Synthesis, identifikacija i in vivo studijama na tumor ciljanja sredstvo peptida doksorubicin (PDOX) za tretiranje peritonealnoj karcinomatoza raka želuca sa sličnim učinkovitost, ali smanjenu toxicity

Synthesis, identifikacije i in vivo studijama na tumor ciljanja sredstvo peptida doksorubicin (PDOX) za tretiranje peritonealnoj karcinomatoza od raka želuca sa sličnim učinkovitost, ali smanjenu toksičnost pregled apstraktne pregled pozadine
ovaj rad usmjeren na sintezu katepsin B (CTSB) -cleavable tumor-ciljanje prolijek peptid doksorubicin (PDOX) i proučavati in vivo učinkovitost i toksičnosti na životinjskom modelu želučane peritonealnu karcinomatoza (PC).
Methods pregled PDOX sintetizira doksorubicin (DOX) vezanje na CTSB-cijepanje dipeptida Ac-Phe-Lys i para-amino-benziloksikarbonil (PABC) razmaknica. PC Model osnovana ubrizgavanjem VX2 tumorskih stanica u želučanoj sub-sluznici 40 kunića, koji je tada randomizirani su u 4 skupine: kontrolna (n = 10), bez liječenja, HIPEC (n = 10) primio citoreduktivni operacije (CRS) plus Hipertermija intraperitonealna kemoterapije (HIPEC) je PDOX (n = 10) i DOX (n = 10) primio je sistemskoj kemoterapiji s PDOX 50,0 mg /kg ili DOX 5,0 mg /kg, respektivno, nakon CRS + HIPEC. pregled Rezultati
Prosječno sačuvani (OS) bilo je 23,0 d (95% CI: 19,9 d - 26,1 d) u kontroli, 41,0 d (36,9 d - 45,1 d) u HIPEC, 65,0 d (44,1 d - 71,9 d) u PDOX i 58,0 d (39,6 d - 54,4 d) u DOX. U usporedbi s kontrolom, OS je produžen za 70% u HIPEC (p izvoznici < 0,001) i dalje produžiti za 40% u DOX (p pregled = 0,029), a za 58% u PDOX (p =
0,021), i ozbiljnost PC je smanjen u HIPEC i dalje smanjuje u PDOX i DOX. Životinje koje su primale DOX tretman pokazao hematološke toksičnosti s značajnim smanjenjem bijelih krvnih stanica i trombocita, kao i srčane toksičnosti sa značajnim porastom kreatin kinaze mb izoenzima, evidentno miokarda koagulacije nekroze, značajan nuklearni degeneracije, peri-nucleus mitohondrija brisanja, mitohondrija-piknoza, te abnormalne intercalated diskovi. No, te toksičnosti nisu bili vidljivi u PDOX.
Zaključci pregled PDOX je novo sintetiziran tumor-ciljanje predlijek DOX. U usporedbi s DOX, PDOX ima sličnu učinkovitost, ali smanjenu hematoloških i srčane toksičnosti u liječenju zec model želučane računala. Pregled Ključne riječi pregled Peritonejska karcinomatoza Rak želuca Peptide doksorubicin citoreduktivni operacije Hipertermija u trbušnu šupljinu kemoterapija Pozadina pregled, GC je jedan od najvažnijih uobičajene malignosti u zemljama u razvoju, gdje se nalazi na drugom mjestu pogledu stope incidencije i trećinu u odnosu na stopu smrtnosti među muškom populacijom, a zauzima četvrto mjesto u smislu stope incidencije i stope smrtnosti među ženskom populacijom, u skladu s najnovijim svjetskim statistika [1, 2]. GC je ujedno i treći vodeći uzrok smrtnosti od raka u Kini [3], gdje je više od 70% GC već klinički postati napredni u vrijeme kirurškog istraživanja, čime se sama kirurška resekcija više nije ljekovito [4]. Pregled, PC u GC je odavno smatra smrtnim klinički entitet. Je definiran kao Implantacija tumorskih stanica tijekom peritonealnu šupljinu i karakteriziran prisutnošću tumorskih čvorova različitih veličina, broj i distribuciju u peritonealnoj površini, kao što su maligni ascites, često rezultira lokoregionalnoj anes morbiditeta bez širim sistemskih metastaza. Bolesnici s želučanim PC lice tužan ishod, a medijan preživljavanja od oko 6 mjeseci, [5]. Pregled, postoji standardni tretman za želučane PC. Trenutni tretmani za takvo računalo su sustavnu kemoterapiju, najbolju podršku njege i palijativne terapije. Kako bi se nosili ovaj problem, novi način liječenja naziva CRS plus HIPEC razvijen je u proteklih 3 desetljeća, uzimajući prednosti od operacije za smanjenje vidljive tumora teret i regionalna Hipertermija kemoterapiju iskorijeniti mikrometastaza [6]. Povećanje dokazi upućuju da je kombinacija CRS i HIPEC mogao donijeti opstanak korist za odabrane bolesnika s želučanim računalu. U našem prethodnom eksperimentalnom istraživanju [5], također su dokazali da CRS + HIPEC doista mogao donijeti opstanak korist, uz prihvatljivu sigurnost, pružajući dokaze koji podupiru ovu kombiniranu strategiju za liječenje odabranih bolesnika s želučanim računalu.
Tijekom razvoja računala, GC stanice luče enzime kako bi se olakšalo stanice raka sijanje i kolonizacija na peritoneum. CTSB je jedan od ključnih enzima u ovom kritičnom procesu, pretjerano izražen u GC, kao i drugih vrsta raka [7-9] i aktivno uključeni u raka invazije [10-12]. S druge strane, to je vrlo niska izražen na normalnim stanicama i neaktivne ili gubi aktivnost čim se dispergira u vodenoj sredini od stanica [13]. Tako CTSB odavno smatra kao cilj kandidata u liječenju raka [14].
Je utvrđeno u MAGIC suđenju da je antraciklina-sadržane režim je koristan kemoterapija za GC [15]. DOX je tipičan predstavnik antraciklina. Iako DOX je važan lijek u kemoterapiji, njegove toksičnosti su vidljivi, kao što su srčane toksičnosti i supresija koštane srži. Zadržati terapijski učinak, uz smanjenje nuspojava, Dubowchik sur [16-18] dizajniran pametne pro-lijek DOX, PDOX (slika 1). Na ovaj modificirani DOX, Ac-Fe-Liz je dipeptid specifičan za CTSB i PABC (para-aminobenziloksikarbonil) je samo-immolative razmaknica [16]. Prolijek je neaktivan kada je malo CTSB aktivnost, poput normalnog tkiva i periferne krvi, čime se izbjegavaju popratne učinke na normalne stanice. Tijekom invazije karcinoma, koji se aktivira CTSB više izražena na vanjskoj membrani stanica raka invaziju [19, 20], koja se cijepa na Ac-Phe-Lys dipeptide na Lys-PABC veze [16]. Tada je izložen PABC razmak može samostalno hidrolizirati na deacilaciju [21] i slobodne Dox molekule su pustili, što je rezultiralo u izravnom ubijanju stanica raka invaziju [16]. Slika 1 PDOX struktura (prikazano u polju), kemijska sinteza i mehanizam djelovanja. PDOX uspješno je sintetiziran sukladno kemijski proces u 7 koraka. Njegova kemijska struktura je Ac-Fe-Liz-PABC-Dox · HCl (prikazano u kutiji) i molekulska formula je C52H60ClN5O16. PDOX sadrži CTSB-pocijepati dipeptid Ac-Phe-Lys (bračni crvene kose crte) je PABC odstojnik (crveni kose crte) i lijek protiv raka DOX. Kada PDOX dosegne CTSB obogaćen područje, kao što je invazija prednje karcinoma, Ac-Fe-Liz dipeptid cijepa CTSB na Liz-PABC veze, izlažući PABC odstojnik koji se zatim hidrolizira spontano (crvena slash), čime se otpušta slobodni DOX na invazijom rak naprijed. Tako PDOX mogla napregnuti citotoksičnost za invaziju stanica raka, a štiti zdrave stanice od prekomjerne izloženosti lijeku, strategije zove pasivna ciljana terapija. CTSB. Katepsina B. pregled U ovoj studiji, sintetizirali smo PDOX i ocjenjuje učinkovitost i sigurnost CRS + HIPEC s molekularnom ciljano terapijskom režimu PDOX za ciljano liječenje kunića modelu želučane PC pregled Rezultati
Synthesis i identifikacija PDOX pregled PDOX uspješno je sintetiziran prema prethodno objavljenom 7 koraka kemijskih procesa (slika 1) [16-18].
PDOX (Ac-fe-Liz-PABC-dox · HCl) je bila crvena krutina je s molekularnom težinom od 1046.51 (MS: m /z izračunato za C 52H 60ClN 5o 16: 1046,52, nađeno: 1046,50), kemijske čistoće od 99.1% (s HPLC) , struktura C 52H 60ClN 5O 16 (kod oba H 1-NMR i C 13-NMR) (Slika 2) i točka taljenja 180 ° C (raspad), koji je stabilan na -5 ° C do 0 ° C tijekom 36-54 mjeseca, ambijentalnoj temperaturi u trajanju od 24 mjeseca, topiv u vodi, djelomično topiv u metanol i etanol. PDOX korišten u ovoj studiji je pohranjena u mraku, suhom prostoru pri 4 ° C. Slika 2. Struktura identifikacije potvrđena je s H NMR 1. (A) i C13-NMR (B). pregled, PC modela i patohistološke karakteristike pregled osnovana Rabbit model želučane PC-u svih životinja (100%, 40/40). Na D 8 nakon tumorskih stanica inokulacije, malih, tvrdih i transparentnih tumorskih čvorića razvijenih na većoj omentuma i tipičnom ulcerozni raka oko 0,5 do 1,0 cm u promjeru formirana na antruma želuca. Ne ascites je promatrao. Bez očito PC je pronađena u drugim regijama. Nije bilo razlike u težini PC između svih zečeva. To bi mogao biti ekvivalent kliničkog stadija I PC po Gilly kriterija [22] (Slika 3A).
Svi ispitivani uzorci tumora su pokazali veliko invazivni rast i tkiva uništenje. Tumori, na većoj zakrivljenosti želučanog antruma, prodrli u sluznice sloj u obliku čireva. Patohistološko istraživanje pokazalo je tumor gnijezda prodoran cijeli želudac zid, s tipičnim invazije u mišićnom sloju i želučanih žlijezda (slika 3B). Tumorske stanice su okrugli, ovalni ili atipični morfologiju s mnogim patološkim mitoze. Bilo je i upadljiva infiltracije limfocita, plazma stanica i drugih upalnih stanica (Slika 3C). Apoptotskih i nekrotične tumorske stanice su zabilježene u središnjem dijelu tumorskih čvorića (Slika 3d). Tipična PC predstavljeni kao tumorskih čvorića na površini omentuma (Slika 3e) i intraperitonealne metastaza u limfnim čvorovima i su primijećeni (Slika 3F).
Tipična rak ulcerozni s PC zabilježeno je u post mortem patoloških pregleda kunića u kontroli. Zid želudac potpuno je provalila tumora za stvaranje raka čir uvukla konfluentnim čvorova na većoj omentuma, tvoreći veliki tumor blok. Trbušnog zida i dijafragme su totalno provalili tumora. Mnogi tumorske čvorići formirana na crijevni zid, mezenterija i retroperitoneum. Krvavi ascites može biti više od 100 ml. Sve značajke su slične kliničko karakteristikama želučane PC u bolesnika (Slika 3G). Slika 3 Karakteristike kunića kao modela želučane računala i HE obojenih mikrografa. (A) Slika ranog kunića kao modela želučane PC gdje osobiti tumorske čvorići rasprostranjenih na peritoneum i veće zakrivljenosti želuca; (B) slike ulceroznog GC; (C &D) HE obojeni sliku pod mikroskopom pokazuje invazivni rast tumorskih stanica gnijezda infiltriraju želučanu stijenku (panel C, 400 ×) i nekrotične tumorske stanice u području nedovoljne opskrbe krvlju (ploča D, 400 ×); (E) tumorskih kvržica na površini omentuma (200 ×); (F) intraperitonealne metastaze limfnih čvorova (200 ×); (G) post mortem patološke preglede zeca.
Preživljavanje pregled životinja uočeno je za snimanje OS. Dvije dugačke preživjelih zečeva (jedan u PDOX i drugi u DOX, dnevna više od 100 d) su eutanazirane 100. dan do predoziranja injekcije 2% natrijeva pentobarbitala. Medijan (95% interval pouzdanosti, CI) OS je 23,0 d (19,9-26,1 d) u kontroli, 41,0 d (36,9-45,1 d) u HIPEC, 65,0 d (44,1-71,9 d) u PDOX i 58,0 d (39,6-54,4 d) u DOX. U usporedbi s kontrolom, OS je produžen za najmanje 70% u HIPEC (p izvoznici < 0,001, log rank test). U usporedbi s HIPEC, OS dodatno je proširen za 40% u DOX (p = 0.029 pregled, log rank testa) i za 58% u PDOX (p = 0,021 pregled, log rank testa) (Slika 4A ). Slika 4 In vivo učinci na PDOX zec PC modelu. (A) Kaplan-Meier krivulje preživljavanja za kontrolu, HIPEC, PDOX i DOX; (B) tjelesne težine promjene u tim grupama. Pregled Tumor teret na preživljavanje endpoint Netlogu na studiju krajnje točke, tumor teret u kontroli bio najteži, s težinom tumora (137,51 ± 16,09) g, nose tumor omjer (težina tumora prema tjelesnoj težini) za (7,88 ± 0,85)% krvavi ascites od (65.50 ± 33.45) mL, ePCI rezultat (9.50 ± 2.17). U usporedbi s kontrolom, HIPEC značajno smanjuje masu tumora (76,50 ± 11,41) g (p = 0,007 pregled) i odnos koji imaju tumor (3,94 ± 0,54)% (p = 0,001 pregled), ali ne ePCI ocjena (9,50 ± 2,17)% (p = 0,420 pregled) i krvave ascites [(29,16 ± 15,30) ml, p = 0,085 pregled]. U usporedbi s HIPEC, PC težina dodatno je smanjena u oba PDOX i DOX, s ePCI rezultatom (6,40 ± 2,07, p = 0,020 pregled u oba PDOX i DOX vs HIPEC) i krvave ascitesa (0,00 ml, p
< 0.001 u PDOX i DOX vs HIPEC); dok nije bilo značajnih razlika u težini tumora [(65,30 ± 14,55) g, p = 0,552 pregled, PDOX vs HIPEC; (48.74 ± 16.31) g, p = 0.180 pregled, nasuprot DOX HIPEC)] i omjer tumor-bearing [(2,91 ± 0,69)%, p = 0,552 pregled, nasuprot PDOX HIPEC; (2.13 ± 0.78)%, p = 0.180 pregled, nasuprot DOX HIPEC]. Nije bilo značajne razlike u tumor tereta između PDOX i DOX (Tablica 1) .table 1 ePCI rezultat na preživljavanje krajnje točke u 4 skupine kunića [raspon (medijan)]
kontrola (n = 10)
HIPEC (n = 10)
PDOX (n = 10)
DOX (n = 10) pregled
ePCI ocjena u različitim regijama
Regija ja
0 ~ 3 (3) pregled, 0 ~ 3 (2) pregled, 0 ~ 3 (0) pregled, 0 ~ 3 (0) pregled regije II pregled 3 ~ 3 (3) pregled 3 ~ 3 (3) pregled 3 ~ 3 (3) pregled 3 ~ 3 (3) pregled Region III pregled 1 ~ 3 (3) pregled, 0 ~ 3 (3) pregled, 0 ~ 3 (1) pregled, 0 ~ 3 (1) pregled Regija IV
0 ~ 3 (3) pregled, 0 ~ 3 (1) pregled, 0 ~ 3 (0)
0 ~ 3 (0) pregled Ascites (ml) * pregled 12,0 ~ 113,4 (56,0)
0,0 ~ 94,0 (18,1)
0,0 ~ 0,0 (0,0) pregled 0.0 ~ 0.0 (0.0)
ePCI score§
7 ~ 13 (11) pregled 5 ~ 12 (9) pregled 3 ~ 9 (6) pregled 3 ~ 9 (6)
* Ascites: p pregled = 0,323, HIPEC vs kontrola; p izvoznici < 0.001, PDOX vs HIPEC; p izvoznici < . 0.001, DOX vs HIPEC
§The ePCI rezultat: p
= 0,073, HIPEC vs kontrola; p pregled = 0,020, PDOX vs HIPEC; p pregled = 0,020, DOX vs HIPEC; p pregled = 0,474, PDOX vs DOX.
promjene tjelesne težine
tjelesne težine svake životinje zabilježen je svaka 4 d. Nema značajne razlike pronađene su u početnoj tjelesnoj težini 4 grupe prije početka liječenja. Perioperativna tjelesne težine snizila u svim skupinama zbog prekonoćnog posta. U kontroli, tjelesna težina oporavila nakon unosa hrane je nastavljena, ali opet smanjena progresivno do studija krajnju točku. U 3 grupa, postoperativna tjelesne težine znatno smanjena nakon modela izgradnje i na najmanju 4 dana nakon CRS + HIPEC, a onda su ostali na niskoj razini tijekom postoperativne faze dok nije završena kemoterapija. Tjelesna težina je počela da se poveća na d 44 u HIPEC i d 56 u oba PDOX i DOX, te postupno povećavati na višu razinu, koja se odnosi na oba tumorski rast tumorskih nose zečevi živim i smrti neuspjeha zečevi s manje tjelesne težine. Nakon toga, tjelesna težina postupno opet smanjio do studija krajnje točke u oba PDOX i DOX (slika 4b).
Obdukcija patoloških ispitivanja pregled U vrijeme smrti životinja, detaljne informacije o postmortalnim patoloških ispitivanja je bio naveden u tablici 2 . pregled Pored sistematskih pregleda svih anatomskih mjesta za eventualne metastaze raka, posebna pažnja posvećena je pluća i jetre metastaze. Kao što je prikazano na slici 5, u kontroli, opsežne metastaze jetre zabilježene su u 8 životinja, ali ne i plućne metastaze su očito kod svih životinja, jer je vrlo agresivna ponašanja rasta tumora doveo do kratkog OS u ovoj skupini životinja (Slika 5 A2, B2). U HIPEC, kao životinje su živjeli mnogo duže, jer CRS + HIPEC, manje jetrene metastaze su kod 4 životinje, ali znatno mnogo više plućne metastaze su uočeni u 7 životinja (slika 5 A3, B3). U PDOX i DOX, životinje razvili mnogo manje metastaze u oba jetra i pluća, iako je OS dodatno je poboljšana znakovito, jer su životinje dobile ne samo CRS + HIPEC kontrolirati lokalne regionalne metastaze, ali i sustavnu kemoterapiju za kontrolu hematogenozni metastaze i limfne metastaze (Slika 5 A4, B4, A5, B5) .table 2 Rezultati nakon mortem patoloških studija u 4 skupine, izražena kao% kunića
kontrole (n = 10)
HIPEC (n = 10)
PDOX (n = 10)
DOX (n = 10)
p 1
p 2 pregled,
p 3
p 4
ulcerozni GC
100,0 pregled 100,0 pregled 100,0 pregled 100,0 pregled NS pregled NS pregled NS pregled NS pregled Rez metastaze
100,0
30,0
30,0
20,0 pregled 0.001
NS pregled NS pregled NS pregled Plućne metastaze
0,0 pregled, 70,0 pregled 30,0 pregled 30.0 pregled 0.001
NS pregled NS pregled NS pregled Prsa zidne metastaze
0,0 pregled, 20.0 pregled 10,0 pregled 0.0 pregled NS pregled NS pregled NS pregled NS pregled Pleuralni izljev pregled 10,0
70,0 Netlogu 30,0 pregled 30.0 pregled 0,008 pregled NS pregled NS pregled NS pregled Virchow limfni čvorovi metastaze
30,0
70,0
60,0 pregled 40.0 pregled NS pregled NS pregled NS pregled NS pregled perikarda metastaze
0.0
20,0 pregled 0.0 pregled 0.0 pregled NS pregled NS pregled NS pregled NS pregled kancerogeni dijafragma pregled 100,0 pregled 70,0 pregled 20.0 pregled 20.0 Netlogu NS pregled 0,028 pregled 0,028
NS
Velike omentuma kolač pregled 100,0 pregled 80,0 pregled 40.0 pregled 50.0 pregled NS pregled NS pregled NS pregled NS pregled jetre metastaze
80,0 pregled 40.0 pregled 30.0 pregled 30.0 pregled NS pregled NS pregled NS pregled NS pregled slezene metastaze
0.0
0,0 pregled, 20.0 pregled 0.0 pregled NS pregled NS pregled NS pregled NS pregled Retroperitoneum metastaze
100,0 pregled 60.0 pregled 60.0
50.0
0.029 pregled NS pregled NS pregled NS pregled lijeve bubrežne metastaze
0,0 pregled, 10,0 pregled 0.0 pregled 0.0 pregled NS pregled NS pregled NS pregled NS pregled Pravo bubrega metastaze
0.0 pregled 0.0 pregled 0.0 pregled 0.0 pregled NS pregled NS pregled NS pregled NS pregled bubrega kapsula invazija
100,0
50,0
0,0
20,0 Netlogu 0,012 pregled 0,012 pregled NS pregled NS pregled crijeva zid sijanje pregled 100,0 pregled 80,0 pregled 20.0 pregled 10.0
NS
0,009 pregled 0,002 pregled NS
mezenterijum sijanje pregled 100,0 pregled 80,0 pregled 30.0 pregled 10,0 pregled NS
0.028 pregled 0.002
NS pregled abdominalnih rak zid pregled 100,0 pregled 60.0 pregled 30.0 pregled 0.0 pregled 0,029
NS
0,004 pregled NS
zdjelice sijanje pregled 100,0
50,0 pregled 30.0 pregled 10,0 pregled 0,170 pregled NS pregled NS pregled NS pregled mjehura rupture pregled 0.0 pregled 0.0 pregled 20.0 pregled 10,0 Netlogu NS pregled NS pregled NS pregled NS pregled zadržavanje mokraće pregled 50.0 pregled 50.0 pregled 30.0 pregled 10,0 pregled NS pregled NS pregled NS pregled NS pregled po 2-sided hi-kvadrat (χ
2) test. p pregled 1, HIPEC vs kontrola; p pregled 2, PDOX vs HIPEC; p pregled 3, DOX vs HIPEC; P. Pregled, 4, PDOX vs DOX
NS:. Nikakvog značaja
u usporedbi s kontrolom, PC težina se znatno smanjila u urezivanja metastazama, plućnih metastaza, pleuralnog izljeva, retroperitonealnog metastazama, kapsula bubrega invazije, abdomena rak zid i prsni sijanje u HIPEC. U usporedbi s HIPEC, težina PC značajno je smanjena u kancerogene dijafragma, bubrega kapsula invazije, crijeva zid za sijanje i mezenterija sijanje u PDOX, te u kancerozne dijafragme, crijevo zidni sijanje, mezenterijum sijanje i trbušne raka zida na DOX. Nije bilo statistički značajne razlike između PDOX i DOX u sistemskim metastaza.
Slika 5 plućnih metastaza (ploča A) i jetrene metastaze (ploča B) u ovom istraživanju. (A1) (B1) pokazala točan broj pluća i jetre metastaze u svakom zecu od 4 skupine, pojedinačno; (A2 do A5) pokazali su reprezentativne plućnih metastaza u kontrole, HIPEC, na PDOX i DOX, odnosno; (B2 do B5) pokazali su reprezentativne metastaze jetre u kontrole, HIPEC, na PDOX i DOX, odnosno; (A6) pokazala Mikrografi plućnih metastaza u HIPEC, naznačen time, raka invazije, suzbijanje plućna tkiva, intravaskularne formiranja tumora tromba i vidljivom upalne stanice infiltracije (A6-1, HE bojom, 200 ×) (A6-2, HE bojom, 400 ×). (B6) pokazala mikrografije jetrenih metastaza na kontrole, koje karakterizira opsežnog razaranja tkiva jetre, koja napada stanice raka, upalnih stanica infiltraciju i krvarenje u tkivu jetre (B6-1, HE mrlja, 100 ×) (B6-2, HE obojiti 200 ×).
periferni profil krvi i velike promjene biokemijske
nije bilo razlike u krvnih stanica periferne na d 2, d 6 i d 14 među 4 skupine, ali su bijele krvne stanice i trombociti bili značajno smanjen na d 36 nakon sistemske kemoterapije u DOX (p
0,05). Nije bilo razlike u jetrenim i bubrežnu funkciju tijekom eksperimenta među 4 skupine. U smislu srčanih funkcija parametara, nije bilo razlike u kreatin kinaze i kreatin kinaze mb izoenzima na D2, d6 i d 14 među 4 grupe, a kreatin kinaza mb izoenzima značajno je povećana na D 36 nakon sistemske kemoterapije u DOX (p pregled i 0.05). Od posebne pažnje, 2 životinje u DOX s kratkim OS 47 d i 53 d imali izuzetno viša serum kreatin kinaze MB izoenzima razinama, 467,5 U /L i 656.4 U /L (p izvoznici &0,05) (Tablica 3) .table 3 Blood rutinska ispitivanja i biokemijski rezultati ispitivanja u 4 skupine kunića [raspon (medijan)] pregled Group
D2
D6
D14
pregled D36 *
n
vrijednost
p
n
vrijednost
p
pregled, n
Vrijednost
p
n
Vrijednost
p
Crvena krvna zrnca ( T /L) pregled, kontrola pregled, 10 pregled, 5,03-6,93 (6.26) pregled 0,849 pregled 10 pregled 5,08-7,76 (6.07) pregled 0,494 pregled 10 pregled 4.29 -6,32 (5,54)
0,382 pregled 0
- 0,203 pregled HIPEC
10 pregled 5,13-7,58 (6.48)
10 pregled 4,66-7,15 (5,65 )
10 pregled 3,54-7,30 (5,68)
7
4.28-7.36 (5.28) pregled PDOX pregled 10 pregled 4,17-7,16 (5.94)
10
4,97-6,49 (5,61)
10 pregled 4,38-5,82 (5.05)
10 pregled 4,46-6,03 (5,47)
DOX
10 pregled 5,03-6,84 (6.09) pregled, 10 pregled, 5,03-6,70 (5,88)
10 pregled 3,65-6,36 (5,08) pregled, 9 pregled 4,12-6,40 (4,94)
bijelih krvnih stanica (g /L) pregled, kontrola
10
5.3-9.6 (8.6)
0.785
10
4.5-14.1 (9.9)
0,446
10
6.0-10.3 (7,8 )
0,601 pregled 0
- 0,013 pregled HIPEC
10 pregled 4,4-12,3 (7,4)
10 pregled 4,5-12,7 (9,3) pregled 10 pregled 3,2-12,1 (10,7) pregled, 7 pregled 6,9-13,7 (7,5) pregled PDOX pregled 10 pregled 5,9-13,2 (8.2)
10
6.1-12.5 (8.8) pregled, 10 pregled 4,6-14,4 (9,0)
10 pregled 4,9-11,1 (7.7)
DOX
10
3.6-10.5 (7,8)
10 pregled 4,7-12,2 (7.3)
10
4.6-12.5 (10.2)
9 pregled 3,9-6,4 (5,3) pregled Trombociti (g /l) pregled, kontrola
10 pregled, 387-579 (480) pregled 0,494 pregled 10 pregled, 317-836 (555) pregled 0.362 pregled, 10 pregled, 451-917 (657) pregled 0,601
0
- 0,009 pregled HIPEC
10 pregled, 229-634 (373)
10 pregled, 363-758 (408)
10
390- 709 (489) pregled, 7 pregled 262-598 (451) pregled PDOX pregled 10 pregled, 382-592 (456)
10 pregled, 395-856 (493) pregled 10 pregled 328-1002 (500)
10 pregled, 201-532 (363)
DOX
10 pregled, 330-647 (476)
10
363-878 (464)
10
390-939 (654) pregled, 9 pregled 115-319 (244)
alanin transaminaze (U /L)
Kontrola pregled, 10
31-52 (38) pregled 0,463 pregled 10 pregled, 34-54 (41) pregled 0,525 pregled 10 pregled, 21-54 (37) pregled 0,245 pregled 0
- pregled 0,838 pregled HIPEC
10 pregled, 24-47 (40)
10 pregled, 21-62 (35)
10
31-66 (42)
7 pregled 30-59 (48) pregled PDOX pregled 10 pregled, 28-52 (40)
10 pregled, 24-59 (37)
10
32 -55 (45) pregled, 9 pregled 25-79 (40)
DOX
10 pregled, 29-59 (35)
10 pregled, 30-59 (39)
10 pregled, 34-61 (48) pregled, 8 pregled 26-76 (42) pregled, aspartat transaminaze (U /L) pregled, kontrola pregled, 10 pregled, 19-54 (35 )
0.895
10
30-52 (36)
0.525
10
37-58 (43)
0.309 pregled, 0
- 0,473 pregled HIPEC
10 pregled, 23-59 (38)
10 pregled, 11-55 (35)
10 pregled, 27-78 (34) pregled 7
25-50 (36) pregled PDOX pregled 10 pregled, 22-47 (37)
10 pregled, 17-49 (39)
10
27-69 (36) pregled, 9 pregled 20-41 (30)
DOX
10 pregled, 24-47 (37)
10
24-49 (30)
10
23-86 (36)
8 pregled 31-60 (39) pregled krvi urea nitrogen (mmol /L) pregled, kontrola pregled, 10 pregled, 4,40-5,80 (4.80) pregled 0.206 pregled, 10 pregled 4,51-10,44 (4.81) pregled 0,525 pregled 10 pregled 3,29-9,82 (6.32)
0.185
0
- 0,473 pregled HIPEC
10 pregled 3,70-8,14 (5.10)
10
3.57-11.04 (5,35)
10 pregled 4,32-9,29 (7.50) pregled, 7 pregled 5,25-8,67 (6.38) pregled PDOX pregled 10 pregled 3,58-7,66 (5,82)
10 pregled 3,32-11,58 (6,68)
10
6.52-13.58 (7.63) pregled, 9 pregled 4,71-8,05 (5,35)
DOX
10 pregled 1,76-7,90 (5.01)
10
3.32-10.00 (5,59)
10
1.76-10.53 ( 7,80) pregled, 8 pregled 4,50-9,26 (6.27) pregled, Kreatinin (umol /L) pregled, kontrola pregled, 10 pregled, 45,05-64,50 (60.50) pregled 0,736 pregled 10
22,10-73,20 (55.00)
0.736
10
41.40-71.40 (50.25)
0.083
0
- 0,838 pregled HIPEC
10
43,30-80,65 (57.35)
10 pregled 22,20-81,55 (46.97)
10 pregled 31,10-83,37 (52.96) pregled, 7 pregled 59,87-76,84 (66,51) pregled PDOX
10 pregled 42,80-75,80 (61.87)
10 pregled 22,13-86,25 (69.65)
10 pregled 45,30-75,80 (66.25) pregled, 9 pregled 44,38-79,56 (62.47)
DOX
10 pregled 22,30-69,30 (55.81)
10 pregled 27,28-75,90 (63.45)
10 pregled 42,38-73,76 (69,37)
8 pregled 47,72-78,64 (59.50) pregled, kreatin kinaze (U /L) pregled, kontrola pregled, 10 pregled, 74,3 - 205,6 (131,6) pregled 0,864 pregled 10 pregled, 81,3 - 247,8 (147,9) pregled 0,878 pregled 10 pregled, 71,4 - 182,1 (138,9)
0.968
0
- 0,473 pregled HIPEC
10
78.8-259.2 (137,8)
10 pregled, 66,8 - 248,9 (145,3)
10
63.4-225.2 (141,8)
7 pregled 98,3 - 265,1 (153,0) pregled PDOX pregled 10 pregled, 87,9 - 194,2 (139,4)
10 pregled, 69,9 - 256,1 (144,4)
10
70.0-240.8 (130.6)
9 pregled 109,2 - 251,5 (195,2)
DOX
10 pregled, 98,3 - 256,1 (152,4)
10 pregled, 56,4 - 250,2 (135,8)
10 pregled, 80,5 - 261,2 (133,8) pregled, 8 pregled 101.1- 407,6 (228,1) pregled, kreatin kinaze MB izoenzima (U /L) pregled, kontrola
10
73.0-162.5 (129,8)
0.717
10
62.5-195.6 (127.2) pregled 0,878 pregled 10 pregled, 57,0 - 199,8 (119,8)
0.509 pregled, 0
- 0.040 pregled HIPEC
10 pregled, 74,2 - 228,2 (137,3) pregled, 10 pregled, 42,9 - 219,8 (129,7)
10 pregled, 52,8 - 237,7 (146,5) pregled, 7 pregled 50,2 - 188,1 (126,1)
PDOX
10
59,2 - 228,1 (133,9)
10 pregled, 42,5 - 197,7 (133,2)
10 pregled, 74,9 - 241,5 (158,2) pregled, 9 pregled 58,9 - 209,8 (143,7) pregled DOX
10 pregled, 94,3 - 207,7 (122,1)
10 pregled, 53,9 - 202,3 (128,2)
10 pregled, 94,3 - 238,6 (148,4)
8
106.2-656.5 (259.3 ) pregled * Dio podataka nije dostupna zbog smrti životinja na određeno vrijeme
prema 2-sided neparametrijskim testa
Bijele krvne stanice na D 36, usporedba između grupa. p. = pregled 0.001, DOX vs HIPEC; p = 1,000 pregled, PDOX vs HIPEC; p = 0,005 pregled, PDOX vs DOX; Trombociti na D 36, usporedba između grupa: p = pregled 0.041, DOX vs HIPEC; p = 0,637 pregled, PDOX vs HIPEC; p = 0,070 pregled, PDOX vs DOX; Kreatin kinaza mb izoenzima na D 36, usporedba između grupa: p = 0,012 pregled, DOX vs HIPEC; p = 0,593 pregled, PDOX vs HIPEC; P. = Pregled 0.131, PDOX vs DOX
hematološke toksičnosti s izrazitim smanjenjem bijelih krvnih stanica (p izvoznici < 0,05) i trombocita (p izvoznici < 0,05), kao i srčane toksičnosti sa značajnim povećanjem kreatin kinaze mb izoenzima (p izvoznici < 0,05). opaženo d 36 nakon sustavne kemoterapije u DOX pregled detaljnih studija na miokardu toksičnosti
patohistološko studije pod oba svjetlosnim mikroskopom i transmisijskim elektronskim mikroskopom nema pronađenih miokard toksičnosti u kontrole, HIPEC i PDOX, ali značajne patohistološke promjene miokarda pronađeni su u svih životinja (100%, 10/10) u DOX, uključujući i koagulacijske nekroze miokarda s dubokim crvenim obojenoj citoplazmi i kariopiknoze (Slika 6 C1, H1, P1, D1 crne strelice). Elektronski prijenos micrographs pokazali da normalno miokarda s obilnom mitohondrija upakirane oko normalne jezgre u kontrolu i HIPEC, bogati normalno, ali s malo proširene cristae mitohondriji razbacane normalne jezgre u PDOX, gotovo odsutna mitohondrije oko morfološki senilnu i degenerativnih jezgre u DOX. Osim toga, djelomična miokarda-litička nekroza (žuta strelica) i mitohondriji-piknozu daleko od jezgre (crvena strelica) na bilo vidljivo u DOX. Kompletan, jasno i kontinuirano linije normalnih interkalarnih diskova na kontrole, HIPEC i PDOX, ali taman, gubi i povremenih interkalarnih diskova pronađene su u DOX (bijele strelice). Slika 6 Light mikrografije i prijenosa elektronskog mikroskopa zečjeg miokarda. Top ploča (HE mrlja, 400 ×), rutinske patohistološke karakteristike kunića miokarda u uzdužnom presjeku (umetci na gornjem desnom kutu, simetrični dio), gdje su C1, H1 i P1 pokazao čiste i jasne normalne miokarda vlakna u urednim nizovima, ali D1 pokazali su koagulacija nekroza miokarda s dubokim crveno obojeno citoplazmi i kariopiknoze miokarda. Srednji gornja ploča (10.000 ×), prijenos elektrona micrographs miokarda s naglaskom na značajke jezgre i peri-nuklearnog mitohondrije, gdje C2, H2 pokazali izobilju mitohondrije pakiran oko normalne jezgre, P2 pokazali bogate mitohondrije razbacane normalne jezgre, ali D2 pokazali gotovo odsutne mitohondriji oko morfološki senilnu i degenerativne jezgre (žuta zvijezda pokazuju povećani jezgru zbog otekline i ekscentričnog agregacije heterokromatina i zelenim strelicama koje pokazuju upadljivo unutarnje kontrakcije staničnu membranu). Osim toga, djelomična miokarda-litička nekroza (žuta strelica) i mitohondriji-piknozu daleko od jezgre (crvena strelica) u bilo osobito vidljivo u DOX tretiraju životinje. Obostrano p izvoznici < Svi autori pročitali i odobrili konačnu rukopis. Pregled

• Neobična stekla želuca obstrukcija tijekom djetinjstva: slučaj report
• Uspješno liječenje primarnog želučane plazmacitoma oponaša tvrdoglav želuca pomoću deksametazon terapija visokim dozama: prikaz slučaja