Syntes, identifiering och in vivo-studier av tumörmålsökande medel peptid doxorubicin (PDOX) för behandling av peritoneal karcinomatos av magcancer med liknande effekt men minskad toxicity

syntes, identifiering och in vivo-studier av tumörmålsökande medel peptid doxorubicin (PDOX) att behandla peritoneal karcinomatos av magsäckscancer med liknande effekt men minskad toxicitet Bild Sammanfattning
bakgrund Review, är detta arbete som syftar till att syntetisera en cathepsin B (CTSB) spjälkningsbar tumör inriktning prodrug peptid doxorubicin (PDOX) och studera in vivo effektiviteten och toxicitet i en djurmodell av gastrisk peritoneal karcinomatos (PC).
Metoder
PDOX syntetiserades med användning av doxorubicin (DOX) är förenade med en CTSB-klyvbar dipeptid Ac-Phe-Lys och en para-amino-bensyloxikarbonyl (PABC) spacer. Datormodell bildades genom att injicera VX2 tumörceller i mag under slemhinna 40 kaniner, som sedan randomiserades till 4 grupper: kontroll (n = 10) utan behandling, HIPEC (n = 10) som tar emot tumörreducerande kirurgi (CRS) Resultat plus hypertermisk intraperitoneal kemoterapi (HIPEC), varvid PDOX (n = 10) och DOX (n = 10) på systemisk kemoterapi med PDOX 50,0 mg /kg eller DOX 5,0 mg /kg, respektive, efter CRS + HIPEC.

median~~POS=TRUNC överlevande (OS) var 23,0 d (95% CI: 19,9 d - 26,1 d) i kontroll, 41,0 d (36,9 d - 45,1 d) i HIPEC, 65,0 d (44,1 d - 71,9 d) i PDOX, och 58,0 d (39,6 d - 54,4 d) i DOX. Jämfört med kontroll var OS förlängas med 70% i HIPEC (p Hotel < 0,001) och ytterligare förlängas med 40% i DOX (p
= 0,029) och med 58% i PDOX (p =
0,021), och PC svårighetsgrad minskade i HIPEC och minskade ytterligare i PDOX och DOX. Djur som fick DOX behandling visade hematologisk toxicitet med markant minskning av vita blodkroppar och blodplättar, samt hjärt toxicitet med betydande ökningar i kreatinkinas MB isoenzym, tydlig hjärtmuskeln koagulering nekros, betydande kärn degeneration, peri-kärna mitokondrier radering, mitokondrier-pyknos, och onormala inskjutna skivor. Men dessa toxiciteter var inte självklart i PDOX.
Slutsatser
PDOX är en nyligen syntetiserad tumör inriktning prodrug av DOX. Jämfört med DOX har PDOX liknande effekt men minskad hematologiska och hjärttoxicitet vid behandling av kaninmodell av gastric PC.
Nyckelord
Peritoneal karcinomatos Magcancer peptid doxorubicin cytoreduktiv kirurgi hyper intraperitoneal kemoterapi Bakgrund
GC är en av de mest vanliga maligniteter i utvecklingsländer, där det är tvåa i termer av incidensen och trea i termer av dödlighet bland den manliga befolkningen, och rankas på fjärde plats i både incidensen och dödligheten bland kvinnor, enligt den senaste globala statistik [1, 2]. GC är också den tredje vanligaste orsaken till cancerdödlighet i Kina [3], där över 70% av GC har redan blivit kliniskt avancerade vid tidpunkten för kirurgisk undersökning är alltså kirurgisk resektion ensam inte längre botande [4].
PC GC har länge ansetts som en dödlig klinisk enhet. Den definieras som implantationen av tumörceller i hela peritonealhålan och kännetecknas av närvaron av tumör noduler av olika storlek, antal, och distribution på den peritoneala ytan samt malign ascites, som ofta resulterar i lokoregional sjuklighet utan bredare systemiska metastaser. Patienter med magsäcks PC inför en dyster resultatet, med en medianöverlevnad på ca 6 månader [5]. Review Det finns ingen standardbehandling för gastric PC. Nuvarande behandlingar för en sådan dator är systemisk kemoterapi, på bästa sätt stödja vård och palliativ behandling. För att tackla detta problem, som kallas en ny behandlingsform CRS plus HIPEC har utvecklats under de senaste 3 åren, med fördelarna med kirurgi för att minska synlig tumörbörda, och regional hyper kemoterapi för att utrota mikrometastaser [6]. Ökande bevis har antytt att kombinationen av CRS och HIPEC kunde ge överlevnadsfördel för utvalda patienter med magsäcks PC. I vår tidigare experimentell studie [5], har vi också visat att CRS + HIPEC verkligen skulle kunna medföra överlevnad med godtagbar säkerhet, vilket ger bevis för att stödja denna kombinerade strategi att behandla utvalda patienter med gastric PC.
Under utvecklingen av PC, GC-celler utsöndrar enzymer för att underlätta cancerceller sådd och kolonisering på bukhinnan. CTSB är en av de viktigaste enzymerna i denna kritiska process, överuttryckt i GC liksom andra cancerformer [7-9] och deltar aktivt i cancerinvasion [10-12]. Å andra sidan är det extremt låg uttrycks i normala celler och inaktiv eller förlorar aktivitet så snart den dispergeras i vattenhaltiga medier bort från celler [13]. Således CTSB har länge ansetts som ett mål kandidat i cancerterapi [14].
Det har fastställts i den magiska rättegången att antracyklin ständiga regim är en användbar kemoterapi för GC [15]. DOX är en typisk representant för antracykliner. Även DOX är ett viktigt läkemedel vid kemoterapi, dess toxicitet är uppenbara, såsom hjärt toxicitet och benmärgssuppression. För att bibehålla den terapeutiska effekten och samtidigt minska de biverkningar Dubowchik et al [16-18] utformat en smart prodrug av DOX, PDOX (Figur 1). I denna modifierade DOX, är Ac-Phe-Lys en dipeptid specifik för CTSB, och PABC (para-aminobenzyloxycarbonyl) är en själv immolative spacer [16]. Prodrugen är inaktiv när det finns lite CTSB aktivitet, såsom normala vävnader och perifert blod och på så sätt undvika de biverkningar på normal vävnad. Under cancerinvasion, aktiveras CTSB överuttryckt på utsidan membranet av invaderande cancerceller [19, 20], som klyver Ac-Phe-Lys dipeptid vid Lys-PABC obligation [16]. Sedan den exponerade PABC spacer kan själv hydrolysera vid deacylering [21] och fria DOX-molekyler frigörs, vilket resulterar i direkt dödande av invaderande cancerceller [16]. Figur 1 PDOX struktur (visas i rutan), kemisk syntes och verkningsmekanism. PDOX lyckades syntetiserades enligt det 7-steg kemisk process. Dess kemiska struktur är Ac-Phe-Lys-PABC-DOX.HCI (visas i rutan), och molekylformel är C52H60ClN5O16. PDOX innehåller en CTSB-klyvbar dipeptid Ac-Phe-Lys (dubbla röda snedstreck) en PABC spacer (röd snedstreck) och anti-cancerläkemedlet DOX. När PDOX når CTSB anrikat område som invasionen framför cancer, är Ac-Phe-Lys dipeptid klyvs av CTSB vid Lys-PABC bindning, utsätta PABC spacer som sedan hydrolyseras spontant (röd snedstreck), släppa fri DOX vid cancerinvasion front. Således PDOX kunde utöva cytotoxicitet mot invaderande cancerceller samtidigt skydda normala celler från överdriven läkemedelsexponering, en strategi som kallas passiv målsökande behandling. CTSB. Cathepsin B.
I denna studie, syntetiserade vi PDOX och utvärderade effekten och säkerheten av CRS + HIPEC med molekylär riktade terapeutiska regimen PDOX för målinriktad behandling av kaninmodell av gastric PC Review Resultat
Synthesis och identifiering av PDOX
PDOX lyckades syntetiserades enligt den tidigare rapporterade 7-steg kemisk process (Figur 1) [16-18].
PDOX (Ac-Phe-Lys-PABC-Dox-HCl) var en röd fast pulver med molekylvikt av 1046,51 (MS: m /z beräknat för C 52H 60ClN 5O 16: 1046,52, funnet: 1046,50), kemisk renhet av 99,1% (enligt HPLC) , struktur C 52H 60ClN 5O 16 (av både H 1-NMR och C 13-NMR) (Figur 2) och smältpunkt av 180 ° C (sönderdelning), som är stabil vid -5 ° C till 0 ° C under 36-54 månader, rumstemperatur under 24 månader, lösbar i vatten, delvis lösbara i metanol och etanol. PDOX användes i denna studie lagrades i mörker, torr plats vid 4 ° C. Figur 2 Struktur identifieringar bekräftades genom H 1 -NMR (A) och C 13 -NMR (B).
PC modellbygge och histopatologiska egenskaper
kaninmodell av gastric PC ades i alla djur (100%, 40/40). På d 8 efter tumörceller ympning, små, hårda och öppna tumörnoduler utvecklats på större omentum och typiska ulcerös cancer ca 0,5-1,0 cm i diameter bildas på antrum i magen. Ingen ascites observerades. Inga uppenbara PC hittades i andra regioner. Det fanns inga skillnader i PC svårighetsgrad bland alla kaninerna. Detta skulle kunna motsvara klinisk fas I PC från Gilly kriterier [22] (Figur 3A).
Alla undersökta tumörprover visade omfattande invasiv tillväxt och vävnadsdöd. Tumörerna, som det större krökning av gastrisk antrum, penetrerade slemhinneskiktet att bilda sår. Histopatologisk studie visade tumör bon penetrerande hela magväggen, med typiska invasion in i muskelskiktet och de gastriska körtlar (Figur 3B). Tumörcellerna är runda, ovala eller atypisk morfologi med många patologiska mitotiska figurer. Det fanns också iögonfallande infiltration av lymfocyter, plasmaceller och andra inflammatoriska celler (Figur 3C). Apoptotiska och nekrotiska tumörceller observerades i det centrala området av tumör noduler (Figur 3D). Typiska PC presenteras som tumörnoduler på ytan av omentum (figur 3E) och intraperitoneala lymfkörtelmetastaser observerades också (Figur 3F).
Typisk ulcerös cancer med PC iakttogs i obduktions patologiska undersökningar av kaniner i kontrollen. Magväggen var helt invaderades av tumören för att skapa cancer sår inneslutna av sammanflytande knölar på större omentum och bildar en stor tumör block. Bukväggen och membranet var helt invaderats av tumören. Många tumörnoduler bildade på tarmväggen, krös och retroperitoneum. Blodiga ascites kan vara mer än 100 ml. Alla funktioner liknar de clinicopathologic egenskaper gastric PC hos patienter (Figur 3G). Figur 3 Egenskaperna hos kaninmodell av gastric PC och HE färgade mikrofotografier. (A) Bilden av tidig kaninmodell av gastrisk PC där iögonfallande tumörnoduler utspridda på bukhinnan och större krökning i magen; (B) bilder av ulcerös GC; (C &D) HE färgade bilden under mikroskop visar den invasiva tillväxten av tumörcell bon infiltrerande magväggen (panel C, 400 X) och nekrotiska tumörceller inom området för otillräcklig blodtillförsel (panel D, 400 x); (E) tumör knölar på ytan av omentum (200 x); (F) intraperitoneala lymfkörtelmetastaser (200 ×); (G) efter slakt patologiska undersökningar av en kanin.
Survival
Animal observerades för att spela OS. Två långa överlevande kaniner (en i PDOX och en annan i DOX, lever mer än 100 d) avlivades på 100. dag av en överdos injektion av 2% pentobarbitalnatrium. Medianen (95% konfidensintervall, CI) OS var 23,0 d (19,9-26,1 d) i kontroll, 41,0 d (36,9-45,1 d) i HIPEC, 65,0 d (44,1-71,9 d) i PDOX och 58,0 d (39,6-54,4 d) i DOX. Jämfört med kontroll var OS förlängas med minst 70% i HIPEC (s Hotel < 0,001, log rank test). Jämfört med HIPEC, var OS ytterligare förlängas med 40% i DOX (p =
0,029, log rank test) och med 58% i PDOX (p =
0,021, log rank test) (Figur 4A ). Figur 4 In vivo effekter av PDOX på kanindatormodell. (A) Kaplan-Meier överlevnadskurvor för kontroll, HIPEC, PDOX och DOX; (B) Kroppsvikt förändringar i dessa grupper.
Tumörbörda på överlevnad endpoint
Vid studiens endpoint, tumörbördan i kontroll var tyngsta, med tumörvikten av (137,51 ± 16,09) g, tumörbärande förhållande (tumörvikt till kroppsvikt)% (7,88 ± 0,85), blodiga ascites av (65,50 ± 33,45) ml, och EPCI poäng (9,50 ± 2,17). Jämfört med kontrollen, hade HIPEC signifikant reducerad tumörvikt (76,50 ± 11,41) g (p =
0,007) och tumörbärande förhållande (3,94 ± 0,54)% (p =
0,001), men inte EPCI Poängen (9,50 ± 2,17)% (p =
0,420) och blodiga ascites [(29,16 ± 15,30) ml, p =
0,085]. Jämfört med HIPEC var PC svårighetsgrad minskade ytterligare i både PDOX och DOX, med EPCI poäng (6,40 ± 2,07, p =
0,020 i både PDOX och DOX mot HIPEC) och blodiga ascites (0,00 ml, p
< 0,001 i PDOX och DOX mot HIPEC); medan det inte fanns några signifikanta skillnader i tumörvikten [(65,30 ± 14,55) g, p =
0,552, PDOX vs. HIPEC; (48,74 ± 16,31) g, p =
0,180, DOX vs. HIPEC)] och tumörbärande förhållandet [(2,91 ± 0,69)%, p =
0,552, PDOX vs. HIPEC; (2,13 ± 0,78)%, p =
0.180, DOX vs HIPEC]. Det fanns inga signifikanta skillnader i tumörbördan mellan PDOX och DOX (tabell 1) .table 1 EPCI poäng på överlevnads endpoint i 4 grupper av kaniner [intervall (median)]
Kontroll (n = 10)
HIPEC (n = 10)
PDOX (n = 10)
DOX (n = 10)
EPCI poäng i olika regioner
Region jag
0 ~ 3 (3) Review 0 ~ 3 (2) Review 0 ~ 3 (0) Review 0 ~ 3 (0) Review region II
3 ~ 3 (3) Review 3 ~ 3 (3) Review 3 ~ 3 (3) Review 3 ~ 3 (3) Review Region III
en ~ 3 (3) Review 0 ~ 3 (3) Review 0 ~ 3 (1) Review 0 ~ 3 (1) Review Region IV
0 ~ 3 (3) Review 0 ~ 3 (1) Review 0 ~ 3 (0)
0 ~ 3 (0) Review Ascites (ml) *
12,0 ~ 113,4 (56,0) Review 0,0 ~ 94,0 (18,1) Review 0,0 ~ 0,0 (0,0) Review 0,0 ~ 0,0 (0,0)
EPCI score§
7 ~ 13 (11) Review 5 ~ 12 (9) Review 3 ~ 9 (6) Review 3 ~ 9 (6)
* Ascites: p
= 0,323, HIPEC vs kontroll; p Hotel < 0,001, PDOX vs. HIPEC; p Hotel < . 0,001, DOX vs HIPEC
§The EPCI poäng: p
= 0,073, HIPEC vs kontroll; p
= 0,020, PDOX vs. HIPEC; p
= 0,020, DOX vs. HIPEC; p
= 0,474, PDOX vs DOX.
Kroppsvikt förändringar
kroppsvikt varje djur registrerades varje 4 d. Inga signifikanta skillnader påträffades i inledande kroppsvikt av 4 grupper före behandlingen. Perioperativ kroppsvikt minskade i alla grupper på grund av den fasta över natten. I kontroll, kroppsvikten återhämtat sig efter födointag återupptogs men minskade igen successivt tills studiens avslutning. I de 3 behandlingsgrupperna, minskad postoperativ kroppsvikt avsevärt efter modell konstruktion och till den lägsta 4 d efter CRS + HIPEC, och sedan stannade på en låg nivå under den postoperativa fasen tills kemoterapi hade avslutats. Kroppsvikten började öka vid d 44 i HIPEC och D56 i både PDOX och DOX, och gradvis ökas till en högre nivå, som var relaterad till både tumörtillväxt av de levande tumörbärande kaniner och död misslyckande kaniner med mindre kroppsvikt. Därefter minskade kroppsvikt gradvis igen tills studien endpoint i både PDOX och DOX (Figur 4B).
Obduktion patologiska undersökningar sälja Vid tiden för djurens död, detaljerad information om obduktion patologiska undersökningar noterades i tabell 2 .
Förutom systematiska undersökningar av alla anatomiska platser för eventuella cancermetastaser, ägnades särskild uppmärksamhet till lung- och levermetastaser. Som visas i figur 5, i kontroll har omfattande levermetastaser observerades i 8 djur, men inga lungmetastaser var uppenbara i alla djur, på grund av de mycket aggressiva tillväxt beteenden av tumören ledde till korta OS i denna grupp av djur (Figur 5 A2, B2). I HIPEC, som djur levde mycket längre på grund av CRS + HIPEC var färre levermetastaser observerades i 4 djur, men betydligt mycket mer pulmonell metastaser observerades i 7 djur (Figur 5 A3, B3). I PDOX och DOX, utvecklade djur mycket färre metastaser i både lever och lungor, även om OS förbättrades ytterligare anmärkningsvärt, eftersom djuren fick inte bara CRS + HIPEC att styra lokala regionala metastaser men även systemisk kemoterapi för att kontrollera hematogena metastaser och lymfatiska metastaser (fig 5 A4, B4, A5, B5) .table 2 Resultat från obduktion patologisk undersökning i 4 grupper, uttryckt som% av kaniner
Kontroll (n = 10)
HIPEC (n = 10)
PDOX (n = 10)
DOX (n = 10)
p en
p 2 Review
p 3
p 4
Ulcerös GC
100,0
100,0
100,0
100,0
NS
NS
NS
NS
snitt metastaser
100,0
30,0
30,0
20,0
0,001
NS
NS
NS
lungmetastaser
0,0
70,0
30,0
30,0
0,001
NS
NS
NS
bröstkorgen metastaser
0,0
20,0
10,0
0,0
NS
NS
NS
NS
Pleural effusion
10,0 70,0
30,0
30,0
0,008
NS
NS
NS
Virchow lymfkörtlar metastaser
30,0 70,0
60,0
40,0
NS
NS
NS
NS
hjärtsäcken metastaser
0,0
20,0
0,0
0,0
NS
NS
NS
NS
Cancerous membran
100,0
70,0
20,0
20,0
NS
0,028
0,028
NS
Greater omentum kaka
100,0
80,0
40,0
50,0
NS
NS
NS
NS
levermetastaser
80,0
40,0
30,0
30,0
NS
NS
NS
NS
Spleen metastaser
0,0
0,0
20,0
0,0
NS
NS
NS
NS
retroperitoneum metastaser
100,0
60,0
60,0
50,0
0,029
NS
NS
NS
vänstra njur metastaser
0,0
10,0
0,0
0,0
NS
NS
NS
NS
höger njur metastaser
0,0
0,0
0,0
0,0
NS
NS
NS
NS
njurkapseln invasion
100,0
50,0
0,0
20,0
0,012
0,012
NS
NS
tarmväggen sådd
100,0
80,0
20,0
10,0
NS
0,009
0,002
NS
tarmkäx sådd
100,0
80,0
30,0
10,0
NS
0,028
0,002
NS
Abdominal vägg cancer
100,0 60,0
30,0
0,0
0,029
NS
0,004
NS
Bäcken sådd
100,0
50,0
30,0
10,0
0,170
NS
NS
NS
Bladder bristning
0,0
0,0
20,0
10,0
NS
NS
NS
NS
Urinretention
50,0
50,0
30,0
10,0
NS
NS
NS
NS konst av två-sidig chi-kvadrat (χ
2) test. p
1 HIPEC vs kontroll; p
2, PDOX vs. HIPEC; p
3, DOX vs HIPEC; P.
4, PDOX vs DOX
NS. Ingen betydelse
Jämfört med kontroll var PC svårighetsgrad minskat avsevärt i snitt metastaser, lungmetastaser, pleurautgjutning, retroperitoneala metastaser, njurkapseln invasion, buk- vägg cancer och bäcken sådd i HIPEC. Jämfört med HIPEC ades PC svårighetsgrad signifikant reducerad i den cancerösa membranet, njurkapseln invasion, tarmväggen sådd och tarmkäx sådd i PDOX, och i det cancerösa membranet, tarmväggen sådd, tarmkäx sådd och bukväggen cancer i DOX. Det fanns inga statistiska skillnader mellan PDOX och DOX i system metastaser.
Figur 5 lungmetastaser (panel A) och levermetastaser (panel B) i denna studie. (A1) (B1) visade exakta antalet lung- och levermetastaser i varje kanin av de 4 grupperna, respektive; (A2 till A5) visade representativa lungmetastaser i utskottet, HIPEC, den PDOX och DOX, respektive; (B2 till B5) visade representativa levermetastaser i utskottet, HIPEC, den PDOX och DOX, respektive; (A6) visade mikrofotografier av lungmetastaser i HIPEC, som kännetecknas av cancerinvasion, lungvävnad dämpning, intravaskulär tumörblodproppsbildning och iögonfallande inflammatoriska celler infiltration (A6-1, HE fläck, 200 ×) (A6-2, HE fläcka, 400 ×). (B6) visade mikrofotografier av levermetastaser i kontrollen som kännetecknas av omfattande levervävnad förstörelse, invaderande cancerceller, inflammatoriska celler infiltration och blödning i levervävnad (B6-1, HE fläckar, 100 ×) (B6-2, HE fläckar , 200 ×).
perifert blod profil och större biokemiska förändringar
Det fanns inga skillnader i perifera blodkroppar på d2, d 6 och d 14 bland de 4 grupperna, men de vita blodkroppar och blodplättar var signifikant minskade på d 36 efter systemisk kemoterapi i DOX (p Hotel < 0,05). Det fanns inga skillnader i lever- och njurfunktioner hela experimentet bland 4 grupper. När det gäller hjärtfunktion parametrar, fanns inga skillnader i kreatinkinas och kreatinkinas MB isoenzym på d2, d 6 och d 14 bland de 4 grupperna, men kreatinkinas mb isoenzym ökade signifikant på d 36 efter systemisk kemoterapi i DOX (p
< 0,05). Särskild uppmärksamhet, 2 djur i DOX med kort OS 47 d och 53 d hade exceptionellt högre serum kreatinkinas mb isoenzym nivåer, 467,5 U /L och 656,4 U /L, (p Hotel < 0,05) (Tabell 3) .table 3 Blod rutintester och biokemiska testresultat i 4 grupper av kaniner [intervall (median)]
Group
D2
D6
D14
vid D36 *
n
Value
p
n
Value
p
vid n
Value
p
n
Value
p
röda blodkroppar ( T /L) katalog kontroll
10
5,03-6,93 (6,26) Review 0,849
10
5,08-7,76 (6,07) Review 0,494
10
4,29 -6,32 (5,54) katalog 0,382
0 -
0,203
HIPEC
10
5,13-7,58 (6,48) katalog 10
4,66-7,15 (5,65 ) katalog 10
3,54-7,30 (5,68) Review 7
4,28-7,36 (5,28) katalog PDOX
10
4,17-7,16 (5,94) Review 10
4,97-6,49 (5,61) katalog 10
4,38-5,82 (5,05) katalog 10
4,46-6,03 (5,47) Review DOX
10
5,03-6,84 (6,09)
10
5,03-6,70 (5,88) katalog 10
3,65-6,36 (5,08) katalog 9
4,12-6,40 (4,94) Review Vita blodkroppar (G /L)
Kontroll
10
5,3-9,6 (8,6) Review 0,785
10
4,5-14,1 (9,9) Review 0,446
10
6,0-10,3 (7,8 ) katalog 0,601
0 -
0,013
HIPEC
10
4,4-12,3 (7,4) katalog 10
4,5-12,7 (9,3) Review
10
3,2-12,1 (10,7) Review 7
6,9-13,7 (7,5) PDOX
10
5,9-13,2 (8,2)
10
6,1-12,5 (8,8) Review 10
4,6-14,4 (9,0) katalog 10
4,9-11,1 (7,7) Review DOX
10
3,6-10,5 (7,8) Review 10
4,7-12,2 (7,3)
10
4,6-12,5 (10,2) Review 9
3,9-6,4 (5,3) Review Trombocyter (G /L) Review Kontroll
10
387-579 (480) Review 0,494
10
317-836 (555) Review 0,362
10
451-917 (657) Review 0,601
0 -
0,009
HIPEC
10
229-634 (373) katalog 10
363-758 (408) katalog 10
390- 709 (489) Review 7
262-598 (451) katalog PDOX
10
382-592 (456) katalog 10
395-856 (493) Review 10
328-1002 (500) katalog 10
201-532 (363) Review DOX
10
330-647 (476) katalog 10
363-878 (464) Review 10
390-939 (654) katalog 9
115-319 (244) Review alanin transa (U /L) katalog kontroll
10
31-52 (38) Review 0,463
10
34-54 (41) Review 0,525
10
21-54 (37) Review 0,245
0
-
0,838
HIPEC
10
24-47 (40) Review 10
21-62 (35) Review 10
31-66 (42)
7
30-59 (48) katalog PDOX
10
28-52 (40) Review 10
24-59 (37) Review 10
32 -55 (45) Review 9
25-79 (40) Review DOX
10
29-59 (35) Review 10
30-59 (39)
10
34-61 (48) Review 8
26-76 (42) Review aspartattransaminas (U /L) Review Kontroll
10
19-54 (35 ) katalog 0,895
10
30-52 (36) Review 0,525
10
37-58 (43) Review 0,309
0 -
0,473
HIPEC
10
23-59 (38) Review 10
11-55 (35) Review 10
27-78 (34) Review 7
25-50 (36) Review PDOX
10
22-47 (37) Review 10
17-49 (39) Review 10
27-69 (36)
9
20-41 (30) Review DOX
10
24-47 (37) Review 10
24-49 (30) Review 10
23-86 (36) Review 8
31-60 (39) Review urea (mmol /L) katalog kontroll
10
4,40-5,80 (4,80) Review 0,206
10
4,51-10,44 (4,81) Review 0,525
10
3,29-9,82 (6,32) katalog 0,185
0 -
0,473
HIPEC
10
3,70-8,14 (5,10) katalog 10
3,57-11,04 (5,35) katalog 10
4,32-9,29 (7,50) katalog 7
5,25-8,67 (6,38) katalog PDOX
10
3,58-7,66 (5,82) katalog 10
3,32-11,58 (6,68) katalog 10
6,52-13,58 (7,63) Review 9
4,71-8,05 (5,35) Review DOX
10
1,76-7,90 (5,01) katalog 10
3,32-10,00 (5,59) katalog 10
1,76-10,53 ( 7,80) katalog 8
4,50-9,26 (6,27) Review kreatinin (mikromol /L) katalog kontroll
10
45,05-64,50 (60,50) Review 0,736
10
22,10-73,20 (55,00) katalog 0,736
10
41,40-71,40 (50,25)
0,083 0 -
0,838
HIPEC
10
43,30-80,65 (57,35) katalog 10
22,20-81,55 (46,97) katalog 10
31,10-83,37 (52,96) katalog 7
59,87-76,84 (66,51) Review PDOX
10
42,80-75,80 (61,87) katalog 10
22,13-86,25 (69,65) katalog 10
45,30-75,80 (66,25) katalog 9
44,38-79,56 (62,47) Review DOX
10
22,30-69,30 (55,81) katalog 10
27,28-75,90 (63,45) katalog 10
42,38-73,76 (69,37) Review 8
47,72-78,64 (59,50) Review Kreatin kinas (U /L) katalog kontroll
10
74,3-205,6 (131,6) Review 0,864
10
81,3-247,8 (147,9) Review 0,878
10
71,4-182,1 (138,9)
0,968 0 -
0,473
HIPEC
10
78,8-259,2 (137,8) Review 10
66,8-248,9 (145,3) katalog 10
63,4-225,2 (141,8) katalog 7
98,3-265,1 (153,0) katalog PDOX
10
87,9-194,2 (139,4) katalog 10
69,9-256,1 (144,4) katalog 10
70,0-240,8 (130,6) katalog 9
109,2-251,5 (195,2)
DOX
10
98,3-256,1 (152,4) katalog 10
56,4-250,2 (135,8) katalog 10
80,5-261,2 (133,8) katalog 8
101.1- 407,6 (228,1) Review kreatinkinas mb isoenzym (U /L) Review kontroll
10
73,0-162,5 (129,8) Review 0,717
10
62,5-195,6 (127,2)
0,878
10
57,0-199,8 (119,8) katalog 0,509
0 -
0,040
HIPEC
10
74,2-228,2 (137,3)
10
42,9-219,8 (129,7) katalog 10
52,8-237,7 (146,5) katalog 7
50,2-188,1 (126,1) katalog PDOX
10
59,2-228,1 (133,9) katalog 10
42,5-197,7 (133,2) katalog 10
74,9-241,5 (158,2) katalog 9
58,9-209,8 (143,7) Review DOX
10
94,3-207,7 (122,1) katalog 10
53,9-202,3 (128,2) katalog 10
94,3-238,6 (148,4) katalog 8
106,2-656,5 (259,3 ) Review * En del av uppgifterna är inte tillgänglig på grund av djur död vid den inställda tiden Musik av 2-sidig nonparametric prov
Vita blodkroppar på D 36, jämförelse mellan grupper.. p =
0,001, DOX vs. HIPEC; p =
1,000, PDOX vs. HIPEC; p =
0,005, PDOX vs. DOX; Trombocyter på D 36, jämförelse mellan grupper: p =
0,041, DOX vs. HIPEC; p =
0,637, PDOX vs. HIPEC; p =
0,070, PDOX vs. DOX; Kreatinkinas mb isoenzym på D 36, jämförelse mellan grupper: p =
0,012, DOX vs. HIPEC; p =
0,593, PDOX vs. HIPEC; . P =
0,131, PDOX vs DOX
hematologisk toxicitet med markant minskning av vita blodkroppar (p Hotel < 0,05) och trombocyter (s Hotel < 0,05), samt hjärt toxicitet med betydande ökningar av kreatinkinas MB isoenzym (p Hotel < 0,05). observerades på d 36 efter systemisk kemoterapi i DOX
detaljerade studier på hjärtmuskeln toxicitet
Histopatologiska studier under både ljusmikroskop och transmissionselektronmikroskop fick inga hjärtmuskeln toxicitet i utskottet, HIPEC och PDOX, men betydande histopatologiska förändringar av hjärtmuskeln hittades i alla djur (100%, 10/10) i DOX, inklusive koagulering nekros av hjärtmuskeln med djupröda färgade cytoplasman och karyopyknotiskt (Figur 6 C1, H1, P1, D1 svarta pilar). Elektrontransmissionsmikrofotografier visade att normal hjärtmuskeln med rikliga mitokondrier packade runt normal kärna i kontroll och HIPEC, rika normalt men med något vidgade cristae mitokondrier utspridda normal kärna i PDOX, nästan frånvarande mitokondrier runt morfologiskt senil och degenerativa kärnan i DOX. Dessutom var även uppenbart i DOX delvis hjärtmuskeln-lytisk nekros (gul pil) och mitokondrier-pyknos bort från kärnan (röd pil). Komplett, tydliga och heldragna linjer av normala inskjutna skivor i utskottet, HIPEC och PDOX, men dunkla, tappa och diskontinuerliga inskjutna skivor hittades i DOX (vita pilar). Figur 6 Ljus micrographs och elektronöverföringsmikrofotografier av kaninhjärtmuskeln. Ovanpanelen (HE fläck, 400 ×), rutin histopatologiska egenskaper hos kanin hjärtmuskeln vid längdsnitt (skär på det övre högra hörnet, sagittal avsnitt), där C1, H1 och P1 visade rena och klara normala hjärt fibrer i ordnade matriser, men D1 visade koagulering nekros av hjärtmuskeln med djupröd färgade cytoplasma och karyopyknotiskt i hjärtmuskulaturen. USA övre panelen (10.000 x), elektronöverföringsmikrofotografier av hjärtmuskeln med fokus på funktionerna i kärnor och peri-nukleär mitokondrier, där C2, H2 visade riklig mitokondrier packade runt normal kärna, P2 visade rika mitokondrier utspridda normal kärna, men D2 visade nästan frånvarande mitokondrier runt morfologiskt senil och degenerativa kärna (gul stjärna visar förstorade kärnan på grund av svullnad och den excentriska aggregering av heterokromatin och gröna pilar visar iögonfallande inåt sammandragning av det nukleära membranet). Dessutom var partiell hjärtmuskeln-lytisk nekros (gul pil) och mitokondrier-pyknos bort från kärnan (röd pil) också tydligt i DOX behandlade djur. Alla författare läst och godkänt den slutliga manuskriptet.

• Ovanligt förvärvade gastric utlopp obstruktion under spädbarnstiden: en fallrapport
• Framgångsrik behandling av en primär gastric plasmacytoma härma svår magsår genom att använda höga doser dexametason behandling: en fallrapport