelovanja ločevanja zarodne E-kadherina
(CDH1
) mutacij z zgodnjim nastopom razpršeno raka želodca v družinah z avtosomno prevladujočega vzorec dedovanja (HDGC). E-kadherina
je transmembranski kalcijev odvisne celično adhezijo molekula izbral tvorbo celične križišča in vzdrževanje epitelnega neoporečnost. V tem pregledu opisujemo pogostost in vrsto CDH1
mutacij v sporadične in družinsko raka želodca. Nadalje smo pokazati funkcionalno pomen nekaterih CDH1
reproduktivnih missense mutacij najdemo v HDGC. Prav tako smo razpravljali na CDH1
polimorfizmov, ki so bile povezane z rakom želodca. Poročamo druge vrste malignih bolezni, povezanih s HDGC, poleg razpršeno rakom želodca. Poleg tega smo pregledali razpoložljive podatke o domnevnih alternativnih genov kandidatke pregledanih v družinsko rakom želodca. Na koncu smo na kratko razpravljali o vlogi nizko penetrantnih genov in Helicobacter pylori
raka želodca. To znanje je temeljni korak k natančno genetsko svetovanje, v katerem je treba ponuditi visoko specializirana pre-simptomatsko terapevtski poseg.
Ključne besede
rak želodca družinsko rak želodca E-kadherina CDH1 HDGC dedna razpršeno želodčni rak dediščino reproduktivnih mutacijo missense mutacija Helicobacter pylori nizko penetrantnih geni IL1 TNF zgodnji začetek genetsko svetovanje funkcionalna analiza Uvod
raka želodca, je eden izmed najbolj pogostih prebavil malignimi boleznimi, svetovno, čeprav je v zadnjih desetletjih je bilo zaznati upad v svoji pojavnosti in povezana umrljivost [1, 2]. Rak želodca je zelo heterogena morfološko, vendar obstajata dve glavni histotypes s karcinomom želodca: glandularni (črevesne) tip in vrsto izolirali celice (difundirajo). Delež primerov prikazuje mešano fenotip zatočišča v enem samem tumorju dveh histoloških komponent (žleznega in razpršeno) [3, 4].
Čeprav je incidenca raka želodca pri starejših bolnikih zmanjšuje, pojavnost raka želodca v mlajši bolniki in primeri z družinsko grozdenja ostaja precej stabilna. To kaže, da genetska predispozicija igra pomembno vlogo v patogenezi nekaterih oblik raka želodca [5]. Približno 10% primerov želodčnega raka kažejo družinsko gruče [2, 6], vendar le 1-3% želodca karcinomov nastanejo kot posledica sindroma za podedoval želodčni rak nagnjenost [7].
Pri oblikovanju definicije družinske želodca rak sindromom, je treba razlikovati med histopatoloških podtipov (difuzni ali difuzni z žleznega komponente /mešano primerjavi črevesna), ki ločujejo v družini [8]. Rak želodca je izkazalo, da je dedna bolezen, predvsem v družinah z skupke razpršeni raka želodca.
sindrom dedno difuzno raka želodca (HDGC) je bila opredeljena v Mednarodni želodčni rak povezava Consortium (IGCLC) [8], kakor vsaka družina, ki ustreza naslednja merila: (1) dve ali več dokumentiranih primerov razpršenega raka želodca v prvem /drugem stopinj sorodniki, z vsaj eno diagnosticirali pred starostjo 50 let, ali (2) tri ali več primerov dokumentirane difuzno želodca rak v prvem /drugem stopinj sorodnikov, ne glede na starost. Identifikacija genov zarodne linije napake osnovnega HDGC prišel iz študij ločevanja v začetku nastopa razpršenih želodčnega raka družin [9-12]. Zarodne mutacije v CDH1
gena (EMBL /GenBank podatkov Knjižnice # CDH1
- Z13009), kar E-kadherina deaktivacijo so bile ugotovljene v HDGC (OMIM # želodca raka - 137215). Družine z združevanjem primerov želodčnega raka in indeks z razpršeno rakom želodca, vendar ne izpolnjujejo meril IGCLC za HDGC se imenujejo družinsko razpršeno raka želodca (FDGC).
Merila za opredelitev dedno črevesno raka želodca (HIGC) družine so bile prilagojene z IGCLC glede na incidenco raka želodca v populaciji. Tako naj bi države z visoko stopnjo kot na Japonskem in na Portugalskem uporabljajo diagnostična merila podobne z merili Amsterdam za HNPCC [13]: (1) najmanj tri sorodniki morajo imeti črevesno raka na želodcu in eden od njih bi moral biti prvi stopnji sorodnik druga dva; bi smela vplivati ​​(2) vsaj dveh zaporednih generacij; (3) v enem izmed sorodniki, bi bilo želodčni rak diagnosticiran pred starostjo 50. V državah z nizko pojavnostjo (ZDA, Velika Britanija) HIGC bil definiran kot (1) vsaj dva prva /druga sorodniki stopinjski s črevesno želodca prizadeta rak, eden diagnosticirali pred starostjo 50 let; ali (2) tri ali več sorodnikov z črevesnega raka želodca pri vsaki starosti. Ne reproduktivnih genetska napaka je bila najdena do sedaj v tej vrsti predispozicije bolezni.
Družine z skupke raka želodca in indeksne primeru z črevesnega raka želodca se imenujejo družinsko črevesno raka želodca (FIGC).
Družine z združevanjem želodčni rak, vendar brez histologijo na voljo na tumorjev, se imenujejo družinsko raka želodca (FGC)
Bolniki, ki so razvili raka želodca v zgodnjem otroštvu (< 50 let). brez družinsko anamnezo raka želodca, so bile obravnavane zgodnji začetek želodca bolnikov z rakom.
CDH1 gen
E-kadherina je 120 kD glikoprotein lokalizirana na adherens spojih epitelijskih celic, kjer se posreduje homophilic kalcija odvisne od mobilnega oprijem [14, 15]. V CDH1
gen preslika v 16q22.1, obsega 16 eksonov dolžini približno 100 kb genomske DNA, ki se prevedejo v 4.5 Kb mRNA [16]. Modularna struktura E-kadherina sestavlja pet ekstracelularnih domen vsak ~ 110 aa dolžine, z ohranjenim kalcija vezavo motivov, transmembranski regije in citoplazemske domene, ki sodeluje s filamenti aktina z catenins [17]. Motnje E-kadherina kompleksa se pričakuje, da povzročijo izgubo celično adhezijo s sočasnim povečane celične invazije [18, 19].
E-kadherina in rak sporadično
Izguba funkcije E-kadherina je eden izmed ključni koraki za napredovanje tumorjev pri nekaterih vrstah raka ljudi. Kljub temu, kar je bilo opaziti pri drugih vrstah epitelnih raka, v kateri je E-kadherina izraz navzdol reguliranih brez zadrževanje genskih mutacij, in sicer ščitnice, koža, pljuča, jajčnikov in debelo črevo, pri sporadični razpršeno karcinom želodca E-kadherina navzdol ureditev je pogosto povezan z gensko mutacijo [20-22]. CDH1
mutacije so bile opisane, ne samo v razpršenih želodčnih raka, ampak tudi v posebnem histološki tip raka dojke sicer infiltracijski lobularni raka dojke, raka na drugo epitelnega v kateri so neoplastične celice razpršeno v stromalnih tkivu [23]. Večina somatskih CDH1
mutacij najdemo v občasnih razpršenih želodčnih karcinomov so missense in v slikah izbrisi [23]. V nasprotju s trebuha, ugotovili mutacije v infiltracije lobularni rak dojk so out-of-okvirja mutacije, ki povzročajo prezgodnje zaključni kodon. V obeh modelih somatske mutacije grozda v eksonov 7 do 9, v zunajcelično domeno proteina.
Inaktivacija CDH1
v razpršenih želodčnega raka celičnih linij in primarnih lobularni karcinom dojke dosežemo z 2 genetskih zadetkov. Infiltracijsko lobularni karcinom dojk kažejo loh na CDH1 lokusu
kot drugi zadetek. Toda v večini razpršenih primerov želodčnega raka z CDH1
mutacij je dokazano, da hypermethylation v tem CDH1
promotor regije računov za inaktivacijo drugega alela [24].
Mutacija CDH1
v HDGC in Zgodnji nastop želodca Rak
reproduktivnih krčenjem in missense mutacije v CDH1
gena povzroči E-kadherina inaktivacije in /ali ločevanje z boleznijo, so bile ugotovljene pri dedni razpršeno raka želodca. Do sedaj so bili opisani štirideset osem družin zatočišča CDH1
zarodne mutacije, 41 HDGC (40%) in 7 FDGC (8%) (glej tabelo 1 za podrobnosti) [21, 25-31]. V teh družinah je bilo 45 različnih CDH1
zarodne mutacije našel in razpršena po gena (glej tabelo 2 in sliko. 1 za podrobnosti). Večina (76,0%) teh CDH1
reproduktivnih mutacij se premika bralnega okvira, spoja mestu in spremembe nonsense, ki nastanejo v okrnjenih neaktivnih proteinov. Guilford et al za prvič spolne celice CDH1
mutacije v velikem odstotku Novozelandski Maori HDGC družin [9]. Kmalu zatem so CDH1
zarodne mutacije opisano v številnih etničnih okolij. CDH1
mutacije so našli tudi v znatnem odstotku HDGC družin evropskega in ameriškega porekla [21]. V družinah z azijskih narodnosti je bilo ugotovljeno, da dan [21] ni krčenjem mutacije. V 24% družin so poročali tudi CDH1
reproduktivnih missense mutacije [26, 27, 29-33]. Te missense mutacije so porazdeljena tudi po gena, osem zarodne missense mutacije grozda v zunajcelični regiji proteina, ena na transmembranske domene ter dva lokaliziran v znotrajcelično domeno proteina (glej tabelo 2 in sl. 1 za podrobnosti) . Slika 1 Shema CDH1 gena z reproduktivnih mutacij opisanih do sedaj HDGC. Oklesti mutacije so prikazane zgoraj in missense mutacije pod gena. Sig: signalni peptid; Predhodnik: beljakovine predhodnik domene; TM: transmembranski domena; Cyto. Domena: protein citoplazme domena
Tabela 1 Povzetek reproduktivnih CDH1 študij presejalnih mutacija v družinah z rakom želodca
Študijski
Skupaj družin
HDGC družine
FDGC družin
družine FIGC
FGC družin

CDH1 krčenjem mutacije Poslovni
CDH1 missense mutacije
% CDH1 mutacije HDGC
% CDH1 mutacije FDGC
Guilford et al, 1998 [ ,,,0],9]
3
3
0
0
0
3
0
100%
0%
Gayther et al, 1998 [10 ]
18
10
0
8
0
3
0
30,0%
0%
Richards et al, 1998 [11]
8
8
0
0
0
2
0
25,0%
0%
guilfordskega et al, 1999 [12]
6
4
2 **
0
0
6 **
0
100%
100%
Shinmura et al, 1999 [ ,,,0],13]
13
3
0
10
0
0
1
33,3%
0%
Yoon et al, 1999 [85 ]
5
5
0
0
0
0
2
40%
0%
Iida et al, 1999 [86]
14
0
6
6
2
0
0
0%
0%
Keller et al, 1999 [44]
7
2
5
0
0
1
0
50,0%
0%
Avizienyte et al, 2001 [87]
11
5
4
1
1
0
0
0%
0%
Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
1
1
0
0
0
1
0
100%
0%
Humar et al, 2002 [89]
10
7
3 *
0
0
5 *
0
57,1%
33,3%
Oliveira et al, 2002 [32]
39
11
24
4
0
3
1
36,4%
0%
Yabuta et al, 2002 [26]
17
2
3
0
12
0
1
50,0%
0%
Wang et al, 2003 [27]
78
0
2 **
0
76
0
2 **
0%
100%
Oliveira et al, 2004 [28]
1
1
0
0
0
1
0
100%
0%
Jonsson et al, 2002 [25]
3
3
0
0
0
1
0
33,3%
0%
Oliveira et al, v tisku [30]
32
9
10
3
10
0
1
11,1%
0%
Keller et al, 2004 [29]
28 ***
2
21
5
0
0
1 *
0%
4,8%
Brooks-Wilson et al, v pritisnite [31]
34
26
7 *
1
0
10
3 *
46,2%
14,3%
SKUPAJ
328
102
87
38
101
36
12
40,2%
8,0%
* Ena FDGC družine z zarodne mutacije
** Dve FDGC družine z missense reproduktivnih mutacij
*** število družin, ki niso vključeni v Ref. (Keller et al, 1999), so našteti
Tabela 2 Podrobnosti iz vseh reproduktivnih mutacij v CDH1 opisanih doslej v družinsko raka želodca
CDH1 Mutacija

Gene lokacija
vrste mutacij
predvidena prezgodaj kodon
Reference
45insT
Exon 1
premika bralnega okvira
kodon 32
Oliveira et al, 2002 [32]
49-2A > G
Intron 1
Splice strani
neznanega
Richards et al, 1999 [11]
53delC
Exon 2
premika bralnega okvira
kodon 32
Humar et al, 2002 [89]
59 g >
Exon 2
Neumnost (W20X)
kodon 20
Richards et al, 1999 [11]
70G > T
Exon 2
Neumnost (E24X)
kodon 24
Guilford et al, 1999 [12]
185G > T
Exon 3
Missense (G62V)
Ns
Shinmura et al, 1999 [13]
187C > T
Exon 3
Neumnost (R63X)
kodon 63
Gayther et al, 1998 [10]
190C > T
Exon 3
Neumnost (Q64X)
kodon 64
Guilford et al, 1999 [12]
283C > T
Exon 3
Neumnost (Q95X)
kodon 95
Dussaulx-Garin et al, 2001 [88]
372-377delC
Exon 3
premika bralnega okvira
kodon 249
Keller et al, 1999 [44]
382delC
Exon 3
premika bralnega okvira
kodon 215
Brooks-Wilson et al, v tisku [31]
531 + 1 G >
Intron 5
Splice strani
neznan
Brooks-Wilson et al, v medijih [31]
586G > T
Exon 5
Neumnost (G196X)
kodon 196
Guilford et al, 1999 [12]
731A > G
Exon 6
Missense (D244G)
Ns
Yoon et al, 1999 [85]
832G >
Exon 6
premika bralnega okvira
kodon 281
kodon 336 + 18BP int 7
Oliveira et al, 2002 [32]
892G >
Exon 7
Missense (A298t)
NS
Brooks-Wilson et al, v tisku [31]
1003C > T
Exon 7
Neumnost (R335X)
kodon 335
Jonsson et al, 2002 [25]
1008G > T
eXON 7
Splice strani
kodon 349
Guilford et al, 1998 [9]
1018A > G
eksonu 8
Missense (T340A)
Ns
Oliveira et al, 2002 [32]
1064insT
Exon 8
premika bralnega okvira
kodon 393
Brooks-Wilson et al, v medijih [31]
1135del8ins5
Exon 8
Splice-site
kodon 386
Oliveira et al, 2004 [28]; Brooks-Wilson et al, v tisku [31]
1137 + 1G >
Intron 8
donatorjev spoj-site
neznanega
guilfordskega et al, 1999 [12]
1212delC
Exon 9
premika bralnega okvira
kodon 417
Brooks-Wilson et al, v tisku [31]
1226T > C
Exon 9
Missense (W409R)
Ns
Brooks-Wilson et al, v tisku [31]
1243A > C
Exon 9
Missense (I415L)
Ns
Wang et al, 2003 (dve družini) [27 ]
1460T > C
Exon 10
Missense (V487A)
Ns
Yoon et al, 1999 [85]
1472insA
Exon 10
premika bralnega okvira
kodon 536
Oliveira et al, 2002 [32]
1476delAG
Exon 10
premika bralnega okvira
kodon 547
Brooks-Wilson et al, v tisku [31]
1487del7
Exon 10
premika bralnega okvira
kodon 556
Guilford et al, 1999 [12]
1565 + 1G > T
Intron 10
Splice-site
Unknown
Humar et al, 2002 [89]
1588insC
Exon 11
premika bralnega okvira
kodon 536
Guilford et al, 1999 [12]
1710delT
Exon 11
premika bralnega okvira
Unknown
Humar et al, 2002 [89]
1711insG
Exon 11
premika bralnega okvira
kodon 587
Gayther et al, 1998 [10]
1711 + 5G >
Intron 11
Splice-site
Neznan
Brooks-Wilson et al, v tisku [31]
1779insC
Exon 12
premika bralnega okvira
kodon 604
Brooks-Wilson et al, v tisku [31]
1792C > T
Exon 12
Neumnost (R598X)
kodon 598
Gayther et al, 1998, Humar et al, 2002 [10, 89]
1901C > T
Exon 12
Missense (A634V)
kodon 653
Oliveira et al, v tisku [30]
2061delTG
Exon 13
premika bralnega okvira
kodon 783
Brooks-Wilson et al, v tisku [31]
2095C > T
Exon 13
Neumnost (Q699X)
kodon 699
guilfordskega et al, 1998 [9]
2195G > a
Exon 14
Missense (R732Q)
NS
Brooks-Wilson et al, v medijih [31]
2295 + 5G >
Intron 14
Splice-site
neznanega
Humar et al, 2002 [89]
2310delC
eXON 15
premika bralnega okvira
kodona 783
Brooks-Wilson et al, v tisku [31]
2382-2386insC
exon 15
premika bralnega okvira
kodona 349
Guilford et al, 1998 [9]
2396C > G
eksonu 15
Missense (P799R)
Ns
Keller et al, 2004 [29]
2494G > a
Exon 16
Missense (V832M)
Ns
Yabuta et al [26] 2002
A skupaj 104 zgodnjem nastopu očitno so občasni bolnikov z rakom želodca študiral za CDH1
reproduktivnih mutacij. Osemdeset sedem jih je bilo razpršeno vrsto ali mešano raka želodca z difuzno komponento. Samo dva od 104 bolnikov je imelo spolne celice CDH1
mutacije (tabela 3). Ti dve mutacije so bile ugotovljene pri bolnikih z difuzno rakom želodca [29, 33] .table 3 Podrobnosti iz CDH1 reproduktivnih mutacij opisanih do sedaj v začetku bolnikih nastopom želodca z rakom
CDH1 Mutacija
Gene lokacija
vrsta Mutacija
predvidena prezgodaj kodon
Reference
1901C > T
Exon 12
Missense (A634V)
kodon 653
Suriano in Oliveira et al, 2003 [33]
1619insG
Exon 11
premika bralnega okvira
kodon 547
Keller et al, 2004 [29]
Sprva so poročali, da je mehanizem inaktivacijo CDH1
alela divjega tipa v tumorskih celic iz HDGC družine bodisi promotorja metilacije ali somatsko mutacijo [34]. Biallelic deaktivacijo vodi do zmanjšane ali odsotne E-kadherina radioinkorporacijo v neoplastične celice [34]. Pred kratkim je bilo ugotovljeno v kavkaškega družini z CDH1
reproduktivnih spoj mutacijo v vseh članov, ki jih rak želodca prizadela, neke CDH1
intragenic izbris CDH1
, ki zadevajo vsaj ekson 8, kot drugi zadetek v eni izmed tumorjev [28]. Ta ugotovitev poudarja potrebo po razvoju eksperimentalne protokole za identifikacijo, pri oblikovanju HDGC družin, prisotnost spolne celice ali somatskih intragenic izbrisov v CDH1
, ki se zlahka pogrešali metod za odkrivanje mutacij na osnovi PCR genomske DNA.
funkcionalni pomen CDH1
reproduktivnih missense mutacij
funkcionalni pomen, povezan s CDH1
zarodne zaporedju missense variante ni enostavna. Poleg tega je zaradi smrtnega narave bolezni je dovolj le redko na voljo prizadetih posameznikov v katerikoli družini opravljajo analizo segregacije v družinah, ki prevažajo reproduktivnih missense zaporedje variante. Pomanjkanje tega znanja predstavlja veliko omejitev za klinično obravnavo teh bolnikov in družin.
Za rešitev tega problema, funkcionalna in vitro zaslonu želodca raka missense mutacij je bila ustanovljena [33]. Celične linije stabilno izražajo zarodne linije E-kadherina sekvence variante so bile določene in je bila naslovljena njihov vpliv na sposobnost beljakovin za posredovanje adhezijo celic, celic in onemogočanju invazijo. Do sedaj smo analizirali devet zarodne imunoglobulinske proge missense zaporedje variant in je pokazala, da nekatere od teh različic povzroči oslabljeno ali zmanjšajo oprijem celica-celica, povečano celično gibljivost in invazijo, kar ima za posledico morfologijo razpršeno celic in invazivne fenotip podoben kot pri razpršeni raka želodca [29, 31, 33, 35-37] (glej tabelo 4 za podrobnosti) .table 4 funkcionalnih značilnosti missense mutacij najdemo v želodcu probands raka
CDH1 zgraditi

Združevanje
Invasion
patogene pomen
divjega tipa
Da
Ne
ne applicable
A298T
No
Yes
Yes
T340A
No
Yes
Yes
W409R
No
Yes
Yes
A592T
Yes
No
No
A617T
Yes
No
No
A634V
No
Yes
Yes
R732Q
No
Yes
Yes
P799R
No
Yes
Yes
V832M
No
Yes
Yes
In Poleg tega se je izkazalo, da je bil učinek različnih E-kadherina reproduktivnih missense mutacij v celično morfologijo in gibljivost razlikujejo, kar kaže na obstoj genotip-fenotip korelacije med različnimi mutacijami-E kadherina in obnašanje celic, je verjetno odvisno od specifičnega E- kadherina domena, ki jo vsako mutacijo [38] vpliva.
Omenjene študije kažejo, da bi bilo treba funkcionalni poskusi se uporablja kot dodatek pri odločanju o morebitni patogeni vlogo zarodne sekvence variante, s pomembnim potencialom, da bi klinično svetovanje o CDH1
mutacije prevozniki.
CDH1
polimorfizmi
Obstaja večje število rokopisov poročanja CDH1
zaporedje variante v želodčnih družinah z rakom, pa tudi v okviru nadzora (glej tabelo 5 za podrobnosti). Dve dobri primeri tega zaporedja variant so mononukleotidnih polimorfizmov, ki se nahajajo na promotorja regiji CDH1
, je -347G- > GA in -160C /A. Obe različici zaporedja so bili opisani vplivati ​​na transkripcijski dejavnost CDH1
.table 5 polimorfizmov, opredeljenih v CDH1 v želodčnih probands rakom in običajnih kontrol, o katerih so poročali doslej
Zaporedje varianta
Gene lokacija
kodon
Effect
% bolnikov
% kontrole

Referenca
-71C > G
Promotor
Unknown
1/13 (7,7%)
2/51 (3,9%)
Avizienyte et al 2000 [87]
-160C >
Promotor
Glej besedilo
17/32 (53,1%)
63/114 (55,3%)
Oliveira et al, 2002 [ ,,,0],32]
05/02 (40%)
38/94 (40,4%)
Humar et al, 2002 [89]
7/28 (25%)
32/142 ( 22,5%)
Shin et al, 2004 [39]
31/87 (35,6%)
18/50 (36%)
Wang et al, 2003 [27]
-347G > GA
Promotor
Glej besedilo
12/28 (42,9%)
39/142 (27,5%)
Shin et al, 2004 [39]
48 + 6T > C
Intron 1
Unknown
5/13 (38%)
18/51 (35%)
Avizienyte et al, 2000 [87]
11/28 (39,3%)
27/100 (27%)
Oliveira et al, 2002 [32]
1/10 (10%)
75/350 (21,4%)
Humar et al, 2002 [ ,,,0],89]
5/17 (29,4%)
nd
Yabuta et al, 2002 [26]
531 + 10G > C
Intron 4
Unknown
2/34 (5,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
nd
Guilford et al, 1999 [12]
ns
nd
Gayther et al, 1998 [10]
532-18C > T
Intron 4
Unknown
2/66 (3,0%)
0/100 (0%)
Suriano in Oliveira et al, 2003 [33]
2/34 (5,9%)
1/50 (2,0%)
Keller et al, 2004 [29]
918C > T
Exon 7
306
Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
1029C > G
Exon 8
343
Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
1774G > a
Exon 12
592
A592T
1 /34 (2,9%)
1/50 (2,0%)
Keller et al, 2004 [29]
1849G > a
Exon 12
617
A617T
2 /66 (3%)
2/193 (1%)
Suriano in Oliveira et al, 2004 [33]
1896C > T
Exon 12
632
Silent
1/34 (2,9%)
5/100 (5%)
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
nd
Gayther et al, 1998 [10]
1937-13T > C
Intron 12
Unknown
2/27 (7,4%)
25/100 (25%)
Oliveira et al, 2002 [32]
ns
nd
Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12]
1937-27T > G
Intron 12
neznane
ns
nd
Guilford et al, 1999 [12]
2076C > T
Exon 13
692
Silent
13/08 (61,5%)
nd
Avizienyte et al, 2000 [87]
15/27 (55,6%)
29/100 (59,0%)
Oliveira et al, 2002 [32]
1/5 (20%)
nd
Richards et al 1999 [11]
7/16 (43,8%)
nd
Iida et al, 1999 [86]
ns
nd
Guilford et al, 1998, 1999 [9, 12]
ns
nd
Gayther et al, 1998 [10]
ns
ns
Yabuta et al, 2002 [26]
82/87 (94,3%)
48/50 (96%)
Wang et al, 2003 [27]
2253C > T
Exon 14
751
Silent
ns
ns
Yabuta et al, 2002 [26]
2292C > T
Exon 14
764
Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
2634C > T
eXON 16
878
Silent
1/34 (2,9%)
nd
Oliveira et al, 2002 [32]
nd, ni storil; . Ns, Ni določeno
-347G- > GA polimorfizma posameznih nukleotidov, so pokazale, da dol urediti transkripcijski aktivnost gena E-kadherina z merjenjem aktivnosti promotorja -347G- > GA polimorfizem. Alel GA zmanjšalo transkripcijsko učinkovitosti za 10-krat (p < 0,001) in je šibek transkripcijski faktor vezave v primerjavi z alel G [39]. V študiji primerov in kontrol se izvaja v korejski populacije 170 oseb (28 probands iz želodca družin z rakom in 142 običajnih kontrol) se -347G /GA heterozigotno ali GA homozigotna je bila povezana z bolniki FGC (p < 0,05) v primerjavi z G homozigotna genotip [39].
A-alel -160C /A polimorfizem bilo dokazano, da zmanjša transkripcijski učinkovitosti za 68% v primerjavi s C-alel, dol urejanje E-kadherina izraz [40]. Wu in sodelavci [41] kažejo, da
lahko posamezniki, ki so podedovali dve kopiji A-alel, ki zmanjšujejo prepis CDH1 zmanjšano tveganje za razvoj raka želodca v tajvanskega prebivalstva. Vendar pa ni bilo v skladu podatki poročajo o pridružitvi med -160C /A CDH1
sekvenčno različico in raka želodca. V študiji primerov in kontrol se izvaja v italijanskem prebivalstva je bila ta varianta povezano s povečano občutljivostjo za razpršeno raka želodca. Pogostnost alel -160A bil občutno višji (P < 0,005) v 53 razpršenih primerov raka želodca v primerjavi z 70 izravnanih kontrole. Razmerje obetov povezan z A-alel je 2,27 za CA-heterozigotov (95% IZ 1,16-4,44) in 7,84 za AA homozigoti (95% CI 2,89-21,24) [42]. Vendar ti rezultati niso bile potrjene v veliki seriji bolnikov želodca z rakom in kontrolnih populacijah iz Portugalske, Kanade in Nemčije, ki so na voljo, ni pomembneje dokazov za povezavo med rakom želodca in -160C /A polimorfizma v promotor CDH1
. V tem poročilu smo analizirali skupno 899 oseb (433 bolnikov in 466 kontrole). V genotipov ni pomembno razlikovala med primeri in kontrolami, in genotip specifična tveganja niso bistveno razlikovali od enotnosti, z razmerjem obetov za heterozigotov v primerjavi s skupnim homozigotu 1,3 (95% CI 0.98-1.8) in 1.2 (0.68 -2,0) za redke homozigoti v primerjavi s skupnimi homozigoti [43].
Če povzamemo, je obvezno, da se pojasni funkcionalno ustreznost A alel in vivo in razkriti pridružitvi A /A genotip z GC v večjem epidemioloških študije.
Drugi raka pri HDGC družine
v CDH1
pozitivnih družine, družinski člani kažejo druge vrste malignosti poleg razpršeno rakom želodca. Dojke, debelega črevesa (tj pečat rak obroč celica kolona), prostate, karcinomi jajčnikov so pokazale, da se pojavljajo v družinah nosijo CDH1
zarodne mutacije, ki kažejo, da se ne želodčne malignosti lahko povezana z HDGC [21, 31].
Pomembno je, karcinom dojke, zlasti na lobularnega tipa, je bil povezan s pozitivno anamnezo želodčnega raka [44]. Tam so poročali želodčni bolnik z rakom, ki nosi zarodne imunoglobulinske proge mutacijo CDH1
, ki je imel mater prizadeti z dvostranskim karcinoma dojke pri starosti 49 let [29]. Overrepresentation te vrste tumorja v družinah z E-kadherina
reproduktivnih mutacij je bila dokazana [45]. V nedavni raziskavi je bilo ugotovljeno, 17 primerov raka dojk v družini, ki prevažajo CDH1
zarodne mutacije, od katerih so bili trije histološko potrjeni kot lobularni karcinom dojke. Ta podatek kaže na potrebo po pregledu CDH1
reproduktivnih mutacij v družinah z obema vrstama maligne bolezni, razpršenih želodčni karcinom in lobularni karcinom dojke, ki se pojavljajo v isti družini.
Družinsko Rak želodca in genov, ki sodelujejo z drugimi dednimi sindromi
rak želodca lahko razumeti tudi kot del spektra tumorja v drugo dedno raka predispozicija sindromov. Zlasti je rak želodca opredeljena kot del sindroma HNPCC [46]. Kot posledica se tumorjev bolnikov z zarodne MMR pomanjkanjem kažejo posebno fenotipa imenovano MSI-H, označen s splošno nestabilnosti pojav, ki vpliva mikrosatelitskimi ponavljajoče sekvence [47, 48]. MSI-H fenotip je bil v veliki meri uporablja za vnaprej zaslon tumorjev v primerih, v katerih je treba analizirati bolnike hMLH1
in hMSH2
[47]. V zadnjem času so odkrili dva tumorji iz družinskih želodčnih probands z rakom MSI-H (ena z HDGC in druga z družinsko rakom želodca). V teh dveh probands zarodne mutacije hMLH1
in hMSH2
bile izključene, čeprav se lahko vključi druge neusklajenost popravila genov [30] rak želodca.
Je bil tudi priznan kot sestavni del drugih dednih sindromov raka, na primer kot sindrom Li-Fraumeni [49]. Večina primerov zasidrana zarodne mutacije gena p53
so našli v približno 70% družin z Li-Fraumeni sindrom. V zadnjem času so bile ugotovljene dva želodca družine z rakom in s P53
reproduktivnih mutacij. Eno mutacijo je bila prej opisana v Li-Fraumeni Kindred in drugi je bil lokaliziran v visoko ohranjenih regij p53
[29, 30] (tabela 6). V teh želodčnih družinah z rakom, pri p53
reproduktivnih mutacij, želodca, jeter, trebušne slinavke, debelega raka in levkemije je prišlo v različnih družinske člane [29, 30]. Prisotnost p53
reproduktivnih mutacij v družinah z prevlado raka želodca krepi potrebo po p53
pregleda mutacije v družinah z skupke raka želodca in brez CDH1 mutations.Table 6 kandidatk, analiziranih v želodčnih družinah rakavih genov
Zadeva gene
št družin analizirali
zarodne mutacije
Opažanja
referenčnih
TP53
66
471C > G (FGC)
847C > T (FDGC)
Družina razvrsti kot Li-Fraumeni
visoko ohranjenih ostankov (Arg 283 )
Oliveira et al, v tisku [30]
Keller et al, 2004 [29]
SMAD4
32
0
Verjetno ni pomembno za družinsko raka želodca
Oliveira et al, v tisku [30]
Caspase10
32
0
Verjetno ni pomembno za družinsko raka želodca
Oliveira et al, v medijih [30]
RUNX3
34
0
Verjetno ni pomembno za družinsko raka želodca
Keller et al, 2004 [29]
HPP1
34
0 <

• Izzivi najti gen, odgovoren za redko, sindrom avtosomnem prevladujočega želodca občutljivosti raka
• Napovedni dejavniki pri bolnikih z difuzno tipa raka želodca (linitis plastica) po operativni treatment