Synthes, Identifikatiouns- an VIVO Studie vun entholl-gezielt Agent peptide doxorubicin (PDOX) peritoneal carcinomatosis vun gastric Kriibs mat ähnlechen Efficacitéit unzegesin mä reduzéiert toxicity

Synthes, Identifikatiouns- an VIVO Studie vun entholl-gezielt Agent peptide doxorubicin (PDOX) peritoneal carcinomatosis vun gastric Kriibs mat ähnlechen Efficacitéit unzegesin mä reduzéiert toxicity VerfÜgung méiglech VerfÜgung Background VerfÜgung Dës Aarbecht fir e cathepsin B ze synthesize ( CTSB) -cleavable entholl-gezielt prodrug peptide doxorubicin (PDOX) a studéieren d'zu VIVO Efficacitéit an toxicities op en Déier Modell vun gastric peritoneal carcinomatosis (PC). VerfÜgung Method VerfÜgung PDOX Wierderbuch war mat doxorubicin (DOX) Nodem ze engem CTSB-cleavable dipeptide AC-Phe-Lys an engem Para-Aminosaier-benzyloxycarbonyl (PABC) spacer. PC Modell vun iergendee VX2 entholl Zellen an der gastric sub-mucosa vun 40 Kanéngercher gegrënnt gouf, déi dann nees 4 Gruppe zoufälleg waren: d'Control (n = 10), ouni Behandlung, déi HIPEC (n = 10) Erhalen cytoreductive Chirurgie (CRS) plus hyperthermic intraperitoneal Chimiotherapie (HIPEC), de PDOX (n = 10) an de DOX (n = 10) Erhalen systemesch Chimiotherapie mat PDOX 50,0 mg /kg oder DOX 5.0 mg /kg, respektiv, der CRS + HIPEC. VerfÜgung Resultater VerfÜgung d'Steiren globale survivals (OS) goufen 23,0 d (95% CI: 19,9 d - 26,1 d) an der Kontrolkommissioun, 41,0 d (36.9 d - 45,1 d) an der HIPEC, 65,0 d (44.1 d - 71,9 d) an der PDOX, a 58,0 d (39.6 d - 54,4 d) an der DOX. Am Verglach mat der Kontrolkommissioun, war den OS vun 70% vun de HIPEC louchen (p VerfÜgung &Si besteet; 0.001) a weider vergréissert vun 40% vun de DOX (p VerfÜgung = 0.029) an vun 58% vun de PDOX (p = VerfÜgung 0.021), an der PC Gravitéit war an der HIPEC a weider erofgaangen an der PDOX an DOX ofgeholl. Déieren Erhalen DOX Behandlung zougedréckt hematological toxicities mat markéiert Reduktioun vun wäiss Blutt Zellen an Plaquetten, souwéi härzwierksam toxicities mat däitlech Erhéijunge Ausdrock kinase MB isoenzyme, necrosis evident myocardium coagulation, bedeitendst nuklear hiren, Peri-Keimzell Mitochondrie Läschen, Mitochondrie-pyknosis, an Manque intercalated discs. Mä dës toxicities waren an der PDOX net evident. VerfÜgung Konklusiounen VerfÜgung PDOX eng nei Wierderbuch entholl-gezielt ass prodrug vun DOX. Verglach mat DOX, huet PDOX ähnlechen Efficacitéit mä reduzéiert hematological a Fra toxicities zu Kanéngchen Modell vun gastric PC bestéet. VerfÜgung Schlësselwieder VerfÜgung Peritoneal carcinomatosis Gastric Kriibs Peptide doxorubicin Cytoreductive Agrëff Hyperthermic intraperitoneal Chimiotherapie Background VerfÜgung GC ass eent vun de meeschte gemeinsam malignancies an den Entwécklungslänner, wou et déi zweet ënnert der männlecher Bevölkerung geklommen, an verléiert véierten am Sënn vun zwou Heefegkeet Taux a veruerteelt Taux d'weiblech Populatioun, laut der jéngster global zu Conditioune vun veruerteelt Taux Taux an drëtten am Sënn vun Heefegkeet Statistiken [1, 2]. GC ass och déi drëtt Virwaat Ursaach vum Kriibs veruerteelt an China [3], wou iwwer 70% vun GC schonns klinesch vun der Zäit vun chirurgesch Weltraum avancéiert ginn, also eleng chirurgesch resection ass net méi curative [4]. VerfÜgung PC am GC huet laang als fatale Medeziner Entity- considéréiert gouf. Et ass wéi der ofgestouss vun entholl Zellen uechter d'peritoneal Discours an Zeeche vun der Präsenz vun entholl noverfollegt vun verschiddenen Gréisst, Zuel, an Distributioun op der peritoneal Fläch souwéi malignant ascites definéiert, oft ouni gréissere systemesch Investitiounen an locoregional morbidity doraus. Patienten mat gastric PC awer net dat Resultat Gesiicht, mat engem Steiren Iwwerliewe vun ongeféier 6 Méint [5]. VerfÜgung Et ass keng Standard Behandlung fir gastric PC. Aktuell Traitementer fir esou PC sinn systemesch Chimiotherapie, beschte Ënnerstëtzung Pfleeg an palliativ Behandlung. Fir dëse Problem ze léisen, genannt engem neie Behandlung dach emol eppes CRS plus HIPEC gouf iwwer de leschten 3 Joerzéngten entwéckelt, Virdeeler vun Agrëff huelen siichtbar entholl Belaaschtung ze reduzéieren, a regional hyperthermic Chimiotherapie micrometastases ze stellen [6]. Méi Beweiser huet virgeschloen, datt d'Formatioun vum CRS an HIPEC konnt Iwwerliewe Virdeel bréngen fir ausgewielt Patienten mat gastric PC. An eiser leschter experimentell Etude [5], hun mir bewisen, och dass CRS + HIPEC Exemplar Iwwerliewe Virdeel mat akzeptabel Sécherheet brénge konnt, Beweiser, déi dës kombinéiert Strategie ze ënnerstëtzen ausgewielt Patienten mat gastric PC unzegesin. VerfÜgung Während der Entwécklung vun PC, GC Zellen secrete Enzymen Kriibs Zellen Morden a Kolonisatioun op der peritoneum ze vereinfachen. CTSB ass eent vun de wichtegsten Enzymen an dëser kritescher Prozess, am GC iwwer-ausdrécke wéi och aner Cancers [7-9] an aktiv zu Kriibs Invasioun Équipe [10-12]. Wéinst dem, ass et extrem niddreg zu normal Zellen ausgedréckt an d'Aarbechtslosegkeet oder verléiert Aktivitéit soubal se an meng Medien verspreet ass ewech vun Zellen [13]. Sou CTSB huet laang als Kandidat Zil- zu Kriibs Therapie considéréiert ginn [14]. VerfÜgung Et huet an der Magic Prozess datt d'anthracycline-haltege regimen eng nëtzlech Chimiotherapie fir GC ass gegrënnt ginn [15]. DOX ass en typesche Vertrieder vun anthracyclines. Obwuel DOX eng wichteg Alkohol- an Chimiotherapie ass, si hiren toxicities evident, wéi härzwierksam toxicities a Blutt hiirgestallt Ennerdréckung. Fir d'therapeutesch Wierkung behalen iwwerdeems d'Säit Effekter reduzéieren, Dubowchik et al [16-18] entworf eng gescheit prodrug vun DOX, PDOX (Dorënner 1). An dëser DOX geännert, AC-Phe-Lys ass eng dipeptide spezifesch fir CTSB, an PABC (Para-aminobenzyloxycarbonyl) ass e Self-immolative spacer [16]. D'prodrug ass d'Aarbechtslosegkeet wann et kleng CTSB Aktivitéit ass, wéi normal Stoffer an Randerscheinung Blutt, also d'Säit Auswierkungen op normal Otemschwieregkeeten bestinn. Während Kriibs Invasioun, ausgeléist CTSB ausgedréckt iwwer op der Aussen- Membran vun der hypothetesch Kriibs Zellen [19, 20], déi cleaves der AC-Phe-Lys dipeptide um Lys-PABC Emissioun [16]. Da kann de ausgesat PABC spacer Self-hydrolyze op deacylation [21] a gratis DOX Molekülle verëffentlecht ginn, deen direkt Réck vun der hypothetesch Kriibs Zellen [16]. Figur 1 PDOX Struktur (an der Këscht gewisen), chemesch Synthes an Aktioun Mechanismus. PDOX war no de 7-Schrëtt chemesche Prozess erfollegräich Wierderbuch. Seng chemesch Struktur ass AC-Phe-Lys-PABC-Dox · HCl (an der Këscht gewisen), an der molekulare Formule ass C52H60ClN5O16. PDOX enthält eng CTSB-cleavable dipeptide AC-Phe-Lys (duebel rout slashes) eng PABC spacer (rout schlitz) an Anti-Kriibs Drogenofhängeger DOX. Wann PDOX erreecht Géigend wéi d'Invasioun virun Kriibs-CTSB beräichert, ass d'AC-Phe-Lys dipeptide vun CTSB um Lys-PABC Emissioun eenalecn, déi PABC spacer Kleeschen suz datt dann spontan (rout schlitz) hydrolyzed ass, gratis DOX Thorunn um Kriibs Invasioun virun. Sou konnt PDOX cytotoxicity vollt Kriibs Zellen ze hypothetesch iwwerdeems normal Zellen aus exzessiv Drogenofhängeger aussetzt Protektioun, eng Strategie passiv geziilte Therapie genannt. CTSB:. Cathepsin B. VerfÜgung An dëser Etude, mir der PDOX Wierderbuch a bewäert d'Efficacitéit a Sécherheet vun CRS + HIPEC mat molekulare geziilt therapeutesch regimen PDOX fir cibléiert Behandlung vun Kanéngchen Modell vun gastric PC VerfÜgung Resultater VerfÜgung Synthes an Identifikatioun vun PDOX VerfÜgung PDOX war erfollegräich Wierderbuch laut der virdrun gemellt 7-Schrëtt chemesche Prozess (Dorënner 1) [16-18]. VerfÜgung PDOX (AC-Phe-Lys-PABC-Dox · HCl) war eng rout staark Pudder mat molekulare Gewiicht vun 1046.51 (MS: m /Z berechent fir C 52H 60ClN 5O 16: 1046,52, fonnt: 1046.50), chemesch Puritéit vun 99,1% (vun HPLC) , Struktur vun C 52H 60ClN 5O 16 (déi zwou vun H 1-grousse an C 13-grousse) (Dorënner 2) a vermëschen Punkt vun 180 ° C (decomposition), déi fir 36-54 Méint, entgoe Temperatur vun 24 Méint, solvable am Waasser, deelweis solvable zu methanol an Ethanol op -5 ° C op 0 ° C stabil ass. PDOX an dëser Etude benotzt gouf an der donkel, dréchen Beräich bei 4 ° C gespäichert. Figur 2 Structure identifications vun H 1 -NMR (A) confirméiert an C 13 -NMR (B). VerfÜgung PC Modell Bau an histopathological Charakteristiken VerfÜgung Kanengchen Modell vun gastric PC war an all Déieren etabléiert (100%, 40/40). Op d 8 no entholl Zellen inoculation, kleng, haart an transparent entholl Véi op der grousser omentum entwéckelt, an typesch ulcerative Kriibs ronn 0.5-1.0 cm Duerchmiesser op der antrum vun de Mo. gemaach. Nee ascites war observéiert. Nee kloer PC war an aner Regiounen fonnt. Do ware keng Ennerscheeder an den PC Gravitéit ënnert all de Kanéngercher. Dat kéint zu Medeziner Etapp ech PC vun iewer nett Kritèren entspriechen ginn [22] (Dorënner 3A). VerfÜgung All propagéieren entholl uplanzen extensiv invasiv Wuesstem an Otemschwieregkeeten Zerstéierung gewisen. D'erhéijen, op der grousser curvature vun der gastric antrum, méi wäit de mucosal futti ulcers zu Form. Histopathological Etude zougedréckt entholl Näschter de ganze Mo Mauer, mat typesch Invasioun an de Muskel Layer an der gastric Glands (Dorënner 3B), andeems. D'entholl Zelle Ronn, ovale oder atypical Wirklechkeet mat vill agebousst mitotic Zuelen. Et goufen och opfällegen einfach vun lymphocytes, Plasma Zellen an aner demagogesch Zellen (Dorënner 3C). Apoptotic an necrotic entholl Zellen sech an der Mëtt Regioun vun der entholl noverfollegt (Dorënner 3D) observéiert. Typesch PC als entholl Véi op der Uewerfläch vun der omentum virgestallt (Dorënner 3) an intraperitoneal lymph Node Investitiounen sech och observéiert (Dorënner 3F). VerfÜgung typesch ulcerative Kriibs mam PC vun der Post Eenzegartegkeet vum Fall bestätegt agebousst Examen vun Kanéngercher an der Kontrolkommissioun observéiert gouf. De Mo Mauer gouf ganz vun der entholl iwwerfale Kriibs oppent duerch Spuenien wär Véi op der grousser omentum encased ze schafen, eng grouss entholl Spär ze grënnen. D'postwendend misse Mauer an Blend total vun der entholl eruewert. Vill entholl Véi op der intestinal Mauer geformt, déi mesentery an der retroperitoneum. Bloody ascites kéint méi wéi 100 ml ginn. All d'Fonctiounen ähnlech zu der clinicopathologic Charakteristiken vun gastric PC an Patienten (Dorënner 3G). Figur 3 D'Beméien vun Kanéngchen Modell vun gastric PC an der HIEN Kierchefënster micrographs. (A) D'Bild vun Ufank Kanéngchen Modell vun gastric PC wou opfällegen entholl Véi op der peritoneum Iwwergang an de gréissere curvature vun de Mo.; (B) d'Fotoen vun ulcerative GC; (C & D) HIEN grousst Bild ënner microscope der invasiv Wuesstem vun entholl Zell Näschter weist infiltrating der gastric Mauer (erschéngt C, 400 ×) an necrotic entholl Zellen an der Géigend vun genuch Blutt Kar (erschéngt D, 400 ×); (E) entholl Véi op der Uewerfläch vun der omentum (200 ×); (F) intraperitoneal lymph Node Investitiounen (200 ×); (G) Post Eenzegartegkeet vum Fall bestätegt agebousst Examen vun engem Kanéngchen. VerfÜgung traureg VerfÜgung Déier ze Rekord OS observéiert. Zwee laang Eos Kanéngercher (eent vun de PDOX an aneren an der DOX, méi wéi 100 d lieft) sech op den 100 Dag duerch eng Iwwerdosis Sprëtz vun 2% pentobarbital Natrium euthanized. D'Steiren (95% Vertraue nolauschterer, CI) OS war 23,0 d (19.9 - 26,1 d) an der Kontrolkommissioun, 41,0 d (36.9 - 45,1 d) an der HIPEC, 65,0 d (44.1 - 71,9 d) an der PDOX an 58,0 d (39.6-54.4 d) an der DOX. Am Verglach mat der Kontrolkommissioun, war den OS vun op d'mannst 70% vun der HIPEC louchen (p VerfÜgung &Si besteet; 0,001, Logbuch Geleeënheet Test). Am Verglach mat de HIPEC, war den OS weider vun 40% vun de DOX louchen (p = VerfÜgung 0,029, attributer Test Logbuch) an vun 58% vun de PDOX (p = VerfÜgung 0,021, attributer Test Logbuch) (Dorënner 4A ). Figur 4 Am VIVO Auswierkunge vun PDOX op Kanéngchen PC Modell. (A) Kaplan-Meier Iwwerliewe Kéiren fir der Kontrolkommissioun, HIPEC, PDOX an DOX; (B) Body Gewiicht Ännerungen an deene Gruppen. VerfÜgung entholl Laascht op d'Iwwerliewe Endpunkt VerfÜgung Bei der Etude Endpunkt, war d'entholl Belaaschtung an der Kontrolkommissioun masseräichste, mat entholl Gewiicht vu (137.51 ± 16.09) g, entholl-Träger Verhältnis (entholl Gewiicht ze Kierpergewiicht) vu (7.88 ± 0.85)%, bluddege ascites vu (65.50 ± 33.45) mL, an ePCI stoung vu (9,50 ± 2,17). Am Verglach mat der Kontrolkommissioun no der HIPEC vill entholl Gewiicht reduzéiert (76.50 ± 11.41) g (p = VerfÜgung 0.007) an entholl-Träger Verhältnis (3.94 ± 0.54)% (p = VerfÜgung 0.001), mee net ePCI stoung (9,50 ± 2,17)% (p = VerfÜgung 0.420) an der bluddeger ascites [(29.16 ± 15.30) mL, p = VerfÜgung 0,085]. Am Verglach mat de HIPEC, war PC Gravitéit ofgeholl weider souwuel am PDOX an der DOX, mat ePCI stoung (6.40 ± 2,07, p = VerfÜgung 0,020 an zwee PDOX an DOX vs. HIPEC) an der bluddeger ascites (0.00 ML, p
&Si besteet; 0,001 an PDOX an DOX vs. HIPEC); wann et keng grouss Ënnerscheeder zu entholl Gewiicht huet [(65.30 ± 14.55) g, p = VerfÜgung 0,552, PDOX vs. HIPEC; (48.74 ± 16.31) g, p = VerfÜgung 0,180, DOX vs. HIPEC)] an entholl-Träger Verhältnis [(2.91 ± 0.69)%, p = VerfÜgung 0,552, PDOX vs. HIPEC; (2.13 ± 0.78)%, p = VerfÜgung 0,180, DOX vs. HIPEC]. Do ware keng grouss Ënnerscheeder zu entholl Belaaschtung tëschent der PDOX an der DOX (Table 1) .Table 1 D'ePCI stoung um Iwwerliewe Endpunkt zu 4 Gruppe vun Kanéngercher [Gamme (Steiren)]
Control (n = 10)
HIPEC (n = 10)
PDOX (n = 10)
DOX (n = 10)
D'ePCI stoung a verschiddene Regioune
Regioun ech VerfÜgung 0 ~ 3 (3) VerfÜgung 0 ~ 3 (2) VerfÜgung 0 ~ 3 (0) VerfÜgung 0 ~ 3 (0) VerfÜgung Regioun II VerfÜgung 3 ~ 3 (3) VerfÜgung 3 ~ 3 (3) VerfÜgung 3 ~ 3 (3) VerfÜgung 3 ~ 3 (3) VerfÜgung Regioun III VerfÜgung 1 ~ 3 (3) VerfÜgung 0 ~ 3 (3) VerfÜgung 0 ~ 3 (1) VerfÜgung 0 ~ 3 (1) VerfÜgung Regioun IV VerfÜgung 0 ~ 3 (3) VerfÜgung 0 ~ 3 (1) VerfÜgung 0 ~ 3 (0) VerfÜgung 0 ~ 3 (0) VerfÜgung Ascites (ml) * VerfÜgung 12,0 ~ 113.4 (56.0) VerfÜgung 0,0 ~ 94.0 (18.1) VerfÜgung 0,0 ~ 0,0 (0,0) VerfÜgung 0,0 ~ 0,0 (0,0) VerfÜgung D'ePCI VerfÜgung score§ 7 ~ 13 (11) VerfÜgung 5 ~ 12 (9) VerfÜgung 3 ~ 9 (6) VerfÜgung 3 ~ 9 (6)
* Ascites: p VerfÜgung = 0,323, HIPEC vs. Control; p VerfÜgung &Si besteet; 0,001, PDOX vs. HIPEC; p VerfÜgung &Si besteet; . 0,001, DOX vs. HIPEC VerfÜgung §The ePCI stoung: p VerfÜgung = 0,073, HIPEC vs. Control; p VerfÜgung = 0,020, PDOX vs. HIPEC; p VerfÜgung = 0,020, DOX vs. HIPEC; p VerfÜgung = 0,474, PDOX vs. DOX. VerfÜgung Body Gewiicht Ännerungen VerfÜgung D'Gewiicht vun all Déier all 4 d opgeholl. Keng Differenze waren am initialen Kierpergewiicht vu 4 Gruppe virun der Behandlung fonnt. Perioperative Kierpergewiicht ofgeholl, well vun der Iwwernuechtung fasting zu all Gruppen. An der Kontrolkommissioun, wéint der Kierpergewiicht eemol Haaptmoolzecht konnten war awer erëm ofgeholl lues bis d'Etude Endpunkt. An der 3 Behandlung Gruppen, ofgeholl Thes Kierpergewiicht gefierwt nom Modell Bau an un der niddregsten 4 d der CRS + HIPEC, an se dann op engem niddregen Niveau während der Post-grënnen Phase bis Chimiotherapie fäerdeggestallt gouf. De Kierper Gewiicht ugefaang souwuel d'PDOX an der DOX, op d 44 am HIPEC an d 56 an gestiermt an huet sech lues a lues zu engem héichen Niveau, déi fir béid entholl Wuesstem vun de Liewege entholl-Träger Kanéngercher an den Doud vun der Verfehlung dinn huet Kanéngercher mat manner Gewiicht. Doropshin huet ofgeholl Kierpergewiicht lues erem bis d'Etude Endpunkt zu souwuel d'PDOX an der DOX (Dorënner 4B). VerfÜgung Guckuck agebousst Examen Vun der Zäit vum Déier Doud VerfÜgung, detailléiert Informatiounen iwwert Guckuck agebousst Examen opgezielt huet an Table 2 . VerfÜgung Nieft systematesch Examen vun all anatomic Siten fir méiglech Kriibs Investitiounen, war besonnesch Opmierksamkeet ze haett an Liewer Investitiounen bezuelt. Als zu Dorënner 5, dës Distanz an der Kontrolkommissioun, extensiv Liewer Investitiounen sech an 8 Déieren observéiert, mä keen hin Investitiounen an all Déieren evident waren, well vun der ganz aggressiv Wuesstem Verhaalen vun der ze kuerz OS gefouert entholl zu dëser Grupp vun Déieren (Dorënner 5 A2, B2). An der HIPEC, den Déieren gelieft vill méi well vun CRS + HIPEC, manner Liewer Investitiounen an 4 Déieren observéiert goufen, awer däitlech méi hin Investitiounen goufen 7 Déieren (Dorënner 5 A3, B3) observéiert. An der PDOX an DOX, Déieren entwéckelt vill manner Investitiounen an souwuel de livers an d'Longen, obwuel den OS weider bemierkenswäert verbessert gouf, well den Déieren net nëmmen CRS + scho HIPEC lokal regional Investitiounen ze kontrolléieren, mä och systemesch Chimiotherapie hematogenous Investitiounen ze kontrolléieren an lymphatic Investitiounen (Dorënner 5 A4, B4, A5, B5) .Table 2 Resultater vun der Post Eenzegartegkeet vum Fall bestätegt agebousst studéieren an 4 Gruppen, ausgedréckt als% vun Kanéngercher
Control (n = 10)
HIPEC (n = 10)
PDOX (n = 10)
DOX (n = 10)
p 1
p 2 VerfÜgung
p 3
p 4
Ulcerative GC VerfÜgung 100,0 VerfÜgung 100,0 VerfÜgung 100,0 VerfÜgung 100,0 VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung Trauer Investitiounen VerfÜgung 100,0 VerfÜgung 30,0 VerfÜgung 30,0 VerfÜgung 20,0 VerfÜgung 0,001 VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung hin Investitiounen VerfÜgung 0,0 VerfÜgung 70,0 VerfÜgung 30,0 VerfÜgung 30,0 VerfÜgung 0,001 VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung Regionalfong Mauer Investitiounen VerfÜgung 0,0 VerfÜgung 20,0 VerfÜgung 10.0 VerfÜgung 0,0 VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung Pleural effusion VerfÜgung 10.0 VerfÜgung 70,0 VerfÜgung 30,0 VerfÜgung 30,0 VerfÜgung 0,008 VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung Virchow lymph Wirbelen Investitiounen VerfÜgung 30,0 VerfÜgung 70,0 VerfÜgung 60,0 VerfÜgung 40,0 VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung Pericardium Investitiounen VerfÜgung 0,0
20,0 VerfÜgung 0,0 VerfÜgung 0,0 VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung kriibserreegend Blend VerfÜgung 100,0 VerfÜgung 70,0 VerfÜgung 20,0 VerfÜgung 20,0 VerfÜgung NS VerfÜgung 0,028 VerfÜgung 0,028 VerfÜgung NS VerfÜgung Groussregioun omentum Kuch VerfÜgung 100,0 VerfÜgung 80,0 VerfÜgung 40,0 VerfÜgung 50,0 VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung Liewer Investitiounen VerfÜgung 80,0 VerfÜgung 40,0 VerfÜgung 30,0 VerfÜgung 30,0 VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung Mëlz Investitiounen VerfÜgung 0,0 VerfÜgung 0,0 VerfÜgung 20,0 VerfÜgung 0,0 VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung Retroperitoneum Investitiounen VerfÜgung 100,0 VerfÜgung 60,0 VerfÜgung 60,0 VerfÜgung 50,0 VerfÜgung 0,029 VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung Lénk keen Auto Investitiounen VerfÜgung 0,0 VerfÜgung 10.0 VerfÜgung 0,0 VerfÜgung 0,0 VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung Recht keen Auto Investitiounen VerfÜgung 0,0 VerfÜgung 0,0 VerfÜgung 0,0 VerfÜgung 0,0 VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung Nier zréckzekommen Invasioun VerfÜgung 100,0
50,0 VerfÜgung 0,0 VerfÜgung 20,0 VerfÜgung 0,012 VerfÜgung 0,012 VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung Daarm Mauer Morden VerfÜgung 100,0 VerfÜgung 80,0 VerfÜgung 20,0 VerfÜgung 10.0
NS VerfÜgung 0,009 VerfÜgung 0,002 VerfÜgung NS VerfÜgung Mesentery VerfÜgung 100,0 VerfÜgung 80,0 VerfÜgung 30,0 VerfÜgung 10.0 VerfÜgung NS VerfÜgung 0,028 VerfÜgung 0,002 VerfÜgung Morden NS VerfÜgung postwendend misse Mauer Kriibs VerfÜgung 100,0 VerfÜgung 60,0 VerfÜgung 30,0 VerfÜgung 0,0 VerfÜgung 0,029 VerfÜgung NS VerfÜgung 0,004 VerfÜgung NS VerfÜgung RNT Morden VerfÜgung 100,0
50,0 VerfÜgung 30,0 VerfÜgung 10.0 VerfÜgung 0,170 VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung BBC Broch VerfÜgung 0,0 VerfÜgung 0,0 VerfÜgung 20,0 VerfÜgung 10.0 VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung Pipianalysen Reklassement VerfÜgung 50,0 VerfÜgung 50,0 VerfÜgung 30,0 VerfÜgung 10.0 VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung NS VerfÜgung Vun 2-eesäitegen Chi-Feld (χ VerfÜgung 2) Test. p VerfÜgung 1, HIPEC vs. Control; p VerfÜgung 2, PDOX vs. HIPEC; p VerfÜgung 3, DOX vs. HIPEC; . P VerfÜgung 4, PDOX vs. DOX NS VerfÜgung:. Keng Bedeitung VerfÜgung Verglach mat der Kontrolkommissioun, war PC Gravitéit bedeitend an Trauer Investitiounen reduzéiert, hin zu Investitiounen, pleural effusion, retroperitoneal Investitiounen, Nier zréckzekommen Invasioun, postwendend misse Mauer Kriibs an RNT Morden an der HIPEC. Am Verglach mat de HIPEC, war PC Gravitéit vun der kriibserreegend Blend, Nier zréckzekommen Invasioun, Daarm Mauer Morden a mesentery Morden an der PDOX, an an der kriibserreegend Blend, Daarm Mauer Morden, mesentery Morden a postwendend misse Mauer Kriibs an der DOX bedeitend reduzéiert. Et huet kee statistesch Differenzen tëscht der PDOX an DOX zu systemesch Investitiounen. VerfÜgung 5 hin Investitiounen Dorënner (erschéngt A) an Liewer Investitiounen (erschéngt B) an dëser Etude. (A1) (B1) huet genee Zuel vun haett an Liewer Investitiounen an all Kanéngchen vun de 4 Gruppen, bzw.; (A2 ze A5) zougedréckt Vertrieder haett Investitiounen an der Kontrolkommissioun vun den HIPEC, déi PDOX an der DOX, bzw.; (B2 zu B5) zougedréckt Vertrieder Liewer Investitiounen an der Kontrolkommissioun vun den HIPEC, déi PDOX an der DOX, bzw.; (A6) zougedréckt micrographs vun haett Investitiounen an d'HIPEC, engersäits duerch Kriibs Invasioun, hin Otemschwieregkeeten Ennerdréckung, Équipe intravascular entholl thrombus an opfällegen demagogesch Zellen einfach (A6-1, HIEN stain, 200 ×) (A6-2, HIEN stain, 400 ×). (B6) zougedréckt micrographs vun Liewer Investitiounen an der Kontrolkommissioun, déi grousss Liewer Otemschwieregkeeten Zerstéierung charakteriséiert, Kriibs Zellen hypothetesch, demagogesch Zellen net einfach, an hemorrhage zu Liewer Otemschwieregkeeten (B6-1, stain HIEN, 100 ×) (B6-2, stain HIEN , 200 ×). Randerscheinung Blutt Profil an gréisser Biochimie Ännerungen
Et iwwert d 2, d 6 an d 14 keng Ennerscheeder an Randerscheinung Blutt Zell zielt waren ënnert de 4 Gruppen, mä de wäisse Blutt Zellen an Plaquetten waren vill erofgaangen op d 36 no systemesch Chimiotherapie an der DOX (p VerfÜgung &si besteet; 0,05). Do ware keng Ennerscheeder an der hepatic a keen Auto Funktiounen uechter d'Experimenter ënnert de 4 Gruppen. Am Sënn vun härzwierksam Funktiounen Parameteren, goufen et keng Ënnerscheeder am Ausdrock kinase an Ausdrock kinase MB isoenzyme op d 2, d 6 an d 14 ënnert der 4 Gruppen, mä Ausdrock kinase MB isoenzyme war wiesentlech méi op d 36 no systemesch Chimiotherapie am DOX (p VerfÜgung &Si besteet; 0,05). Besonnesch Opmierksamkeet, 2 Déieren am DOX mat kuerzen OS vun 47 d an 53 noodeems ausseruerdentlecht héich serum Ausdrock kinase MB isoenzyme Niveauen, 467,5 U /L an 656,4 U /L, respektiv (p VerfÜgung &Si besteet; 0,05) (Table 3) .Table 3 Blood Iddi Tester an biochemical Test Resultater zu 4 Gruppe vun Kanéngercher [Gamme (Steiren)] VerfÜgung Group
D2
D6
D14
zu D36 *
n
gëllt
p
n
gëllt
p
zu n
gëllt
p
n
gëllt
p
Red Blutt Zellen ( T /L) VerfÜgung Control VerfÜgung 10 VerfÜgung 5.03-6.93 (6.26) bis 0,849 VerfÜgung 10 VerfÜgung 5.08-7.76 (6.07) bis 0,494 VerfÜgung 10 VerfÜgung 4,29 -6.32 (5.54) bis 0,382 VerfÜgung 0 VerfÜgung - VerfÜgung 0,203 VerfÜgung HIPEC VerfÜgung 10 VerfÜgung 5.13-7.58 (6.48) VerfÜgung 10 VerfÜgung 4.66-7.15 (5.65 VerfÜgung) 10 VerfÜgung 3.54-7.30 (5.68) VerfÜgung 7 VerfÜgung 4.28-7.36 (5.28) VerfÜgung PDOX VerfÜgung 10 VerfÜgung 4.17-7.16 (5,94) 10 VerfÜgung
4.97-6.49 (5,61) VerfÜgung 10 VerfÜgung 4.38-5.82 (5,05) VerfÜgung 10 VerfÜgung 4.46-6.03 (5,47) VerfÜgung DOX VerfÜgung 10 VerfÜgung 5.03-6.84 (6,09) VerfÜgung 10 VerfÜgung 5.03-6.70 (5.88) VerfÜgung 10 VerfÜgung 3.65-6.36 (5.08) VerfÜgung 9 VerfÜgung 4.12-6.40 (4.94) VerfÜgung White Blutt Zellen (G /L) VerfÜgung Control VerfÜgung 10 VerfÜgung 5.3-9.6 (8,6) VerfÜgung 0,785 VerfÜgung 10 VerfÜgung 4.5-14.1 (9,9) VerfÜgung 0,446 VerfÜgung 10 VerfÜgung 6.0-10.3 (7.8 VerfÜgung) 0.601 VerfÜgung 0 VerfÜgung - VerfÜgung 0,013 VerfÜgung HIPEC VerfÜgung 10 VerfÜgung 4.4-12.3 (7,4) VerfÜgung 10 VerfÜgung 4.5-12.7 (9.3) VerfÜgung 10 VerfÜgung 3.2-12.1 (10,7) VerfÜgung 7 VerfÜgung 6.9-13.7 (7,5) VerfÜgung PDOX VerfÜgung 10 VerfÜgung 5.9-13.2 (8,2) VerfÜgung 10 VerfÜgung 6.1-12.5 (8,8) VerfÜgung 10 VerfÜgung 4.6-14.4 (9,0) VerfÜgung 10 VerfÜgung 4.9-11.1 (7,7) VerfÜgung DOX VerfÜgung 10 VerfÜgung 3.6-10.5 (7,8) VerfÜgung 10 VerfÜgung 4.7-12.2 (7.3) VerfÜgung 10 VerfÜgung 4.6-12.5 (10.2) VerfÜgung 9 VerfÜgung 3.9-6.4 (5.3) VerfÜgung Plaquetten (G /L) VerfÜgung Control
10 VerfÜgung 387-579 (480) bis 0,494 VerfÜgung 10 VerfÜgung 317-836 (555) bis 0,362 VerfÜgung 10 VerfÜgung 451-917 (657) bis 0,601
0 VerfÜgung - VerfÜgung 0,009 VerfÜgung HIPEC VerfÜgung 10 VerfÜgung 229-634 (373) VerfÜgung 10 VerfÜgung 363-758 (408) VerfÜgung 10 VerfÜgung 390- 709 (489) VerfÜgung 7 VerfÜgung 262-598 (451) VerfÜgung PDOX VerfÜgung 10 VerfÜgung 382-592 (456) VerfÜgung 10 VerfÜgung 395-856 (493) VerfÜgung 10 VerfÜgung 328-1002 (500) VerfÜgung 10 VerfÜgung 201-532 (363) VerfÜgung DOX VerfÜgung 10 VerfÜgung 330-647 (476) VerfÜgung 10 VerfÜgung 363-878 (464) VerfÜgung 10 VerfÜgung 390-939 (654) VerfÜgung 9 VerfÜgung 115-319 (244) VerfÜgung Alanine transaminase (U /L) VerfÜgung Control VerfÜgung 10 VerfÜgung 31-52 (38) VerfÜgung 0,463 VerfÜgung 10 VerfÜgung 34-54 (41) VerfÜgung 0,525 VerfÜgung 10 VerfÜgung 21-54 (37) VerfÜgung 0,245 VerfÜgung 0
- VerfÜgung 0,838 VerfÜgung HIPEC VerfÜgung 10 VerfÜgung 24-47 (40) VerfÜgung 10 VerfÜgung 21-62 (35) VerfÜgung 10 VerfÜgung 31-66 (42)
7 VerfÜgung 30-59 (48) VerfÜgung PDOX VerfÜgung 10 VerfÜgung 28-52 (40) VerfÜgung 10 VerfÜgung 24-59 (37) VerfÜgung 10 zu 32 -55 (45) VerfÜgung 9 VerfÜgung 25-79 (40) VerfÜgung DOX VerfÜgung 10 VerfÜgung 29-59 (35) VerfÜgung 10 VerfÜgung 30-59 (39)
zu 34-61 (48) VerfÜgung 8 VerfÜgung 26-76 (42) VerfÜgung Aspartate transaminase (U /L) VerfÜgung Control VerfÜgung 10 VerfÜgung 19-54 (35 ) VerfÜgung 0,895 VerfÜgung 10 VerfÜgung 30-52 (36) VerfÜgung 0,525 VerfÜgung 10 VerfÜgung 37-58 (43) VerfÜgung 0,309 VerfÜgung 0 VerfÜgung - VerfÜgung 0,473 VerfÜgung HIPEC VerfÜgung 10 VerfÜgung 23-59 (38) VerfÜgung 10 VerfÜgung 11-55 (35) VerfÜgung 10 VerfÜgung 27-78 (34) VerfÜgung 7
25-50 (36) VerfÜgung PDOX VerfÜgung 10 VerfÜgung 22-47 (37) VerfÜgung 10 VerfÜgung 17-49 (39) VerfÜgung 10 VerfÜgung 27-69 (36) VerfÜgung 9 VerfÜgung 20-41 (30) VerfÜgung DOX 10 VerfÜgung 24-47 VerfÜgung (37) VerfÜgung 10 VerfÜgung 24-49 (30) VerfÜgung 10 VerfÜgung 23-86 (36) VerfÜgung 8 VerfÜgung 31-60 (39) VerfÜgung Blood urea Stéckstoff (mmol /L) VerfÜgung Control VerfÜgung 10 VerfÜgung 4.40-5.80 (4.80) VerfÜgung 0,206 VerfÜgung 10 VerfÜgung 4.51-10.44 (4.81) bis 0,525 VerfÜgung 10 VerfÜgung 3.29-9.82 (6.32) bis 0,185 VerfÜgung 0 VerfÜgung - VerfÜgung 0,473 VerfÜgung HIPEC VerfÜgung 10 VerfÜgung 3.70-8.14 (5,10) VerfÜgung 10 VerfÜgung 3.57-11.04 (5,35) VerfÜgung 10 VerfÜgung 4.32-9.29 (7,50) VerfÜgung 7 VerfÜgung 5.25-8.67 (6.38) VerfÜgung PDOX VerfÜgung 10 VerfÜgung 3.58-7.66 (5,82) VerfÜgung 10 VerfÜgung 3.32-11.58 (6,68) VerfÜgung 10 VerfÜgung 6.52-13.58 (7,63) VerfÜgung 9 VerfÜgung 4.71-8.05 (5.35) VerfÜgung DOX 10 VerfÜgung 1.76-7.90 (5.01) VerfÜgung 10
3.32-10.00 (5.59) VerfÜgung 10 VerfÜgung 1.76-10.53 ( 7.80) VerfÜgung 8 VerfÜgung 4.50-9.26 (6.27) VerfÜgung Creatinine (μmol /L) VerfÜgung Control VerfÜgung 10 VerfÜgung 45.05-64.50 (60.50) VerfÜgung 0,736 VerfÜgung 10
22.10-73.20 (55.00) VerfÜgung 0,736 VerfÜgung 10 VerfÜgung 41.40-71.40 (50.25) VerfÜgung 0,083 VerfÜgung 0 VerfÜgung - VerfÜgung 0,838 VerfÜgung HIPEC VerfÜgung 10
43.30-80.65 (57.35) VerfÜgung 10 VerfÜgung 22.20-81.55 (46.97) VerfÜgung 10 VerfÜgung 31.10-83.37 (52.96) VerfÜgung 7 VerfÜgung 59.87-76.84 (66.51) VerfÜgung PDOX VerfÜgung 10 VerfÜgung 42.80-75.80 (61,87) VerfÜgung 10 VerfÜgung 22.13-86.25 (69,65) VerfÜgung 10 VerfÜgung 45.30-75.80 (66,25) VerfÜgung 9 VerfÜgung 44.38-79.56 (62.47) VerfÜgung DOX VerfÜgung 10 VerfÜgung 22.30-69.30 (55,81) VerfÜgung 10 VerfÜgung 27.28-75.90 (63,45) VerfÜgung 10 VerfÜgung 42.38-73.76 (69,37) VerfÜgung 8 VerfÜgung 47.72-78.64 (59.50) VerfÜgung Ausdrock kinase (U /L) VerfÜgung Control VerfÜgung 10 VerfÜgung 74.3-205.6 (131.6) VerfÜgung 0,864 VerfÜgung 10 VerfÜgung 81.3-247.8 (147.9) VerfÜgung 0,878 VerfÜgung 10 VerfÜgung 71.4-182.1 (138.9) VerfÜgung 0,968 VerfÜgung 0 VerfÜgung - VerfÜgung 0,473 VerfÜgung HIPEC VerfÜgung 10 VerfÜgung 78.8-259.2 (137.8) VerfÜgung 10 VerfÜgung 66.8-248.9 (145,3) VerfÜgung 10 VerfÜgung 63.4-225.2 (141,8) VerfÜgung 7 VerfÜgung 98.3-265.1 (153,0) VerfÜgung PDOX VerfÜgung 10 VerfÜgung 87.9-194.2 (139.4) VerfÜgung 10 VerfÜgung 69.9-256.1 (144.4) VerfÜgung 10 VerfÜgung 70.0-240.8 (130.6) VerfÜgung 9 VerfÜgung 109.2-251.5 (195.2)
DOX VerfÜgung 10 VerfÜgung 98.3-256.1 (152,4) VerfÜgung 10 VerfÜgung 56.4-250.2 (135,8) VerfÜgung 10 VerfÜgung 80.5-261.2 (133,8) VerfÜgung 8 VerfÜgung 101.1- 407.6 (228.1) VerfÜgung Ausdrock kinase MB isoenzyme (U /L) VerfÜgung Control VerfÜgung 10 VerfÜgung 73.0-162.5 (129.8) VerfÜgung 0,717 VerfÜgung 10 VerfÜgung 62.5-195.6 (127.2) VerfÜgung 0,878 VerfÜgung 10 VerfÜgung 57.0-199.8 (119.8) VerfÜgung 0,509 VerfÜgung 0 VerfÜgung - VerfÜgung 0,040 VerfÜgung HIPEC VerfÜgung 10 VerfÜgung 74.2-228.2 (137.3) VerfÜgung 10 VerfÜgung 42.9-219.8 (129,7) VerfÜgung 10 VerfÜgung 52.8-237.7 (146,5) VerfÜgung 7 VerfÜgung 50.2-188.1 (126,1) VerfÜgung PDOX VerfÜgung 10 VerfÜgung 59.2-228.1 (133,9) VerfÜgung 10 VerfÜgung 42.5-197.7 (133,2) VerfÜgung 10 VerfÜgung 74.9-241.5 (158,2) VerfÜgung 9 VerfÜgung 58.9-209.8 (143,7) VerfÜgung DOX
10 VerfÜgung 94.3-207.7 (122.1) VerfÜgung 10 VerfÜgung 53.9-202.3 (128.2) VerfÜgung 10 VerfÜgung 94.3-238.6 (148.4) VerfÜgung 8 VerfÜgung 106.2-656.5 (259.3 VerfÜgung) * Part vun den Donnéeën ass, well vun Déier Doud um Set Zäit net sinn VerfÜgung vun 2-eesäitegen nonparametric Test VerfÜgung White Blutt Zellen op 36 d, Verglach tëscht Gruppen:.. p = VerfÜgung 0,001, DOX vs. HIPEC; p = VerfÜgung 1.000, PDOX vs. HIPEC; p = VerfÜgung 0,005, PDOX vs. DOX; Plaquetten op D 36, Verglach tëscht Gruppen: p = VerfÜgung 0,041, DOX vs. HIPEC; p = VerfÜgung 0,637, PDOX vs. HIPEC; p = VerfÜgung 0,070, PDOX vs. DOX; Deen Ausdrock kinase MB isoenzyme op 36 D, Verglach tëscht Gruppen: p = VerfÜgung 0,012, DOX vs. HIPEC; p = VerfÜgung 0,593, PDOX vs. HIPEC; . P = VerfÜgung 0,131, PDOX vs. DOX VerfÜgung Hematological toxicities mat markéiert Reduktioun vun wäiss Blutt Zellen (p VerfÜgung &Si besteet; 0,05) an Plaquetten (p VerfÜgung &Si besteet; 0,05), souwéi härzwierksam toxicities mat groussen Erhéijunge Ausdrock kinase MB isoenzyme (p VerfÜgung &si besteet; 0,05). op d 36 no systemesch Chimiotherapie an der DOX observéiert goufen VerfÜgung Detailéiert Studien op myocardium toxicities VerfÜgung Histopathological Studien ënnert souwuel Liicht microscope an Transmissioun Elektronen microscope kee myocardium toxicities an der Kontrolkommissioun fonnt, déi HIPEC an der PDOX, mee wichtegen histopathological Ännerunge vun myocardium sech zu all Déieren (100%, 10/10) an der DOX, dorënner coagulation necrosis vun der myocardium mat déiwe roude Kierchefënster Zytoplasma fonnt, an der karyopyknosis (Dorënner 6 C1, H1, P1, D1 schwaarz Feiler). Elektronen Transmissioun micrographs zougedréckt dass normal myocardium mat räich Mitochondrie vide ronderëm normal Keimzell vun der Kontrolkommissioun an HIPEC, räich normal mee mat liicht dilated cristae Mitochondrie an der PDOX ronderëm normal Keimzell Streeung, bal feelen Mitochondrie ronderëm d'morphologically senile an degenerative Keimzell vun der DOX. Zousätzlech, partiell myocardium-lytic necrosis (giel Pfeil) an Mitochondrie-pyknosis ewech vun den helle (rout Pfeil) huet och an der DOX evident. Komplett, kloer a kontinuéierlech Linnen vun normal intercalated discs an der Kontrolkommissioun vun den HIPEC an der PDOX, mä obskur, weggerutscht an erauskomm intercalated discs waren an der DOX (wäiss Feiler) fonnt. Figur 6 Light micrographs an Elektronen Transmissioun micrographs vun Kanéngchen myocardium. Top Rot (HIEN stain, 400 ×), Iddi histopathological Charakteristike vun Kanéngchen myocardium um longitudinal Sektioun (Text op der ieweschter ugemeet, sagittal Rubrik), wou C1, H1 an P1 propper a kloer normal myocardial Faseren zu uerdentlecht flamenden Ofgrond bewisen, mä D1 zougedréckt coagulation necrosis vun der myocardium mat déiwe roude Kierchefënster Zytoplasma an der karyopyknosis vun der myocardium. Mëtt ieweschte Rot (10.000 ×), Elektronen Transmissioun micrographs vun der myocardium op d'Fonctiounen vun Kären an Peri-nuklearen Mitochondrie leeën, wou C2, H2 räich Mitochondrie zougedréckt ronderëm normal Keimzell vide, zougedréckt P2 räich Mitochondrie ronderëm normal Keimzell Streeung, mä D2 zougedréckt bal feelen Mitochondrie ronderëm d'morphologically senile an degenerative Keimzell (giel Stär weist vergréissert Keimzell wéinst Reservéiert an der ausgefalene Usammlung vun heterochromatin, a gréng Feiler opfällegen Erläsche Kontraktioun vun der Nuklearenergie Membran weist). Zousätzlech, partiell myocardium-lytic necrosis (giel Pfeil) an Mitochondrie-pyknosis ewech vun den helle (rout Pfeil) goufen och evident an DOX behandelt Déieren. Zwee-eesäitegen p VerfÜgung &Si besteet; All Auteuren liesen an guttgeheescht der Finale mëttelalterlech Handschrëft. VerfÜgung

• Ongewéinlech Qualifikatiounen gastric Outlet dogéint während der Kandheet: e Fall report
• Erfollegräicht Traitement vun enger Primärschoul gastric plasmacytoma intractable gastric oppent Wäerr vun héich-Portioun dexamethasone Therapie benotzt: e Fall report