Synthèse, l'identification et les études in vivo de ciblage tumoral agent de peptide doxorubicine (PDOX) pour traiter carcinose péritonéale du cancer gastrique avec une efficacité similaire, mais une toxicité réduite

Synthèse, l'identification et les études in vivo de ciblage tumoral agent de peptide doxorubicine (PDOX) pour traiter carcinose péritonéale du cancer gastrique avec une efficacité similaire, mais une toxicité réduite
Résumé de l'arrière-plan
Ce travail visait à synthétiser un cathepsine B ( CTSB) clivable ciblage tumoral promédicament peptide doxorubicine (PDOX) et d'étudier l'efficacité in vivo et la toxicité sur un modèle animal de la carcinomatose péritonéale gastrique (PC).
Méthodes
PDOX a été synthétisé en utilisant la doxorubicine (DOX) de fixation à un dipeptide CTSB-clivable Ac-Phe-Lys et d'un para-amino-benzyloxycarbonyl (PABC) entretoise. modèle d'ordinateur a été établi en injectant des cellules VX2 tumorales dans la sous-muqueuse gastrique de 40 lapins, qui a ensuite été randomisés en 4 groupes: le groupe témoin (n = 10), sans traitement, le CHIP (n = 10) recevant la chirurgie de réduction tumorale (CRS) Résultats majoré hyperthermie chimiothérapie intrapéritonéale (CHIP), le PDOX (n = 10) et le DOX (n = 10) recevant une chimiothérapie systémique avec PDOX 50,0 mg /kg ou DOX 5,0 mg /kg, respectivement, après CRS + CHIP.
les survies globale médiane (OS) étaient 23,0 d (IC à 95%: 19,9 d - 26.1 d) dans le contrôle, 41,0 d (36,9 d - 45.1 d) dans le CHIP, 65,0 d (44,1 d - 71,9 d) dans le PDOX et d 58,0 (39,6 d - 54,4 d) dans la DOX. Par rapport à la configuration, le système d'exploitation a été prolongée de 70% dans le CHIP (p
< 0,001) et plus étendu de 40% dans le DOX (p = 0,029
) et de 58% dans le PDOX (p
= 0,021), et la gravité de l'ordinateur a été diminuée dans le CHIP et diminue encore dans le PDOX et DOX. Les animaux recevant le traitement DOX ont montré toxicités hématologiques avec une réduction marquée des cellules et des plaquettes sanguines blanches, ainsi que des toxicités cardiaques avec des augmentations significatives de la créatine mb kinase isoenzyme, évidente myocarde nécrose de coagulation, la dégénérescence nucléaire significative, péri-noyau mitochondries suppression, les mitochondries-pyknose, et des disques intercalés anormaux. Mais ces toxicités ne sont pas évidents dans le PDOX.
Conclusions
PDOX est une prodrogue de ciblage tumoral nouvellement synthétisé de la DOX. Par rapport à DOX, PDOX a une efficacité similaire mais hématologique réduite et toxicités cardiaques dans le traitement de modèle de lapin de PC gastrique.
Mots-clés
carcinose péritonéale chirurgie gastrique cancer Peptide doxorubicine cytoreductive hyperthermique chimiothérapie intrapéritonéale Contexte
GC est l'un des plus tumeurs malignes dans les pays en développement, où il se classe deuxième en termes de taux et troisième incidence en termes de taux de mortalité parmi la population masculine, et au quatrième rang en termes de taux d'incidence et de mortalité parmi la population féminine, selon la plus récente mondiale statistiques [1, 2]. GC est également la troisième cause de mortalité par cancer en Chine [3], où plus de 70% de GC est déjà cliniquement avancé au moment de l'exploration chirurgicale, ainsi résection chirurgicale seule est plus curative [4].
PC GC a longtemps été considéré comme une entité clinique fatale. Elle est définie comme l'implantation des cellules tumorales à travers la cavité péritonéale et caractérisée par la présence de nodules de tumeurs de tailles différentes, le nombre et la répartition sur la surface péritonéale, ainsi que ascite maligne, ce qui entraîne souvent la morbidité locorégionale sans métastases systémiques plus larges. Les patients atteints de PC gastrique font face à un résultat particulièrement mauvais, avec une médiane de survie d'environ 6 mois [5].
Il n'y a pas de traitement standard pour PC gastrique. Les traitements actuels de tels PC sont la chimiothérapie systémique, meilleurs soins de soutien et un traitement palliatif. Pour faire face à ce problème, une nouvelle modalité de traitement appelé CRS, plus CHIP a été développé au cours des 3 dernières décennies, en prenant les avantages de la chirurgie pour réduire le fardeau de la tumeur visible, et la chimiothérapie hyperthermique régionale pour éradiquer micrométastases [6]. Des preuves croissantes suggèrent que la combinaison de CRS et CHIP pourrait apporter un bénéfice de survie pour les patients sélectionnés avec PC gastrique. Dans notre étude expérimentale précédente [5], nous avons également prouvé que CRS + CHIP pourrait en effet apporter un bénéfice de survie avec une innocuité acceptable, fournissant des preuves à l'appui de cette stratégie combinée pour traiter les patients sélectionnés avec PC gastrique.
Pendant le développement du PC, les cellules GC sécrètent des enzymes pour faciliter l'ensemencement des cellules cancéreuses et la colonisation sur le péritoine. CTSB est l'une des enzymes clés dans ce processus critique, sur-exprimé en GC, ainsi que d'autres cancers [7-9] et activement impliqué dans l'invasion du cancer [10-12]. D'autre part, il est extrêmement faible exprimé dans les cellules normales et inactives ou perd son activité dès qu'elle est dispersée dans un milieu aqueux à une distance à partir de cellules [13]. Ainsi CTSB a longtemps été considéré comme une cible de candidat dans le traitement du cancer [14].
Il a été établi dans le procès MAGIC que le schéma anthracycline contenu est une chimiothérapie utile pour GC [15]. DOX est un représentant typique des anthracyclines. Bien que DOX est un médicament important dans la chimiothérapie, ses toxicités sont évidents, tels que les toxicités cardiaques et la suppression de la moelle osseuse. Pour conserver l'effet thérapeutique tout en réduisant les effets secondaires, Dubowchik et al [16-18] a conçu un promédicament intelligent de DOX, PDOX (Figure 1). Dans cette modification DOX, Ac-Phe-Lys est un dipeptide spécifique pour CTSB et PABC (para-aminobenzyloxycarbonyl) est une auto-immolation entretoise [16]. Le promédicament est inactif lorsqu'il y a peu d'activité CTSB, tels que les tissus normaux et le sang périphérique, ce qui évite ainsi les effets secondaires sur les tissus normaux. Lors de l'invasion du cancer, CTSB activé est surexprimé sur la membrane externe des cellules de cancer invasif [19, 20], qui clive la dipeptidiques Ac-Phe-Lys à la liaison Lys-PABC [16]. Ensuite, la PABC entretoise exposée peut auto-hydrolyser sur désacylation [21] et les molécules libres DOX sont libérés, ce qui entraîne tuer directement les cellules cancéreuses d'invasion [16]. Figure 1 Structure PDOX (indiqué dans la boîte), la synthèse chimique et le mécanisme d'action. PDOX a été synthétisé avec succès selon le procédé chimique en 7 étapes. Sa structure chimique est Ac-Phe-Lys-PABC-Dox · HCl (indiqué dans la boîte), et la formule moléculaire est C52H60ClN5O16. PDOX contient un dipeptide CTSB-clivable Ac-Phe-Lys (doubles barres obliques rouges) un PABC écarteur (barre rouge) et médicament anti-cancer DOX. Lorsque PDOX atteint la zone CTSB enrichi tel que le front d'invasion du cancer, le dipeptide Ac-Phe-Lys est clivée par CTSB à la liaison Lys-PABC, l'exposition de la PABC entretoise qui est ensuite hydrolysé spontanément (barre oblique rouge), libérant gratuitement DOX à l'avant de l'invasion du cancer. Ainsi PDOX pourrait exercer cytotoxicité à envahir les cellules cancéreuses tout en protégeant les cellules normales de l'exposition excessive du médicament, une stratégie appelée thérapie ciblée passive. Résultats de la cathepsine B.
Dans cette étude, nous avons synthétisé l'PDOX et a évalué l'efficacité et la sécurité des CRS + CHIP avec moléculaire PDOX de régime thérapeutique ciblée pour le traitement ciblé du modèle de lapin de PC gastrique
Synthèse: CTSB. et l'identification des PDOX de PDOX a été synthétisé avec succès selon le procédé indiqué précédemment en 7 étapes chimiques (figure 1) [16-18]. le plus PDOX (Ac-Phe-Lys-PABC-Dox .HCl) est un poudre solide rouge avec un poids moléculaire de 1046,51 (MS: m /z calculé pour C 52H 60ClN 5O 16: trouvé 1046,52,: 1046,50), la pureté chimique de 99,1% (par HPLC) , la structure de C 52H 60ClN 5O 16 (par les deux H 1-RMN et C 13-RMN) (Figure 2) et le point de 180 ° de fusion C (décomposition), qui est stable à -5 ° C à 0 ° C pendant 36-54 mois, à la température ambiante pendant 24 mois, soluble dans l'eau, partiellement soluble dans le méthanol et l'éthanol. PDOX utilisé dans cette étude a été stockée dans la zone sombre et sec à 4 ° C. Figure 2 Structure confirmée par les identifications H 1 RMN (A) et 13 C-RMN (B).
PC construction du modèle et les caractéristiques histopathologiques modèle de lapin de PC gastrique a été établi chez tous les animaux (100%, 40/40). De d 8 après l'inoculation des cellules tumorales, les petits nodules de tumeur, durs et transparents développés sur le grand epiploon et le cancer ulcéro typique d'environ 0,5 à 1,0 cm de diamètre, formées sur l'antre de l'estomac. N ° ascite a été observée. Aucun PC évidente n'a été trouvée dans d'autres régions. Il n'y avait pas de différence dans la gravité de l'ordinateur parmi tous les lapins. Cela pourrait être équivalent à stade clinique I PC par des critères Gilly [22] (figure 3A).
Tous les échantillons de tumeurs étudiées ont montré la destruction de la croissance et du tissu invasif vaste. Les tumeurs de la grande courbure de l'antre gastrique, pénètrent la couche muqueuse pour former des ulcères. étude histopathologique a révélé des nids de tumeur pénétrant dans la paroi de l'estomac entier, avec envahissement typique dans la couche musculaire et les glandes gastriques (figure 3B). Les cellules tumorales sont rondes, ovales ou de la morphologie atypique avec beaucoup de figures de mitose pathologiques. Il y avait aussi une infiltration visible de lymphocytes, de plasma et d'autres cellules inflammatoires (figure 3C). Apoptotiques et nécrotiques des cellules tumorales ont été observées dans la région centrale des nodules de tumeur (Figure 3D). PC typique présenté sous forme de nodules tumoraux sur la surface de l'épiploon (Figure 3E) et intrapéritonéale métastases ganglionnaires ont également été observées (Figure 3F).
Cancer ulcéreuse typique avec PC a été observée dans autopsies pathologiques de lapins dans le contrôle. La paroi de l'estomac a été totalement envahi par la tumeur pour créer l'ulcère de cancer enveloppé par confluentes nodules sur le grand épiploon, formant un bloc grand de la tumeur. La paroi abdominale et le diaphragme ont été totalement envahi par la tumeur. De nombreux nodules tumoraux formés sur la paroi intestinale, le mésentère et le rétropéritoine. ascite sanglants pourraient être plus de 100 mL. Toutes les fonctionnalités sont similaires aux caractéristiques clinicopathologiques de PC gastrique chez des patients (Figure 3G). Figure 3 Les caractéristiques du modèle de lapin de PC gastrique et les micrographies HE tachés. (A) L'image de modèle de lapin précoce de PC gastrique où nodules tumoraux visibles éparpillés sur le péritoine et la grande courbure de l'estomac; (B) les images de GC ulcéreuse; (C & D) HE tachée image au microscope montrant la croissance invasive des nids de cellules tumorales infiltrant la paroi gastrique (panneau de C, 400 ×) et les cellules tumorales nécrotiques dans le domaine de l'approvisionnement en sang insuffisant (panneau D, 400 ×); (E) des nodules tumoraux sur la surface de l'épiploon (200 x); (F) intrapéritonéale métastases ganglionnaires (200 ×); (G) post-mortem des examens pathologiques d'un lapin.
Survival
animal a été observé pour enregistrer OS. Deux lapins longs survivants (un dans le PDOX et un autre dans le DOX, vivant à plus de 100 d) ont été euthanasiés le jour 100e par une injection overdose de 2% du pentobarbital de sodium. La médiane (intervalle de confiance de 95%, CI) OS était de 23,0 j (19,9 à 26,1 d) dans le contrôle, 41,0 d (36,9 à 45,1 d) dans le CHIP, 65,0 d (44,1 à 71,9 d) dans le PDOX et 58,0 d (39,6 à 54,4 d) dans la DOX. Par rapport à la configuration, le système d'exploitation a été prolongée d'au moins 70% dans le CHIP (p
< 0,001, test du log rank). Par rapport à la CHIP, le système d'exploitation a été étendu de 40% dans le DOX (p = 0,029
, log rank test) et de 58% dans le PDOX (p = 0,021
, log rank test) (figure 4A ). Figure 4 effets in vivo de PDOX sur le modèle de lapin de PC. (A) courbes de survie de Kaplan-Meier pour le contrôle, CHIP, PDOX et DOX; (B) les changements de poids du corps dans ces groupes.
De la charge de la tumeur à la survie endpoint
Au point final de l'étude, la charge tumorale dans le contrôle a été le plus lourd, avec le poids de la tumeur de (137.51 ± 16.09) g, portant la tumeur rapport (poids de la tumeur au poids corporel) de (7,88 ± 0,85)%, ascite sanglants de (65,50 ± 33,45) mL, et le score de EPCI (9,50 ± 2,17). En comparaison avec le contrôle, le CHIP a considérablement réduit le poids de la tumeur (76,50 ± 11,41) g (p = 0,007
) et le rapport portant la tumeur (3,94 ± 0,54)% (p = 0,001
), mais pas des notes EPCI (9,50 ± 2,17)% (p = 0,420
) et ascite sanglants [(29,16 ± 15,30) ml, p = 0,085
]. En comparaison avec le CHIP, PC gravité a encore diminué dans les deux PDOX et DOX, avec un score EPCI (6,40 ± 2,07, p = 0,020
dans les deux PDOX et DOX vs. CHIP) et ascite sanglante (0,00 mL, p
< 0,001 à PDOX et DOX vs. CHIP); alors qu'il n'y avait pas de différence significative du poids de la tumeur [(65,30 ± 14,55) g, p = 0,552
, PDOX vs. CHIP; (48,74 ± 16,31) g, p = 0,180
, DOX vs. CHIP)] et le rapport portant la tumeur [(2,91 ± 0,69)%, p = 0,552
, PDOX vs. CHIP; (2,13 ± 0,78)%, p = 0,180
, DOX vs. CHIP]. Il n'y avait aucune différence significative dans la charge tumorale entre le PDOX et la DOX (tableau 1) Le score .Tableau 1 EPCI à la survie extrémité en 4 groupes de lapins [plage (médiane)]
contrôle (n = 10)
CHIP (n = 10)
PDOX (n = 10)
DOX (n = 10)
Le score EPCI dans différentes régions
Région I
0 ~ 3 (3)
0 ~ 3 (2)
0 ~ 3 (0)
0 ~ 3 (0)
Région II
3 ~ 3 (3)
3 ~ 3 (3)
3 ~ 3 (3)
3 ~ 3 (3)
Région III
1 ~ 3 (3)
0 ~ 3 (3)
0 ~ 3 (1)
0 ~ 3 (1)
Région IV
0 ~ 3 (3)
0 ~ 3 (1)
0 ~ 3 (0)
0 ~ 3 (0)
ascite (mL) *
12,0 ~ 113,4 (56,0)
0,0 ~ 94,0 (18,1)
0,0 ~ 0,0 (0,0)
0,0 ~ 0,0 (0,0) The EPCI score§
7 ~ 13 (11)
5 ~ 12 (9)
3 ~ 9 (6)
3 ~ 9 (6)
* ascite: p = 0,323
, CHIP vs. contrôle; p
< 0,001, PDOX vs. CHIP; p
< . 0,001, DOX vs. HIPEC
Le score §Le EPCI: p = 0,073
, CHIP vs. contrôle; p = 0,020
, PDOX vs. CHIP; p = 0,020
, DOX vs. CHIP; p = 0,474
, PDOX vs DOX.
poids corporel changements
Le poids du corps de chaque animal a été enregistré tous les 4 d. Aucune différence significative n'a été observée dans le poids corporel initial de 4 groupes avant le traitement. poids corporel périopératoire a diminué dans tous les groupes en raison du jeûne du jour au lendemain. Dans le contrôle, le poids du corps récupéré une fois la prise de nourriture a été reprise mais encore une fois diminué progressivement jusqu'à la fin de l'étude. Dans les 3 groupes de traitement, le poids corporel post-opératoire a diminué considérablement après la construction du modèle et au plus bas 4 d après CRS + CHIP, puis est resté à un niveau faible au cours de la phase post-opératoire jusqu'à ce que la chimiothérapie a été achevée. Le poids corporel a commencé à augmenter en d 44 dans le CHIP et D56 à la fois dans la PDOX et la DOX et augmente progressivement jusqu'à un niveau plus élevé, qui a été lié à la fois la croissance tumorale des lapins porteurs d'une tumeur vie et la mort de l'échec lapins avec moins de poids corporel. Par la suite, le poids corporel a diminué progressivement jusqu'à ce que le critère d'évaluation de l'étude dans les deux PDOX et la DOX (figure 4B).
Examens pathologiques Postmortem
Au moment de la mort des animaux, des informations détaillées sur les examens pathologiques post mortem a été indiqué dans le Tableau 2 .
En plus des examens systématiques de tous les sites anatomiques des métastases cancéreuses possibles, une attention particulière a été accordée aux métastases pulmonaires et hépatiques. Comme on le voit sur la figure 5, dans le contrôle, de nombreuses métastases hépatiques ont été observées chez 8 animaux, mais pas de métastases pulmonaires étaient évidentes chez tous les animaux, à cause des comportements de croissance très agressif de la tumeur conduit à court OS dans ce groupe d'animaux (Figure 5 A2, B2). Dans le CHIP, les animaux vivaient beaucoup plus longtemps en raison de CRS + CHIP, moins de métastases hépatiques ont été observées chez 4 animaux, mais beaucoup beaucoup plus pulmonaire métastases ont été observées chez 7 animaux (Figure 5 A3, B3). Dans le PDOX et DOX, les animaux ont développé beaucoup moins de métastases dans les deux foies et les poumons, bien que le système d'exploitation a été encore amélioré remarquablement, parce que les animaux ont reçu non seulement CRS + CHIP pour contrôler les métastases régionales et locales, mais aussi une chimiothérapie systémique pour contrôler les métastases hématogènes et métastases lymphatiques (Figure 5 A4, B4, A5, B5) .Table 2 Résultats de l'étude post-mortem pathologique en 4 groupes, exprimés en% de
contrôle de lapins (n ​​= 10)
CHIP (n = 10)
PDOX (n = 10)
DOX (n = 10)
p 1
p 2

p 3
p 4
ulcéreuse GC
100,0 100,0

100,0
100,0
NS
NS
NS
les métastases Incision de NS
100,0
30,0
30,0
20,0
0,001
NS
NS
NS
métastases pulmonaires
0.0
70,0
30,0
30,0
0,001
NS
NS
NS
métastases paroi thoracique
0,0
20,0
10,0
0,0
NS
NS
NS
NS
épanchement pleural
10,0
70,0
30,0
30,0
0,008
NS
NS
NS
Virchow ganglions lymphatiques métastases
30,0
70,0
60,0
40,0
NS
NS
NS
NS
métastases péricarde
0.0
20,0
0.0
0.0
NS
NS
NS
NS
membrane Cancerous
100,0
70,0
20,0
20,0
0.028
0,028
NS de NS
Grand gâteau de épiploon
100,0
80,0
40,0
50,0
NS
NS
NS
les métastases hépatiques de NS
métastases 80,0
40,0
30,0
30,0
NS
NS
NS
NS
spléniques
0.0
0.0
20,0
0,0
NS
NS
NS
NS
métastases rétropéritoine
100,0
60,0
60,0
50,0
0,029
NS
NS
NS
métastases rénales gauche
0.0
10,0
0,0
0,0
NS
NS
NS
NS
métastases rénales droite
0,0
0,0
0,0
0,0
NS
NS
NS
NS
Kidney capsule invasion
100,0
50,0
0,0
20,0
0,012
0,012
NS
NS
Intestin ensemencement mural
100,0
80,0
20,0
10,0
NS
0,009
0,002
NS
Mesentery ensemencement
0,028 0,002
le
100,0
80,0
30,0
10,0
NS abdominal cancer du mur de NS
100,0
60,0
30,0
0.0
0,029
NS
0,004
ensemencement pelvien NS
100,0
50,0
30,0
10,0
0,170
NS
NS
NS
Bladder rupture
0,0
0,0
20,0
10,0
NS
NS
NS
NS
urine rétention
50,0
50,0
30,0
10,0
NS
NS
NS
NS
Par (χ 2
) test du chi-carré de 2 côtés. p
1, CHIP vs. contrôle; p
2, PDOX vs. CHIP; p
3, DOX vs. CHIP; . P
4, PDOX vs. DOX
NS:. Pas de signification
comparaison avec le contrôle, PC gravité a été significativement réduite dans les métastases d'incision, les métastases pulmonaires, épanchement pleural, les métastases rétropéritonéales, invasion du rein capsule, abdominaux cancer de la paroi et l'ensemencement du bassin dans la CHIP. Par rapport au CHIP, CP gravité était significativement réduite dans la membrane cancéreuse, capsule rénale invasion, l'ensemencement de la paroi intestinale et le mésentère ensemencement dans le PDOX, et la membrane cancéreuse, la paroi de l'intestin grêle ensemencement, mésentère ensemencement et le cancer de la paroi abdominale dans la DOX. Il n'y avait pas de différences statistiques entre les PDOX et DOX dans les métastases systémiques.
Figure 5 métastases pulmonaires (tableau A) et des métastases hépatiques (panel B) dans cette étude. (A1) (B1) a montré nombre exact de métastases pulmonaires et hépatiques dans chaque lapin des 4 groupes, respectivement; (A2 à A5) a montré des métastases pulmonaires représentatives du contrôle, le CHIP, l'PDOX et DOX, respectivement; (B2 à B5) a montré des métastases hépatiques représentatives du contrôle, le CHIP, l'PDOX et DOX, respectivement; (A6) a montré micrographies des métastases pulmonaires dans le CHIP, caractérisé par l'invasion du cancer, la suppression du tissu pulmonaire, intravasculaire formation de thrombus tumoral et visible inflammatoire cellules infiltration (A6-1, HE tache, 200 ×) (A6-2, HE tache, 400 x). (B6) a montré micrographies des métastases hépatiques dans le contrôle, caractérisé par la destruction des tissus du foie, envahissant les cellules cancéreuses, les cellules inflammatoires infiltration, et une hémorragie dans le tissu hépatique (B6-1, HE tache, 100 ×) (B6-2, HE tache , 200 ×).
profil du sang périphérique et des changements majeurs de biochimie
Il n'y avait aucune différence dans le nombre de cellules du sang périphérique sur d 2, d 6 et d 14 entre les 4 groupes, mais les cellules et les plaquettes sanguines blanches étaient significativement diminué sur d 36 après la chimiothérapie systémique dans le DOX (p
< 0,05). Il n'y a eu aucune différence dans les fonctions hépatiques et rénales tout au long de l'expérience entre les 4 groupes. En termes de paramètres des fonctions cardiaques, il n'y avait aucune différence dans la créatine kinase et de la créatine kinase mb isoenzyme sur d 2, d 6 et d 14 entre les 4 groupes, mais la créatine kinase mb isoenzyme a été augmenté de façon significative sur le d 36 après la chimiothérapie systémique dans le DOX (p
< 0,05). D'une attention particulière, 2 animaux dans le DOX avec court OS 47 d et 53 d avaient exceptionnellement élevé de créatine sérique mb kinase niveaux isoenzymes, 467,5 U /L et 656,4 U /L, respectivement (p
< 0,05) (tableau 3) .Table 3 tests de routine de sang et les résultats des tests biochimiques en 4 groupes de lapins [plage (médiane)]
Groupe
D2
D6
D14

D36 *
n
Valeur
p
n
p de valeur

n
Valeur
p
n
cellules
Valeur
p
de sang rouge ( T /L)
contrôle
10
5,03 à 6,93 (6,26)
0.849
10
5,08 à 7,76 (6,07)
0,494
10
4.29 -6,32 (5,54)
0,382
0
- 0,203
HIPEC
10
5,13 à 7,58 (6,48)
10
4,66 à 7,15 (5,65 )
10
3,54 à 7,30 (5,68)
7
4,28 à 7,36 (5,28)
PDOX
10
4,17 à 7,16 (5,94)
10
4,97 à 6,49 (5,61)
10
4,38 à 5,82 (5,05)
10
4,46 à 6,03 (5,47)
DOX
10
5,03 à 6,84 (6,09)
10
5,03 à 6,70 (5,88)
10
3,65 à 6,36 (5,08)
9
4,12 à 6,40 (4,94)
globules blancs (G /L)
contrôle
10
05.03 au 09.06 (8.6)
0,785
10
4,5 à 14,1 (9,9)
0,446
10
6,0 à 10,3 (7,8 )
0,601
0
- 0,013
HIPEC
10
04.04 à 12.03 (7.4)
10
04.05 à 12.07 (9.3)
10
03.02 à 12.01 (10.7)
7
6,9 à 13,7 (7,5)
PDOX
10
5,9 à 13,2 (8,2)
10
06/01 au 12/05 (8,8)
10
4,6 à 14,4 (9,0)
10
04.09 à 11.01 (7.7)
DOX
10
03.06 au 10.05 (7.8)
10
04.07 à 12.02 (7.3)
10
04.06 à 12.05 (10.2)
9
03.09 à 06.04 (5.3)
plaquettes (G /L)
contrôle
10
387-579 (480)
0,494
10
317-836 (555)
0,362
10
451-917 (657)
0,601
0
- 0,009
HIPEC
10
229-634 (373)
10
363-758 (408)
10
390- 709 (489) 7

262-598 (451)
PDOX
10
382-592 (456)
10
395-856 (493)
10
328-1002 (500)
10
201-532 (363)
DOX
10
330-647 (476)
10
363-878 (464)
10
390-939 (654)
9
115-319 (244)
Alanine transaminase (U /L)
10
contrôle 31-52 (38)
0,463
10
34-54 (41)
0,525
10
21-54 (37)
0,245
0
-
0,838
HIPEC
10
24-47 (40)
10
21-62 (35)
10
31-66 (42)
7
30-59 (48)
PDOX
10
28-52 (40)
10
24-59 (37)
10
32 -55 (45)
9
25-79 (40)
DOX
10
29-59 (35)
10
30-59 (39)
10
34-61 (48) 8
26-76 (42)
aspartate aminotransférase (U /L)
contrôle
10
19-54 (35 )
0,895
10
30-52 (36)
0,525
10
37-58 (43)
0,309
0
- 0,473
HIPEC
10
23-59 (38)
10
11-55 (35)
10
27-78 (34)
7
25-50 (36)
PDOX
10
22-47 (37)
10
17-49 (39)
10
27-69 (36)
9
20-41 (30)
DOX
10
24-47 (37)
10
24-49 (30)
10
23-86 (36) 8
31-60 (39) urée sanguine azote
(mmol /L)
contrôle
10
4,40 à 5,80 (4,80)
0,206
10
4,51 à 10,44 (4,81)
0,525
10
3,29 à 9,82 (6,32)
0,185
0
- 0,473
CHIP
10
3,70 à 8,14 (5,10)
10
3,57 à 11,04 (5,35)
10
4,32 à 9,29 (7,50)
7
5,25 à 8,67 (6,38)
PDOX
10
3,58 à 7,66 (5,82)
10
3,32 à 11,58 (6,68)
10
6,52 à 13,58 (7,63)
9
4,71 à 8,05 (5,35)
DOX
10
1,76 à 7,90 (5,01)
10
3,32 à 10,00 (5,59)
10
1,76 à 10,53 ( 7,80) 8
4,50 à 9,26 (6,27)
créatinine (pmol /L)
contrôle
10
45,05 à 64,50 (60,50)
0,736
10
22,10 à 73,20 (55.00)
0,736
10
41,40 à 71,40 (50,25)
0,083
0
- 0,838
HIPEC
10
43,30 à 80,65 (57,35)
10
22,20 à 81,55 (46,97)
10
31,10 à 83,37 (52,96)
7
59,87 à 76,84 (66,51)
PDOX
10
42,80 à 75,80 (61,87)
10
22,13 à 86,25 (69,65)
10
45,30 à 75,80 (66,25)
9
44,38 à 79,56 (62,47)
DOX
10
22,30 à 69,30 (55,81)
10
27,28 à 75,90 (63,45)
10
42,38 à 73,76 (69,37)
8
47,72 à 78,64 (59,50)
Créatine kinase (U /L)
10
74,3 à 205,6 (131,6)
0,864
10
81,3 à 247,8 Control (147,9)
0,878
10
71,4 à 182,1 (138,9)
0,968
0
- 0,473
HIPEC
10
78,8 à 259,2 (137,8)
10
66,8 à 248,9 (145,3)
10
63,4 à 225,2 (141,8)
7
98,3 à 265,1 (153,0)
PDOX
10
87,9 à 194,2 (139,4)
10
69,9 à 256,1 (144,4)
10
70,0 à 240,8 (130,6)
9
109,2 à 251,5 (195,2)
DOX
10
98,3 à 256,1 (152,4)
10
56,4 à 250,2 (135,8)
10
80,5 à 261,2 (133,8) 8
101.1- 407,6 (228,1)
Créatine mb kinase isoenzyme (U /L)
contrôle
10
73,0 à 162,5 (129,8)
0,717
10
62,5 à 195,6 (127,2)
0,878
10
57,0 à 199,8 (119,8)
0,509
0
- 0,040
HIPEC
10
74,2 à 228,2 (137,3)
10
42,9 à 219,8 (129,7)
10
52,8 à 237,7 (146,5)
7
50,2 à 188,1 (126,1)
PDOX
10
59,2 à 228,1 (133,9)
10
42,5 à 197,7 (133,2)
10
74,9 à 241,5 (158,2)
9
58,9 à 209,8 (143,7)
DOX
10
94,3 à 207,7 (122,1)
10
53,9 à 202,3 (128,2)
10
94,3 à 238,6 (148,4) 8
106,2 à 656,5 (259,3 )
* Une partie des données ne sont pas disponibles en raison de la mort des animaux au moment de jeu
Par 2-sided test non paramétrique
globules blancs sur D 36, la comparaison entre les groupes:.. p =
0,001, DOX vs. CHIP; p = 1.000
, PDOX vs. CHIP; p = 0,005
, PDOX vs. DOX; Les plaquettes sur D 36, la comparaison entre les groupes: p = 0,041
, DOX vs. CHIP; p = 0,637
, PDOX vs. CHIP; p = 0,070
, PDOX vs. DOX; Créatine kinase mb isoenzyme sur D 36, la comparaison entre les groupes: p = 0,012
, DOX vs. CHIP; p = 0,593
, PDOX vs. CHIP; . P = 0,131
, PDOX vs DOX
toxicités hématologiques avec une réduction marquée du nombre de globules blancs (p
< 0,05) et de plaquettes (p
< 0,05), ainsi que des toxicités cardiaques avec des augmentations significatives de la créatine kinase mb isoenzyme (p
< 0,05). ont été observées sur d 36 après la chimiothérapie systémique dans le DOX études
détaillées sur toxicités myocardiques
études histopathologiques sous la fois microscope et électronique à transmission de la lumière microscope n'a pas trouvé de toxicités myocardiques dans le contrôle, le CHIP et le PDOX, mais des changements histopathologiques significatifs de myocarde ont été trouvés dans tous les animaux (100%, 10/10) dans le DOX, y compris une nécrose de coagulation du myocarde avec une profonde cytoplasme teinté rouge, et l'caryopycnose (Figure 6 C1, H1, P1, D1 flèches noires). micrographies de transmission électronique a montré que myocarde normal avec des mitochondries abondantes emballés autour de noyau normal dans le contrôle et CHIP, riches normal, mais avec les mitochondries cristae légèrement dilatés dispersés autour noyau normal dans le PDOX, les mitochondries presque absents autour du noyau morphologiquement sénile et dégénérative dans le DOX. En outre, myocardiques lytique partielle nécrose (flèche jaune) et les mitochondries-pyknose loin du noyau (flèche rouge) étaient également évidentes dans le DOX. Lignes complètes, claires et continues de disques intercalés normales dans le contrôle, le CHIP et le PDOX, mais des disques intercalés obscurs, perdant et discontinus ont été trouvés dans la DOX (flèches blanches). Figure 6 micrographies légers et micrographies de transmission électronique de lapin myocardique. Panneau supérieur (HE tache, 400 ×), les caractéristiques histopathologiques de routine de lapin myocardique à la section longitudinale (inserts sur le coin supérieur droit, coupe sagittale), où C1, H1 et P1 ont montré des fibres myocardiques normales propres et claires dans des tableaux ordonnés, mais D1 a montré une nécrose de coagulation du myocarde avec une profonde cytoplasme teinté rouge et le caryopycnose du myocarde. Panneau central supérieur (10.000 ×), micrographies de transmission électronique du myocarde se concentrant sur les caractéristiques des noyaux et des mitochondries péri-nucléaire, où C2, H2 a montré mitochondries abondante emballé autour de noyau normal, P2 a montré les mitochondries riches dispersés dans le noyau normal, mais D2 a montré mitochondries presque absents autour du noyau morphologiquement sénile et dégénérative (étoile jaune montrant noyau élargi en raison de l'enflure et l'agrégation excentrique de hétérochromatine, et les flèches vertes montrant la contraction vers l'intérieur visible de la membrane nucléaire). En outre, myocardiques lytique partielle nécrose (flèche jaune) et les mitochondries-pyknose loin du noyau (flèche rouge) étaient également évidente dans DOX les animaux traités. Deux faces p
< Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

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