Synthesis, Identifizierung und in-vivo-Untersuchungen von Tumor-Targeting-Mittel Peptid Doxorubicin (PDOX) Peritonealkarzinose von Magenkrebs mit ähnlichen Wirksamkeit zu behandeln, sondern reduzierte Toxizität

Synthesis, Identifizierung und in-vivo-Untersuchungen von Tumor-Targeting-Mittel Peptid Doxorubicin (PDOX) Peritonealkarzinose von Magenkrebs mit ähnlichen Wirksamkeit zu behandeln, aber reduzierte Toxizität
Zusammenfassung
Hintergrund
Ziel dieser Arbeit war eine Cathepsin B zu synthetisieren ( CTSB) spaltbaren Tumor-Targeting-Prodrug Peptid Doxorubicin (PDOX) und Untersuchung der in-vivo-Wirksamkeit und Toxizitäten auf einem Tiermodell der Magen Peritonealkarzinose (PC).
Methoden
PDOX synthetisiert wurde mit Doxorubicin (DOX) Befestigung an a CTSB spaltbare Dipeptid Ac-Phe-Lys und einem para-amino-benzyloxycarbonyl (PABC) spacer. PC-Modell durch die Injektion von VX2-Tumorzellen in die Magenunter Schleimhaut von 40 Kaninchen hergestellt wurde, die dann in vier Gruppen randomisiert: die Kontrolle (n = 10) ohne Behandlung, die HIPEC (n = 10) zur Aufnahme onkologischer Chirurgie (CRS) und hyperthermischen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC), der PDOX (n = 10) und die DOX (n = 10) zur Aufnahme systemischer Chemotherapie mit PDOX 50,0 mg /kg oder DOX 5,0 mg /kg bzw. nach CRS + HIPEC.
Ergebnisse
die mediane Gesamt Überbleibsel (OS) waren 23,0 d (95% CI: 19,9 d - 26.1 d) in der Kontrolle, 41.0 d (36,9 d - 45.1 d) in der HIPEC, 65.0 d (44,1 d - 71.9 d) in der PDOX und 58,0 d (39.6 d - 54,4 d) in der DOX. Im Vergleich mit der Kontrolle wurde die OS von 70% in der HIPEC verlängert (p
< 0,001) und weiter erweitert um 40% in der DOX (p
= 0,029) und um 58% in der PDOX (p =
0,021) und der PC Schwere wurde in der HIPEC und weiter verringert im PDOX und DOX verringert. Tiere, die DOX Behandlung zeigte hämatologischen Toxizitäten mit deutlichen Verringerung der weißen Blutkörperchen und Blutplättchen, sowie Herz-Toxizitäten mit signifikanter Anstieg der Kreatinkinase-MB Isoenzym, Nekrose offensichtlich Myokard Koagulation, signifikante Kerndegeneration, peri-Kern Mitochondrien Deletion, Mitochondrien-Pyknose, und anormale Glanzstreifen. Aber diese Toxizitäten waren im PDOX nicht ersichtlich.
Schlussfolgerungen
PDOX ein neu synthetisiertes Tumor-Targeting ist Prodrug von DOX. Im Vergleich mit DOX, hat PDOX ähnliche Wirksamkeit aber reduziert hämatologische und Herz-Toxizitäten in Kaninchenmodell von Magen-PC zu behandeln.
Schlüsselwörter Peritonealkarzinose Magenkrebs Peptid Doxorubicin onkologischer Chirurgie Hyperthermic intraperitoneale Chemotherapie hintergrund und GC ist einer der am meisten gemeinsame malignen Erkrankungen in Entwicklungsländern, wo es an zweiter Stelle unter der männlichen Bevölkerung zählt, und an vierter Stelle sowohl in Bezug auf Inzidenz und Sterblichkeit in der weiblichen Bevölkerung, nach der jüngsten globalen hinsichtlich der Sterblichkeit Rate und dritte in Bezug auf die Inzidenz Statistiken [1, 2]. GC ist auch die dritthäufigste Ursache der Krebssterblichkeit in China [3], wo über 70% der GC bereits klinisch durch die Zeit der chirurgischen Exploration fortgeschritten, so dass allein die chirurgische Resektion nicht mehr kurativ [4].
PC in GC ist seit langem als fatal klinische Einheit betrachtet. Es wird als die Implantation von Tumorzellen in der gesamten Peritonealhöhle und gekennzeichnet durch das Vorhandensein von Tumorknötchen unterschiedlicher Größe, Anzahl und Verteilung auf der Bauchoberfläche sowie malignem Aszites definiert, häufig ohne breitere systemische Metastasen in locoregional Morbidität führt. Patienten mit Magen-PC ein düsteres Ergebnis konfrontiert, mit einer medianen Überlebenszeit von ca. 6 Monate [5].
Es gibt keine Standard-Behandlung für Magen-PC. Aktuelle Behandlungen für solche PC sind eine systemische Chemotherapie, beste Unterstützung Pflege und Palliativtherapie. Um diesem Problem zu begegnen, rief eine neue Behandlungsmethode CRS Plus HIPEC wurde in den letzten drei Jahrzehnten entwickelt, Vorteile der Operation nehmen sichtbare Tumorbelastung zu verringern und die regionale Hyperthermie-Chemotherapie micrometastases auszurotten [6]. Zunehmende Beweise hat vorgeschlagen, dass die Kombination von CRS und HIPEC könnten Überlebensvorteil bringen für ausgewählte Patienten mit Magen-PC. In unserer früheren experimentellen Studie [5] haben wir auch bewiesen, dass CRS + HIPEC tatsächlich Überlebensvorteil mit akzeptabler Sicherheit bringen könnte, Beweise Bereitstellung dieser kombinierten Strategie zur Unterstützung der ausgewählten Patienten mit Magen-PC zu behandeln.
Bei der Entwicklung von PC, GC-Zellen sezernieren Enzyme Krebszellen Säen und Kolonisation auf das Peritoneum zu erleichtern. CTSB ist eines der Schlüsselenzyme in diesem kritischen Prozess, in GC überexprimiert sowie andere Krebsarten [7-9] und aktiv bei der Krebsinvasion beteiligt [10-12]. Auf der anderen Seite ist es extrem niedrig in normalen Zellen exprimiert und inaktive oder verliert Aktivität, sobald sie in wäßrigen Medien dispergiert wird weg von Zellen [13]. So CTSB ist seit langem als Kandidat Ziel in der Krebstherapie in Betracht gezogen worden. [14] und starten Sie in der MAGIC-Studie, dass die Anthrazyklin-Therapie enthielt eine nützliche Chemotherapie für GC ist etabliert [15]. DOX ist ein typischer Vertreter der Anthrazykline. Obwohl DOX ein wichtiges Medikament in der Chemotherapie ist, sind seine Toxizitäten offensichtlich, wie Herz-Toxizitäten und Knochenmarksuppression. Um die therapeutische Wirkung beibehalten, während die Nebenwirkungen verringert, Dubowchik et al [16-18] entwickelt, um eine intelligente Prodrug von DOX, PDOX (Abbildung 1). In dieser DOX modifiziert Ac-Phe-Lys ist ein Dipeptid spezifisch für CTSB und PABC (para-aminobenzyloxycarbonyl) ein selbstzerlegenden Spacer [16]. Das Prodrug inaktiv ist, wenn wenig CTSB Aktivität ist, wie beispielsweise normale Gewebe und des peripheren Blutes, wodurch die Nebenwirkungen auf normales Gewebe zu vermeiden. Während der Krebsinvasion wird aktiviert CTSB ausgedrückt über an der Außenmembran der eindringenden Krebszellen [19, 20], die spaltet die Ac-Phe-Lys-Dipeptid am Lys-PABC Bindung [16]. Dann kann der exponierten PABC Spacer selbst hydrolysieren auf Deacylierung [21] und freie DOX-Moleküle freigesetzt werden, was zu einer direkten Tötung der eindringenden Krebszellen [16]. Abbildung 1 PDOX Struktur (in der Box gezeigt), der chemischen Synthese und Wirkungsmechanismus. PDOX wurde nach dem 7-stufigen chemischen Prozess erfolgreich synthetisiert. Seine chemische Struktur ist, Ac-Phe-Lys-PABC-Dox · HCl (in dem Kasten gezeigt) und die Molekularformel C52H60ClN5O16. PDOX enthält eine CTSB spaltbare Dipeptid Ac-Phe-Lys (roter Doppelschrägstriche) ein PABC Spacer (roter Strich) und Anti-Krebs-Medikament DOX. Wenn PDOX erreicht Bereich wie die Invasion vor Krebs-CTSB angereichert wird die Ac-Phe-Lys-Dipeptid durch CTSB an der Lys-PABC Bindung gespalten, die PABC Spacer ausgesetzt, die dann spontan (roter Strich) hydrolysiert wird, frei DOX Freigabe an der Krebsinvasionsfront. So könnte PDOX Zytotoxizität ausüben Krebszellen eindringen, während normale Zellen vor übermäßiger Einnahme der Arzneimittel zu schützen, eine Strategie passive gezielte Therapie. CTSB. Cathepsin B
In dieser Studie haben wir die PDOX synthetisiert und bewertet die Wirksamkeit und Sicherheit von CRS + HIPEC mit molekularem gezielte Therapieregime PDOX zur gezielten Behandlung von Kaninchenmodell von Magen-PC
Ergebnisse

• Ungewöhnliche erworbene Magenausgangsstenose während der Kindheit: ein Fall report
• Eine erfolgreiche Behandlung eines primären Magen Plasmozytom hartnäckigen Magengeschwür Nachahmen von hochdosiertem Dexamethason-Therapie unter Verwendung von: a case report