Sinteza, identifikacija in in vivo s tumorjem usmerjeno sredstvo peptidov doksorubicinom (PDOX) za zdravljenje peritonealno karcinomatozo raka želodca s podobno učinkovitostjo, vendar se zniža toxicity

Synthesis, identifikacijo in in vivo s tumorjem usmerjeno sredstvo peptidov doksorubicinom (PDOX) za zdravljenje peritonealno karcinomatozo raka želodca s podobno učinkovitostjo, vendar zmanjša toksičnost
Abstract
Ozadje
to delo, namenjeno, da sintetizirajo katepsin B (CTSB) odcepljiv-tumor ciljanje predzdravilo peptid doksorubicinom (PDOX) in preučiti učinkovitost in vivo in toksični učinki na živalskem modelu želodca peritonealno karcinomatozo (PC).
Metode
PDOX je sintetiziranih uporabo doksorubicin (DOX), ki se navezujejo na CTSB-cepljivega dipeptida Ac-Phe-Lys in para-amino-benziloksikarbonil (PABC) distančnik. PC model je bil ustanovljen z vbrizgavanjem VX2 tumorske celice v želodcu sub-sluznice 40 zajcev, ki so bili nato randomizirani v 4 skupine: nadzor (n = 10), brez zdravljenja, HIPEC (n = 10), ki prejemajo citoreduktivno operacijo (CRS) plus hipertermični intraperitonealno kemoterapijo (HIPEC) je PDOX (n = 10) in DOX (n = 10), ki prejemajo sistemsko kemoterapijo z PDOX 50,0 mg /kg ali DOX 5,0 mg /kg, v tem zaporedju, po CRS + HIPEC.
rezultatov
mediana celokupnega preživetja bolnikov (OS) je bilo 23,0 d (95% iZ: 19,9 d - 26,1 d) v nadzor, 41.0 d (36.9 d - 45,1 d) v HIPEC, 65,0 d (44.1 d - 71,9 d) v PDOX in 58,0 d (39,6 d - 54,4 d) v DOX. V primerjavi s kontrolo, je OS podaljša za 70% v HIPEC (p
< 0,001) in nadalje podaljša za 40% v DOX (p
= 0,029) in za 58% v PDOX (p =
0,021) in PC resnost se je zmanjšala v HIPEC in nadalje zmanjšal na PDOX in DOX. Živali, ki se zdravijo DOX pokazala hematoloških toksičnosti, z znatno zmanjšanje števila belih krvnih celic in trombocitov, pa tudi srčne toksičnih z znatno povečanje kreatin kinaze mb izoencima, očitno miokarda koagulacije nekroze, večje jedrske degeneracije, peri-jedra mitohondrije izbrisa, mitohondriji-pyknosis, in nenormalni interkalacijami diski. Ampak ti toksični učinki niso bili očitno v PDOX.
Sklepe
PDOX je na novo sintetizirani tumorjem ciljanje predzdravilo DOX. V primerjavi z DOX, PDOX ima podobno učinkovitost, ampak zmanjšano hematološke in srčna toksičnost pri zdravljenju zajec model želodca računalnika.
Ključne besede
peritonealni karcinomatozo Rak želodca peptidov doksorubicin citoreduktivno kirurgija hipertermični intraperitonealno kemoterapijo Ozadje
GC je eden izmed najbolj skupna malignosti v državah v razvoju, kjer je na drugem mestu po stopnji pojavnosti in tretjino v smislu stopnje umrljivosti med moško populacijo, in uvršča na četrto mesto, tako v smislu števila primerov in stopnja umrljivosti med žensko populacijo, po zadnji globalni statistike [1, 2]. GC je tudi tretji najpogostejši vzrok smrtnosti zaradi raka iz Kitajske [3], kjer je več kot 70% GC je že postal klinično napredovala do trenutka kirurškega raziskovanja sam tako kirurška resekcija ni več kurativno [4].
PC v GC že dolgo velja kot smrtnim klinični subjekt. Je definirana kot vsaditvijo tumorskih celic v celotnem peritonealno votlino in je značilna prisotnost tumorskih gomoljev različnih velikosti, števila in distribucijo na peritonealne površine kot tudi malignega ascitesa pogosto povzroči Lokoregionalno obolevnosti brez širših sistemskih metastaz. Bolniki z razjedo PC obraz žalostna izid, z mediano preživetje približno 6 mesecev [5].
Ni standardno zdravljenje za želodčne PC. Sedanje zdravljenje za take PC so sistemsko kemoterapijo, najbolj skrb podporo in paliativno zdravljenje. Da bi rešili ta problem, nov način zdravljenja se imenuje CRS plus HIPEC je bil razvit v zadnjih 3 desetletjih, ob prednosti operacijo za zmanjšanje vidne tumorjev, in regionalno hipertermični kemoterapijo za izkoreninjenje micrometastases [6]. Vse več dokazov, je predlagal, da bi kombinacija CRS in HIPEC prinese korist preživetja za izbrane bolnike z želodca računalnika. V prejšnjem eksperimentalne študije [5], smo tudi dokazali, da lahko CRS + HIPEC dejansko prineslo koristi za preživetje s sprejemljivo varnost, ki zagotavljajo dokaze za te kombinirane strategije za zdravljenje izbranih bolnikov z želodčno računalnikom.
Med razvojem PC, GC celice izločajo encime za olajšanje rakavih celic sejanjem in kolonizacija na peritonej. CTSB je eden od ključnih encimov v tem kritičnem procesu, prekomerno izražen v GC, kakor tudi druge oblike raka [7-9] in aktivno sodeluje pri invaziji raka [10-12]. Po drugi strani pa je zelo nizka, izražen v normalnih celicah in neaktivni ali izgubi aktivnosti takoj, ko je razpršen v vodnem mediju od celic [13]. Tako je CTSB že dolgo velja kot cilj kandidatka za zdravljenje raka [14].
Ugotovljeno je bilo, v MAGIC sojenju, da je režim-antraciklin vsebuje koristno kemoterapija za GC [15]. DOX je tipičen predstavnik antraciklini. Čeprav DOX je pomembno zdravilo za kemoterapijo, njegovi toksični učinki so očitni, kot so srčne toksičnih in supresijo kostnega mozga. Ohraniti terapevtski učinek ob hkratnem zmanjševanju stranskih učinkov, Dubowchik et al [16-18] zasnovana pametne predzdravilo DOX, PDOX (slika 1). Pri tem spremenjen DOX, Ac-Phe-Lys je dipeptid specifičen za CTSB in PABC (para-aminobenziloksikarbonil) je self-immolative distančnik [16]. Predzdravilo je neaktivna, ko je malo CTSB dejavnost, kot so normalnih tkiv in periferni krvi, s čimer se izognemo stranskih učinkov na normalno tkivo. V raka invazijo, se aktivira CTSB nad izraženo na zunanji membrani rakavih osvajačkom celic [19, 20], ki cepi dipeptidni Ac-Phe-Lys na vezi Lys-PABC [16]. Potem je izpostavljena PABC spacer lahko samostojno hidrolizira na deacilacijo [21] in prostih DOX molekul sprosti, kar neposredno ubijanjem rakavih osvajačkom celic [16]. Slika 1 PDOX struktura (prikazano v polju), kemično sintezo in akcijski mehanizem. PDOX bil uspešno sintetizirali po kemičnim postopkom 7 korakih. Njegova kemična struktura je Ac-Phe-Lys-PABC-Dox .HCl (prikazano v polju) in molekulska formula C52H60ClN5O16. PDOX vsebuje CTSB cepljiv dipeptida Ac-Phe-Lys (dvojne rdeče poševnice) je PABC distančnik (rdeča slash) in proti raku drog DOX. Ko PDOX doseže CTSB obogateno področje kot invazijo pred rakom, je Ac-Phe-Lys dipeptid cepi CTSB na Lys-PABC vez, izpostavitev PABC distančnik, ki se nato hidrolizira spontano (rdeča poševnica), ki sprošča proste dox na raka invazijo fronto. Tako lahko PDOX izvajajo citotoksičnost, da preplavljajo rakave celice, hkrati pa ščiti normalne celice zaradi pretiranega izpostavljanja drog, strategijo, imenovano pasivno usmerjena terapija. CTSB. Katepsina B.
V tej študiji smo sintetiziranih na PDOX in ovrednotili učinkovitost in varnost CRS + HIPEC z molekulsko terapevtskega režim PDOX za ciljno zdravljenje kuncev modela želodca PC
Rezultati
Synthesis in identifikacijo PDOX
PDOX je bila uspešno sintetizirali po že poročali 7 korakih kemičnim postopkom (slika 1) [16-18].
PDOX (Ac-Phe-Lys-PABC-DOX · HCl) je bil rdečo trdno snov v prahu z molekulsko maso 1046.51 (MS: m /z izračunano za C 52.h 60ClN 5O 16: 1046,52, ugotovljeno: 1046,50), kemično čistočo 99,1% (s HPLC) , struktura C 52.h 60ClN 5o 16 (oba H 1-NMR in C 13-NMR) (slika 2) in tališče 180 ° C (razpad), ki je stabilen pri -5 ° C do 0 ° C za 36-54 mesecev sobni temperaturi za 24 mesecev, rešljiva v vodi, delno rešena v metanola in etanola. PDOX uporabljen v tej študiji je bila shranjena v temnem in suhem prostoru pri 4 ° C. Slika 2 Struktura identifikacije potrdili H 1-NMR (A) in C 13-NMR (B). Model gradnja
PC in histopatološke značilnosti
Rabbit model želodca PC je bila ustanovljena v vseh živali (100%, 40/40). Na d 8 po tumorske celice inokulaciji, majhnih, trdih in preglednih gomoljev tumor razvil na večji omentum, in značilnem raka ulcerozni približno 0,5-1,0 cm v premeru oblikuje na antruma želodca. niso opazili ascites. Ni jasno, PC je bilo tudi v drugih regijah. Ni bilo razlike v strogosti PC med vsemi kuncev. To bi se lahko enakovredno klinični fazi I PC ga meril GILLY [22] (slika 3A).
Vse preiskovane tumor vzorci so pokazali obsežno invazivne rasti in tkiva uničenje. Tumorji na večje ukrivljenosti želodčnega antruma, prodrli na sluznico plast, da se tvori razjede. Histopatološka študija je pokazala, tumorske gnezda poseglo v celotno želodčno steno, z značilnimi invazijo v mišično plast in želodčnih žlez (Slika 3B). Tumorske celice so okrogle, ovalne ali netipično morfologijo s številnimi patološkimi mitotićnih številk. Tam so bili tudi vidni infiltracijo limfocitov, plazma celic in drugih vnetnih celic (slika 3c). Apoptotske in nekrotične Tumorske celice so bile v osrednjem območju tumorskih gomoljev (Slika 3D) opazili. Opazili so tipičen PC predstavljeni kot tumorske gomoljev na površini omentum (Slika 3E) in intraperitonealno bezgavkah tudi (Slika 3F).
Tipičen raka ulcerozni s je PC opazili pri obdukcijskih patoloških preiskav zajcev v nadzor. Stena želodca je popolnoma napadel tumor ustvariti raka razjedo s konfluentne gomoljev na večji omentum, ki tvorijo velik tumor blok oblečene. Trebušno steno in diafragme so popolnoma napadel tumorja. Veliko tumor vozlov, nastalih na črevesno steno, mezenterij in retroperitoneja. Bloody ascites je lahko več kot 100 ml. Vse funkcije so podobne clinicopathologic značilnosti želodca računalnika pri bolnikih (Slika 3G). Slika 3 Značilnosti kuncev modelu želodca PC in HE obarvanih posnetki. (A) Slika zgodnjega modela kunčjega želodčne PC kjer vidnem tumorske vozlički razpršene na peritonej in večje ukrivljenosti želodca; (B) so slike ulcerozni GC; (C & D) HE obarvajo sliko pod mikroskopom, ki prikazuje invazivno rast tumorskih celic gnezd razraščati po želodcu steno (ploščo C, 400 ×) in nekrotične celice tumorja na področju nezadostne preskrbe s krvjo (plošče D, 400 ×); (E) tumor vozlički na površini omentum (200 x); (F) v trebušno votlino bezgavkah (200 ×); (G) po zakolu patološke preglede zajec.
Preživetje
živali opazili za snemanje OS. Dva dolga preživeli kunci (ena v PDOX in drugega v DOX, ki živijo več kot 100 d) so bili žrtvovati na 100. dan, ki ga prevelikega injekcijo 2% pentobarbital natrija. Mediana (95% interval zaupanja, CI) da je bila OS 23.0 d (19,9-26,1 d) v nadzor, 41.0 d (36,9-45,1 d) v HIPEC, 65,0 d (44,1-71,9 d) v PDOX in 58,0 d (39,6-54,4 d) v DOX. (0,001 log testni stopnja p
<) v primerjavi s kontrolo, je OS v HIPEC podaljša za vsaj 70%. V primerjavi z HIPEC je bila OS dodatno podaljša za 40% v DOX (p =
0,029 log rang test) in za 58% v PDOX (p =
0,021 log rang test) (slika 4A ). Slika 4 vivo učinkov PDOX na zajec PC model. (A) Kaplan-Meier krivulji preživetja za nadzor, HIPEC, PDOX in DOX; (B) spremembe teže telesa v teh skupinah.
Tumorja na preživetje končne točke
Ob zaključku študije je bil tumor breme v nadzor najtežje, z maso tumorja (137,51 ± 16,09) g, tumorja ležaj razmerje (tumor teža na telesno maso) od (7,88 ± 0,85)%, krvave ascites iz (65.50 ± 33.45) ml, in ocena ePCI od (9,50 ± 2,17). V primerjavi s kontrolo, je HIPEC znatno zmanjša težo tumorja (76,50 ± 11,41) g (p =
0,007) in razmerje tumor, ki nosijo (3,94 ± 0,54)% (p =
0,001), ne pa tudi ocena ePCI (9,50 ± 2,17)% (p =
0,420) in krvavo ascites [(29,16 ± 15,30) ml, p =
0,085]. V primerjavi z HIPEC, je PC resnost še znižala tako v PDOX in DOX, z rezultatom ePCI (6.40 ± 2.07, p =
0.020 v obeh PDOX in DOX vs. HIPEC) in krvavih ascitesa (0,00 ml, p
< 0,001 v PDOX in DOX vs. HIPEC); medtem ko ni bilo bistvenih razlik v masi tumorja [(65,30 ± 14,55) g, p =
0,552, PDOX vs. HIPEC; (48,74 ± 16,31) g, p =
0.180, DOX vs. HIPEC)] in tumor, ki nosijo razmerje [(2,91 ± 0,69)%, p =
0,552, PDOX vs. HIPEC; (2,13 ± 0,78)%, p =
0.180, DOX vs. HIPEC]. Ni bilo pomembnih razlik v tumorja med PDOX in DOX (tabela 1) točkovni .table 1 ePCI na preživetje končno točko v 4 skupinah kuncev [območje (mediana)]
Control (n = 10)
HIPEC (n = 10)
PDOX (n = 10)
DOX (n = 10)
ocena ePCI v različnih regijah
Region sem
0 ~ 3 (3)
0 ~ 3 (2)
0 ~ 3 (0)
0 ~ 3 (0)
regiji II
3 ~ 3 (3)
3 ~ 3 (3)
3 ~ 3 (3)
3 ~ 3 (3)
regiji III
1 ~ 3 (3)
0 ~ 3 (3)
0 ~ 3 (1)
0 ~ 3 (1)
Region IV
0 ~ 3 (3)
0 ~ 3 (1)
0 ~ 3 (0)
0 ~ 3 (0)
ascites (ml) *
12,0 ~ 113,4 (56,0)
0,0 ~ 94,0 (18,1)
0,0 ~ 0,0 (0,0)
0.0 ~ 0.0 (0.0)
ePCI score§
7 ~ 13 (11)
5 ~ 12 (9)
3 ~ 9 (6)
3 ~ 9 (6)
* ascites: p
= 0,323, HIPEC vs. nadzor; p
< 0,001, PDOX vs. HIPEC; p
< . 0,001, DOX vs. HIPEC
rezultat §The ePCI: p
= 0,073, HIPEC vs. nadzor; p
= 0.020, PDOX vs. HIPEC; p
= 0.020, DOX vs. HIPEC; p
= 0,474, je PDOX vs. DOX.
spremembe teže telesa
telesne teže vsake živali zabeleži vse 4 d. Ni bilo bistvenih razlik v začetnem telesne teže 4 skupin pred zdravljenjem. Perioperativne telesna teža zmanjšala v vseh skupinah, ker je čez noč posta. V nadzoru, telesna teža vrniti, ko je vnos hrane nadaljevala pa se je ponovno postopno zmanjšuje do študije. V 3 skupinah bolnikov, pooperativna telesna teža precej zmanjšal po modelu gradbeništvo in najnižjo 4 d po CRS + HIPEC, nato pa ostal na nizki ravni v pooperativnem obdobju, dokler ni končan kemoterapijo. Telesna teža začela povečevati na d 44 v HIPEC in d 56 v obeh PDOX in DOX, in postopoma povečala na višji ravni, ki je bila v zvezi s tako tumorske rasti življenjskih tumor ob zajci in smrt neuspeh zajci z manjšo telesno težo. Nato telesne teže postopoma ponovno znižala do končne točke študije tako v PDOX in DOX (slika 4B).
Obdukcija patološke preiskave
By času smrti živali, podrobne informacije o Obdukcija patoloških preiskav so navedene v tabeli 2 .
Poleg sistematične preglede vseh anatomskih mest za morebitne metastaz raka, je bila posebna pozornost namenjena pljučnih in zasevkov v jetrih. Kot je prikazano na sliki 5, v nadzor v 8 živalih smo opazili obsežni jetrne metastaze, vendar ne pljučnih metastaz bilo očitno v vseh živalih, zaradi zelo agresivne vedenj rasti tumorja privedli do kratkega OS v tej skupini živali (slika 5 A2, B2). V HIPEC, kot živali, ki živijo veliko dlje, ker CRS + HIPEC, so v 4 živalih opazili manj jetrne metastaze, ampak v 7 živali (slika 5 A3, B3), so opazili precej veliko bolj pljučne metastaze. V PDOX in DOX, živali, razvili precej manj metastaze v obeh jeter in pljuč, čeprav je bil OS še izboljšati presenetljivo, saj živali prejel ne le CRS + HIPEC nadzorovati lokalne regionalne metastaze, ampak tudi sistemsko kemoterapijo za nadzor hematogenim metastaz in limfne metastaze (Slika 5 A4, B4, A5, B5) .table 2 Rezultati po zakolu patološkega študije v 4 skupine, izražena v% zajci
nadzor (n = 10)
HIPEC (n = 10)
PDOX (n = 10)
DOX (n = 10)
p 1
p 2

p 3
p 4
ulcerozni GC
100,0
100,0
100,0
100,0
NS
NS
NS
NS
rez metastaze
100,0
30.0
30.0
20,0
0.001
NS
NS
NS
pljučne metastaze
0,0
70.0
30,0
30,0
0.001
NS
NS
NS
Chest stenske metastaze
0,0
20,0
10.0
0.0
NS
NS
NS
NS
plevralni izliv
10,0
70,0
30,0
30,0
0.008
NS
NS
NS
Virchow bezgavke metastaze
30.0
70,0
60,0
40,0
NS
NS
NS
NS
osrčnika metastaze
0.0
20,0
0,0
0,0
NS
NS
NS
NS
rakavih membrana
100,0
70,0
20,0
20,0
NS
0,028
0.028
NS
Večja omentum torto
100,0
80,0
40,0
50,0
NS
NS
NS
NS
jetrnih metastaz
80,0
40,0
30,0
30,0
NS
NS
NS
NS
vranice metastaze
0.0
0.0
20,0
0,0
NS
NS
NS
NS
retroperitoneja metastaze
100,0
60,0
60,0
50.0
0,029
NS
NS
NS
levo ledvičnih metastaze
0.0
10.0
0.0
0,0
NS
NS
NS
NS
desno ledvičnih metastaze
0,0
0,0
0,0
0,0
NS
NS
NS
NS
ledvična kapsula invazija
100,0
50,0
0,0
20,0
0.012
0.012
NS
NS
črevo steno sejanje
100,0
80,0
20,0
10.0
NS
0,009
0.002
NS
mezenterije sejanje
100,0
80,0
30,0
10,0
NS
0,028
0.002
NS
trebuhu rak stena
100,0
60,0
30,0
0,0
0,029
NS
0.004
NS
medenice sejanje
100,0
50,0
30,0
10,0
0,170
NS
NS
NS
mehurja rupture
0,0
0,0
20,0
10,0
NS
NS
NS
NS
zadrževanje urina
50,0
50,0
30,0
10,0
NS
NS
NS
NS
Z 2-sided hi-kvadrat (χ
2) test. p
1, HIPEC vs. nadzor; p
2, PDOX vs. HIPEC; p
3, DOX vs. HIPEC; . P
4, PDOX vs. DOX
NS. Nobenega pomena
primerjavi s kontrolo, je PC resnost bistveno zmanjša incizijskih metastaz, pljučnih metastaz, plevralni izliv, retroperitonealno metastaz, ledvic kapsule invazije, bolečine v trebuhu stena rak in medenice setev v HIPEC. V primerjavi z HIPEC je računalnik resnost bistveno zmanjšalo v rakavi diafragme, ledvice kapsula invazijo, čreva zid sejanja in mezenterij setve v PDOX in v rakavi prepone, črevo stene setve, mezenterij setve in abdominalne raka stene v dox. Ni bilo statističnih razlik med PDOX in DOX v sistemskih metastaz.
Slika 5 pljučne metastaze (plošča A) in jetrne metastaze (plošča B) v tej študiji. (A1) (B1) je pokazala točno število pljučnih in jetrnimi metastazami v vsaki zajec na 4 skupine, v tem zaporedju; (A2 do A5) je pokazala, reprezentativne pljučne metastaze v nadzor, je HIPEC, je PDOX in DOX, oziroma; (B2 do B5) je pokazala, reprezentativne jetrne metastaze v nadzor, je HIPEC, je PDOX in DOX, oziroma; (A6) je pokazala, mikrostrukturni pljučne metastaze v HIPEC, označen z invazijo raka, zatiranje pljučne tkiva, tvorbe tumor krvnega strdka in vidnem vnetne celice infiltracijo (A6-1, HE madež, 200 x) (A6-2, HE madež, 400 x). (B6) je pokazala, mikrostrukturni jetrnimi metastazami v nadzor, označen z obsežno uničenje jeter tkiva, preplavljajo rakave celice, vnetne celice infiltracijo in krvavitev v jetrnega tkiva (B6-1, HE madež, 100 ×) (B6-2, HE madež , 200 ×).
periferna profila krvi in ​​velike spremembe biokemija
ni bilo razlike v perifernih krvnih celic na d 2, d 6 in d 14 med 4 skupinami, vendar belih krvnih celic in trombocitov je bilo bistveno zmanjšal na d 36 po sistemsko kemoterapijo v dox (p
< 0,05). Ni bilo razlik v jetrnih in ledvičnih funkcij skozi celoten poskus med 4 skupinami. V zvezi s srčnimi parametrov funkcij, ni bilo razlike v kreatinin kinaze in kreatin kinaze mb izoencima o d 2, d 6 in d 14 med 4 skupinami, vendar kreatin kinaze mb izoencima se je znatno povečal na d 36 po sistemsko kemoterapijo v DOX (p
< 0,05). Posebne pozornosti, je bilo 2 živali v DOX s kratkimi OS 47 d in 53 d izjemoma višje serumske kreatin kinaze mb izoencima ravni, 467.5 U /L in 656.4 U /l (p
< 0,05) (tabela 3) .table 3 Blood rutinski testi in biokemijskih rezultati preskusov v 4 skupinah kuncev [območje (mediana)] ABB Group
D2
D6
D14

D36 *
n
vrednost
p
n
vrednost
p

n
Vrednost
p
n
Vrednost
p
rdečih krvnih celic ( T /L)
Control
10
5,03-6,93 (6,26)
0,849
10
5,08-7,76 (6,07)
0,494
10
4.29 -6,32 (5,54)
0.382
0 -
0,203
HIPEC
10
5,13-7,58 (6,48)
10
4,66-7,15 (5,65 )
10
3,54-7,30 (5,68)
7
4.28-7.36 (5.28)
PDOX
10
4,17-7,16 (5,94)
10
4,97-6,49 (5,61)
10
4,38-5,82 (5,05)
10
4,46-6,03 (5,47)
DOX
10
5,03-6,84 (6,09)
10
5,03-6,70 (5,88)
10
3,65-6,36 (5,08)
9
4,12-6,40 (4,94)
belih krvnih celic (g /l)
Control
10
5.3-9.6 (8.6)
0,785
10
4.5-14.1 (9.9)
0.446
10
6.0-10.3 (7.8 )
0,601
0 -
0.013
HIPEC
10
4,4-12,3 (7,4)
10
4,5-12,7 (9,3)
10
3,2-12,1 (10,7)
7
6,9-13,7 (7,5)
PDOX
10
5,9-13,2 (8.2)
10
6.1-12.5 (8.8)
10
4,6-14,4 (9,0)
10
4,9-11,1 (7,7)
DOX
10
3.6-10.5 (7,8)
10
4,7-12,2 (7,3)
10
4.6-12.5 (10,2)
9
3,9-6,4 (5.3)
trombociti (G /L)
Control
10
387-579 (480)
0,494
10
317-836 (555)
0,362
10
451-917 (657)
0,601
0 -
0,009
HIPEC
10
229-634 (373)
10
363-758 (408)
10
390- 709 (489)
7
262-598 (451)
PDOX
10
382-592 (456)
10
395-856 (493)
10
328-1002 (500)
10
201-532 (363)
DOX
10
330-647 (476)
10
363-878 (464)
10
390-939 (654)
9
115-319 (244)
alanin transaminaze (U /L)
nadzorom
10
31-52 (38)
0,463
10
34-54 (41)
0,525
10
21-54 (37)
0.245
0
-
0,838
HIPEC
10
24-47 (40)
10
21-62 (35)
10
31-66 (42)
7
30-59 (48)
PDOX
10
28-52 (40)
10
24-59 (37)
10
32 -55 (45)
9
25-79 (40)
DOX
10
29-59 (35)
10
30-59 (39)
10
34-61 (48)
8
26-76 (42)
aspartat-aminotransferaze (U /L)
Control
10
19-54 (35 )
0,895
10
30-52 (36)
0,525
10
37-58 (43)
0.309
0 -
0,473
HIPEC
10
23-59 (38)
10
11-55 (35)
10
27-78 (34)
7
25-50 (36)
PDOX
10
22-47 (37)
10
17-49 (39)
10
27-69 (36)
9
20-41 (30)
DOX
10
24-47 (37)
10
24-49 (30)
10
23-86 (36)
8
31-60 (39)
Blood sečnina (mmol /L)
Control
10
4,40-5,80 (4,80)
0,206
10
4,51-10,44 (4,81)
0,525
10
3,29-9,82 (6,32)
0,185
0 -
0,473
HIPEC
10
3,70-8,14 (5,10)
10
3.57-11.04 (5.35)
10
4,32-9,29 (7,50)
7
5,25-8,67 (6.38)
PDOX
10
3,58-7,66 (5,82)
10
3,32-11,58 (6.68)
10
6.52-13.58 (7.63)
9
4,71-8,05 (5,35)
DOX
10
1,76-7,90 (5,01)
10
3.32-10.00 (5.59)
10
1.76-10.53 ( 7.80)
8
4,50-9,26 (6,27)
kreatinina (mol /L)
Control
10
45,05-64,50 (60.50)
0,736
10
22,10-73,20 (55.00)
0.736
10
41.40-71.40 (50.25)
0,083
0 -
0,838
HIPEC
10
43,30-80,65 (57,35)
10
22,20-81,55 (46.97)
10
31,10-83,37 (52.96)
7
59,87-76,84 (66,51)
PDOX
10
42,80-75,80 (61,87)
10
22,13-86,25 (69,65)
10
45,30-75,80 (66,25)
9
44,38-79,56 (62,47)
DOX
10
22,30-69,30 (55.81)
10
27,28-75,90 (63,45)
10
42,38-73,76 (69.37)
8
47,72-78,64 (59.50)
kreatin kinaze (U /L)
Control
10
74,3-205,6 (131,6)
0,864
10
81,3-247,8 (147,9)
0,878
10
71,4-182,1 (138,9)
0,968
0 -
0,473
HIPEC
10
78.8-259.2 (137,8)
10
66,8-248,9 (145,3)
10
63.4-225.2 (141,8)
7
98,3-265,1 (153.0)
PDOX
10
87,9-194,2 (139,4)
10
69,9-256,1 (144,4)
10
70.0-240.8 (130,6)
9
109,2-251,5 (195.2)
DOX
10
98,3-256,1 (152,4)
10
56,4-250,2 (135,8)
10
80,5-261,2 (133,8)
8
101.1- 407,6 (228,1)
kreatin kinaze mb izoencima (U /L)
Control
10
73.0-162.5 (129,8)
0,717
10
62.5-195.6 (127,2)
0,878
10
57,0-199,8 (119,8)
0.509
0 -
0.040
HIPEC
10
74,2-228,2 (137,3)
10
42,9-219,8 (129,7)
10
52,8-237,7 (146,5)
7
50,2-188,1 (126,1)
PDOX
10
59,2-228,1 (133,9)
10
42,5-197,7 (133,2)
10
74,9-241,5 (158,2)
9
58,9-209,8 (143,7)
DOX
10
94,3-207,7 (122,1)
10
53,9-202,3 (128,2)
10
94,3-238,6 (148,4)
8
106.2-656.5 (259.3 )
* Del podatkov ni na voljo, ker smrti živali v določenem času
z 2-sided neparametrični preizkus
Bele krvne celice na D 36, primerjava med skupinami:.. p =
0,001, DOX vs. HIPEC; p =
1.000, PDOX vs. HIPEC; p =
0.005, PDOX vs. DOX; Trombociti na D 36, primerjava med skupinami: p =
0,041, DOX vs. HIPEC; p =
0,637, PDOX vs. HIPEC; p =
0.070, PDOX vs. DOX; Kreatin kinaze mb izoencima na D 36, primerjava med skupinami: p =
0.012, DOX vs. HIPEC; p =
0,593, PDOX vs. HIPEC; . P =
0,131, PDOX vs. DOX
hematološke toksičnosti, z znatno zmanjšanje števila belih krvnih celic (p
< 0,05) in ploščic (p
< 0,05), pa tudi srčne toksičnih z znatno povečanje kreatin kinaze mb izoencima (p
< 0,05). na d 36 po sistemsko kemoterapijo v DOX so opazili
podrobne študije o miokarda toksičnih
histopatološko študij iz obeh topilih mikroskopa in prenos elektronskim mikroskopom ugotovila, ni bilo miokarda toksičnosti pri nadzoru, na HIPEC in PDOX, vendar pomembnih histopatoloških sprememb miokarda najdemo v vseh živali (100%, 10/10) v DOX, vključno koagulacije nekrozo miokarda s temno rdeče obarvanih citoplazmo, in karyopyknosis (Slika 6 C1, H1, P1, D1 črne puščice). Elektronov prenos posnetki so pokazali, da je normalno, miokard z obilico mitohondrije pakirane po normalni jedra v nadzor in HIPEC, bogatih normalno, vendar z nekoliko razširjene cristae mitohondriji raztreseni po normalni jedra v PDOX skoraj odsotne mitohondrije okoli morfološko senilne in degenerativnih jedra v DOX. Poleg tega so bile vidne v DOX tudi delno miokard-litična nekroze (rumena puščica) in mitohondriji-pyknosis proč od jedra (rdeča puščica). Popolne, jasne in zvezne linije normalnih interkalacijami diskov v nadzor, je HIPEC in PDOX, vendar nejasna, izgube in občasne interkalacijami diski so našli v DOX (bele puščice). Slika 6 svetlobne mikrostrukturni in prenos elektronsko mikroskopska kunčjega miokarda. Top plošča (HE madež, 400 ×), rutinskih histopatoloških lastnosti kuncev miokarda pri vzdolžnem prerezu (vložki na zgornjem desnem kotu, sagitalni oddelek), kjer je C1, H1 in P1 dokaže čiste in jasne normalno miokarda vlaken v urejenih nizi, a D1 pokazala koagulacijo nekroza miokarda s temno rdeče obarvanih citoplazmo in karyopyknosis v miokarda. Srednja zgornja ploskev (10.000 x), prenos elektronov posnetki srčni mišici, ki se osredotoča na značilnosti jeder in peri-jedrske mitohondrije, kjer C2, H2 pokazali obilo mitohondrije pakiran po normalni jedra, P2 pokazala bogate mitohondrije raztreseni po normalni jedra, vendar D2 pokazala skoraj odsotne mitohondriji okoli morfološko senilne in degenerativnih jedra (rumena zvezda, ki kažejo povečano jedro zaradi otekline in ekscentrične seštevanja heterokromatin in zelene puščice, ki kažejo izrazit aktivno krčenje jedrske membrane). Poleg tega so bile tudi delno miokard-litična nekroze (rumena puščica) in mitohondriji-pyknosis proč od jedra (rdeča puščica), očitno v DOX zdravljenih živali. Po pripravi kožo in razkuževanje je tumor izrezan iz nosilnega kuncev in postavljena v ledeno hladno 0,9% raztopine natrijevega klorida. Koža trebuhu je očistiti in razkužiti. Koža trebuhu je očistiti in razkužiti. Post mortem patološke preiskave vključeni bruto patologijo, kot so velikost tumorja in distribucije; Obojestransko p
< Vsi avtorji prebrali in potrdil končni rokopis.

• Nenavadna pridobil želodca outlet obstrukcija v otroštvu: prikaz primera
• Uspešno zdravljenje primarnega želodca plazmacitom posnemanje perečega razjede želodca s pomočjo terapije visoko dozo deksametazona: poročilo primera