Sintezė, identifikavimas ir in vivo tyrimų naviko nukreipimą agentas peptidų doksorubicino (PDOX) į gydyti pilvaplėvės karcinomatoze skrandžio vėžio su panašiu veiksmingumo, tačiau sumažino toxicity

sintezė, identifikavimo ir in vivo tyrimų naviko nukreipimą agentas peptidų doksorubicino (PDOX) gydyti pilvaplėvės į karcinomatoze skrandžio vėžio su panašiu veiksmingumo, tačiau sumažino toksiškumas
tezės
Background pervežimas šio darbo tikslas buvo susintetinti katepsino B (CTSB) atskeliamas navikas nukreipimą vaisto pirmtakas peptidas doksorubicino (PDOX) ir studijų in vivo veiksmingumą ir toksiškumas gyvūnų modelyje skrandžio peritoninės karcinomatoze (PC).
metodai
PDOX buvo susintetinti naudojant doksorubicino (DOX) prijungiant prie CTSB skaldomu dipeptido AC-Phe-Lys ir para-amino-benziloksikarbonilo (PABC) tarpiklis. PC modelis buvo įkurta įpurškiant VX2 navikines ląsteles į skrandžio pietus gleivinės 40 triušių, kurie buvo atsitiktinai į 4 grupes: kontrolės (n = 10), be gydymą, HIPEC (n = 10) gauna citoredukcinį operacija (KRS) rezultatai plius hipertermiškos pilvaplėvės ertmę chemoterapija (HIPEC), The PDOX (n = 10) ir DOX (n = 10) gydomi sistemine chemoterapija su PDOX 50,0 mg /kg arba DOX 5,0 mg /kg, atitinkamai, po KRS + HIPEC.
Viesbutis The mediana išlikimą (OS) buvo 23,0 d (95% PI: 19,9 d - 26,1 d) kontrolės, 41,0 d (36,9 d - 45,1 d) HIPEC, 65,0 d (44,1 d - 71,9 d) į PDOX ir 58,0 d (39,6 d - 54,4 d) jei DOX. Lyginant su kontroline, OS buvo pratęstas iki 70% HIPEC (psl pervežimas < 0,001) ir pratęstas iki 40% į DOX (psl
= 0,029) ir 58% į PDOX (p =
0,021) ir PC sunkumas buvo sumažėjo HIPEC ir toliau sumažėjo PDOX ir DOX. Gyvūnai gaunantys DOX gydymo parodė hematologinių komplikacijų su ryškia sumažinti baltųjų kraujo kūnelių ir trombocitų, taip pat toksinis poveikis širdžiai su ženkliai išaugusiu kreatino kinazės mb izofermento, akivaizdų miokardo krešėjimo nekrozė, didelę branduolinės degeneracija, priemiesčių branduolys mitochondrijų ištrynimą, mitochondrijas-pyknosis, ir nenormalūs Tarpiniai diskus. Tačiau šie toksinis poveikis nebuvo akivaizdu PDOX.
Išvadas
PDOX yra naujai susintetinti navikas nukreipimą pirmtakas DOX. Palyginti su DOX, PDOX turi panašų efektyvumą, tačiau sumažinta hematologinius ir toksinis poveikis širdžiai gydant triušio modelio skrandžio kompiuterio.
Raktiniai žodžiai
peritoninė karcinomatoze Skrandžio vėžys peptidų doksorubicino citoredukcinį chirurgija hipertermiškos pilvaplėvės ertmę chemoterapija faktai
GC yra vienas iš labiausiai bendras piktybinių navikų besivystančiose šalyse, kur ji užima antrą vietą pagal sergamumo ir trečia pagal mirtingumo rodiklis tarp vyrų populiacijos, ir užima ketvirtą vietą tiek pagal sergamumo ir mirtingumo tarp moteriškos gyventojų, atsižvelgiant į naujausias pasaulinės statistikos [1, 2]. GC yra trečioji pagrindinė priežastis, dėl vėžio mirtingumo Kinijoje [3], kurioje daugiau kaip 70% GC jau tapo kliniškai išplėstas iki chirurginės tyrinėjimo metu, vien todėl chirurginė rezekcija nebėra gydomasis [4].
Kompiuteris GC jau seniai laikomas mirtina klinikinės subjektui. Ji yra apibrėžiamas kaip naviko ląstelių implantacijos visoje pilvaplėvės ertmę ir būdinga tai, kad auglio mazgelių įvairaus dydžio, skaičiaus, ir paskirstymo dėl pilvaplėvės paviršiaus, taip pat piktybinis ascitas buvimą, dažnai todėl locoregional sergamumo be platesnių sisteminių metastazių. Pacientai, sergantys skrandžio PC susiduria niūrus rezultatus, su išgyvenamumo mediana apie 6 mėnesius [5].
Nėra standartinio gydymo skrandžio kompiuterio. Dabartiniai gydymo metodai tokio PC yra sisteminė chemoterapija, geriausia parama priežiūros ir paliatyvi terapija. Siekiant spręsti šią problemą, nauja gydymo metodas vadinamas KRS plius HIPEC buvo sukurta per pastaruosius 3 dešimtmečius, atsižvelgiant privalumų operacijos, siekiant sumažinti matomas naviko ir regiono hipertermiškos chemoterapija išnaikinti mikrometastazių [6]. Daugėja įrodymų, pasiūlė, kad KRS ir HIPEC derinys gali atnešti išgyvenimo naudos atrinktiems pacientams, sergantiems skrandžio kompiuterio. Mūsų ankstesnės eksperimentinio tyrimo [5], mes taip pat įrodė, kad KRS + HIPEC iš tiesų galėtų atnešti išgyvenimo naudą su priimtinu saugos, teikti įrodymus, patvirtinančius šią bendrą strategiją gydyti atrinktiems pacientams, sergantiems skrandžio kompiuterio.
Per PC plėtrą, GC ląstelės išskiria fermentus būtų lengviau vėžines ląsteles sėja ir kolonizacija ant pilvaplėvės. CTSB yra vienas iš svarbiausių fermentų šiuo kritiniu proceso, per išreikštas GC, taip pat kitų vėžio [7-9] ir aktyviai dalyvauja vėžio invazijos [10-12]. Kita vertus, ji yra labai mažas išreikštas įprastais ląstelių ir neaktyvus arba iš karto prarado veiklą, nes ji yra išsklaidytas vandens terpėje nuo ląstelių [13]. Taigi CTSB jau seniai laikomas kandidatu taikinio vėžio gydymo [14].
Ji buvo įkurta MAGIC teismą, kad antraciklino esančius režimas yra naudingas chemoterapiją GC [15]. DOX yra tipiškas atstovas antraciklinais. Nors DOX yra svarbus narkotikų chemoterapijos, jos toksinis poveikis yra akivaizdus, ​​pavyzdžiui, toksinis poveikis širdžiai ir kaulų čiulpų slopinimas. Siekiant išlaikyti gydomąjį poveikį, o sumažinti šalutinį poveikį, Dubowchik ir kt [16-18] sukurta sumanaus pirmtakas DOX, PDOX (1 paveikslas). Šiuo keistas DOX, AC-Phe-Lys yra specifinis CTSB dipeptide ir PABC (para-aminobenzyloxycarbonyl) yra savarankiškai immolative tarpiklis [16]. Provaistas yra neaktyvus, kai yra mažai CTSB veikla, tokia kaip įprasti audinių ir periferiniame kraujyje, ir tokiu būdu išvengiama šalutinį poveikį normalaus audinio. Per vėžio invazijos, aktyvuotos CTSB yra per išreikštos išorine membrana invazija vėžinių ląstelių [19, 20], kuris skaldo AC-Phe-Lys dipeptide tuo Lys-PABC obligacijų [16]. Tada veikiami PABC tarpiklis gali savarankiškai hidrolizuoja nuo deacylation [21] ir laisvųjų DOX molekulių yra išleidžiami, todėl tiesioginio žudymo invazija vėžinių ląstelių [16]. 1 pav PDOX struktūra (nurodomas langelyje), cheminė sintezė ir veikimo mechanizmas. PDOX buvo sėkmingai sintetinami 7-žingsnio cheminiu būdu. Jo cheminė struktūra yra AC-Phe-Lys-PABC-Dox · HCl (rodoma langelyje) ir molekulinė formulė yra C52H60ClN5O16. PDOX yra CTSB skaldomu dipeptide AC-Phe-Lys (dvigubo raudonos nerijos) yra PABC tarpiklį (raudona velniop) ir vėžio narkotikų DOX. Kai PDOX pasiekia CTSB prisodrinto srityje, kaip antai invazijos prieš vėžį, AC-Phe-Lys dipeptide yra skaldyti CTSB tuo Lys-PABC obligacijų, kad matytųsi PABC spacer, kad tada hidrolizuotas spontaniškai (raudona velniop), atleidžiantis nemokamai DOX tuo vėžio invazijos priekyje. Taigi PDOX galėjo daryti citotoksiškumo į užplūsta vėžines ląsteles ir kartu apsaugoti normalias ląsteles nuo didelio narkotikų poveikis A strategiją vadinamas pasyvus skirta terapija. CTSB:. Katepsino B.
Šiame tyrime mes susintetino PDOX ir įvertino efektyvumą ir saugumą KRS + HIPEC su molekulinės tikslingai gydymo schemos PDOX tikslinio gydymo triušio modelio skrandžio PC
rezultatai
sintezė ir identifikavimas PDOX
PDOX buvo sėkmingai susintetinta pagal anksčiau pranešė 7 pakopų cheminio proceso (1 paveikslas) [16-18].
PDOX (AC-Phe-Lys-PABC-DOX · HCl) buvo raudonas kietas milteliai su molekuline mase 1046.51 (MS: m /z apskaičiuojamas C 52H 60ClN 5O 16: 1046,52 rado: 1046,50), chemijos grynumo 99,1% (HPLC) , struktūra C 52H 60ClN 5O 16 (abu iš H 1-BMR ir C 13-BMR) (2 paveikslas) ir lydymosi temperatūra 180 ° C (skilimas), kuris yra stabilus -5 ° C iki 0 ° C temperatūroje 36-54 mėnesių, kambario temperatūroje 24 mėnesių, išsprendžiami vandenyje, iš dalies išsprendžiami metanolyje ir etanolyje. PDOX naudojami šiame tyrime buvo laikomi tamsoje, sausoje vietoje, esant 4 ° C temperatūroje. 2 pav Struktūra atpažinimo patvirtina H 1 -BMR (A) ir C 13 -BMR (B).
kompiuterio modelis statybos ir histopatologiniai charakteristikos
Triušis modelis skrandžio PC buvo įkurta visiems gyvūnams (100%, 40/40). Dėl D 8 po vėžinių ląstelių suleistas, mažas, kietų ir skaidriais naviko mazgelių plėtojamas didžioji taukinė, ir tipiškas opinis vėžio apie 0,5-1,0 cm skersmens suformuotas skrandžio antralinėje dalyje. Nepastebėta ascitas. Nėra aišku, kompiuteris buvo rasta kituose regionuose. Nebuvo PC sunkumo skirtumų tarp visų triušių. Tai galėtų būti lygiavertis klinikinė I etapas PC, Gilly kriterijus [22] (3a pav.)
Visos tirtos naviko pavyzdžiai parodė didelę invazinių augimo ir audinių irimas. Augliai, ilgesniojoje išlinkio skrandžio antralinėje dalyje, įsiskverbė į gleivinės sluoksniu, siekiant gauti opos. Histopatologinė tyrimas parodė, auglio lizdus skverbiasi į visą skrandžio siena, su tipiškas invazijos į raumenis sluoksnio ir skrandžio liaukos (3b pav.) Naviko ląstelės yra apvalios, ovalo ar netipinė morfologija su daugeliu patologinių mitozės skaičiai. Taip pat buvo pastebimi infiltracija limfocitais, plazminių ląstelių ir kitų uždegiminių ląstelių (3c pav.) Aprotoninis ir nekrotinės naviko ląstelės buvo pastebėtas centrinėje dalyje, auglio mazgelių (3D pav). Tipinis kompiuteris pateikiamas kaip naviko mazgelių ant taukinės (3E paveikslas) ir pilvaplėvės metastazių limfmazgiuose paviršiaus taip pat buvo pastebėta (3F pav.)
Tipinis opiniu vėžį su PC buvo pastebėtas post-mortem patologiniai tyrimai triušių, atliekant kontrolę. Skrandžio siena buvo visiškai įsiveržė naviko sukurti vėžio opa virvė iki susiliejantis mazgelių ant didžioji taukinė, sudarančių didelę naviko bloką. Pilvo sienelę ir diafragma buvo visiškai įsiveržė naviko. Daugelis vėžinių mazgeliai suformuota žarnyno sienelių, žarnų pasaito ir retroperitoniniame tarpe. Kruvinas ascitas gali būti daugiau nei 100 ml. Visos funkcijos yra panašios į clinicopathologic charakteristikas skrandžio PC pacientams (3G pav). 3 pav triušienos modelio skrandžio PC ir kurią jis tamsintas mikrografikus charakteristikos. (A) pradžioje triušio modelio skrandžio PC, kur įtartini naviko mazgeliai išmėtyti ant pilvaplėvės ir didesnio išlinkio skrandžio vaizdas; (B) opinio GC nuotraukos; (K & d) jei jis tamsintas nuotrauką mikroskopu, rodantis invazinių navikų ląstelių lizdų patekę į skrandžio sieną augimą (skydelio C, 400 ×) ir Nekrotinio auglio ląsteles nepakankamo aprūpinimo krauju rajone (skydelio D, 400 ×); (E), naviko mazgeliai dėl į taukinės (200 ×) paviršiaus; (F), į pilvo ertmę limfmazgiuose metastazių (200 ×); (G), post mortem patologinius tyrimus triušių.
Išgyvenimo
gyvūnas buvo pastebėtas įrašyti OS. Du ilgi išlikusių triušiai (vienas iš PDOX ir dar vienas DOX, gyvenančių daugiau nei 100 D) buvo numarinti ant 100-dieną Perdozavimo injekcijos 2% pentobarbitalio natrio. Mediana (95% pasikliautinasis intervalas, PI) OS buvo 23,0 D (19,9-26,1 d) kontrolės, 41,0 D (36,9-45,1 d) HIPEC, 65,0 D (44,1-71,9 d) PDOX ir 58,0 d (39,6-54,4 d) DOX. Lyginant su kontroline, OS buvo pratęstas bent iki 70% HIPEC (psl
< 0,001, prisijunkite rank testas). Palyginti su HIPEC, OS buvo pratęstas iki 40% į DOX (p = 0,029
, log rank testas) ir 58% į PDOX (p = 0,021
, log rank testą) (4A pav ). 4 pav In vivo poveikio PDOX apie triušio PC modelį. (A), Kaplan-Meier išgyvenimo kreivės kontrolės, HIPEC, PDOX ir DOX; (B) Kūno masės pokyčiai šiose grupėse.
Naviko tuo išlikimo pasekmės
čia studijų pasekmės, navikas našta kontrolė buvo sunkiausias, su naviko masė (137,51 ± 16,09) g naviko guolio santykis (naviko masės kūno svorį) (7,88 ± 0,85)%, kruvini ascitas iš (65,50 ± 33.45) ml, o ePCI rezultatas (9,50 ± 2,17). Palyginti su kontrole, HIPEC gerokai sumažinti naviko masę (76,50 ± 11,41) G (p = 0,007
) ir naviko guolis santykis (3,94 ± 0,54)% (p = 0,001
), bet ne ePCI rezultatas (9,50 ± 2,17)% (p = 0,420
) ir kruvini ascitas [(29.16 ± 15.30) ml, p = 0,085
]. Palyginti su HIPEC, Kompiuteriu sunkumas buvo toliau mažėjo tiek PDOX ir DOX, su ePCI rezultatą (6.40 ± 2.07, p = 0,020
abiejose PDOX ir DOX vs HIPEC) ir kruvinų ascitu (0.00 ml, p
< 0,001 PDOX ir DOX vs HIPEC); o nebuvo jokių reikšmingų skirtumų auglio svorio [(65.30 ± 14.55) g, p = 0,552
, PDOX vs HIPEC; (48.74 ± 16.31) g, p = 0,180
, DOX vs HIPEC)] ir naviko guolis santykis [(2,91 ± 0,69)%, p = 0,552
, PDOX vs HIPEC; (2,13 ± 0,78)%, p = 0,180
, DOX vs HIPEC]. Nebuvo jokių reikšmingų skirtumų naviko tarp PDOX ir DOX (1 lentelė) .table 1 ePCI rezultatą išgyvenimo vertinamosios baigties 4 grupių triušių [diapazonas (mediana)]
kontrolė (n = 10)
HIPEC (n = 10)
PDOX (n = 10)
DOX (n = 10)
Viesbutis The ePCI rezultatas skirtinguose regionuose
Regionas Aš
0 ~ 3 (3)
0 ~ 3 (2)
0 ~ 3 (0)
0 ~ 3 (0)
regiono II
3 ~ 3 (3)
3 ~ 3 (3)
3 ~ 3 (3)
3 ~ 3 (3) regionas
III
1 ~ 3 (3) 0 ~ 3 (3)
0 ~ 3 (1)
0 ~ 3 (1)
Regionas IV
0 ~ 3 (3)
0 ~ 3 (1)
0 ~ 3 (0)
(0)
Ascitas (ml) *
12,0 ~ 113.4 (56.0) pervežimas 0,0 ~ 94,0 (18,1) pervežimas 0,0 ~ 0,0 (0.0)
0 ~ 3 0.0 ~ 0.0 (0.0) Viesbutis The ePCI score§
7 ~ 13 (11)
5 ~ 12 (9)
3 ~ 9 (6)
3 ~ 9 (6)
* Ascitas: p
= 0,323, HIPEC vs kontrolės; p
< 0.001, PDOX vs HIPEC; p
< . 0.001, DOX vs HIPEC
§The ePCI rezultatą: P
= 0,073, HIPEC vs kontrolės; p
= 0,020, PDOX vs HIPEC; p
= 0,020, DOX vs HIPEC; p
= 0,474, PDOX vs DOX.
Kūno masės pokyčiai Viesbutis The kūno svorio kiekvieną gyvulį buvo įrašytas per 4 d. Ne didelių skirtumų buvo rasta pradinio kūno svorio 4 grupes, prieš gydymą. Perioperacinė kūno svorio sumažėjimas visose grupėse dėl nakties nevalgius. Kontrolės, kūno svoris atsigavo, kai maistą buvo atnaujintas, bet vėl palaipsniui sumažėjo iki studijų pasekmės. Per 3 gydymo grupių, pooperacinė kūno svorio gerokai sumažėjo po modelio konstrukcija ir iki žemiausio 4 d po KRS + HIPEC, o tada liko žemo lygio pooperaciniu laikotarpiu iki chemoterapijos buvo baigtas. Kūno svoris pradėjo didėti ne d 44 į HIPEC ir d 56 tiek PDOX ir DOX, ir palaipsniui išaugo į aukštesnį lygį, kuris buvo susijęs tiek naviko augimo gyvenimo naviko guolio triušiai ir mirties nesėkmės triušiai su mažesniu kūno svorio. Po kūno svorio palaipsniui vėl sumažėjo iki studijų vertinamosios baigties tiek PDOX ir DOX (4b pav.)
Atidarius patologiniai tyrimai
pagal gyvūnų mirties, išsamios informacijos apie Atidarius patologiniai tyrimai metu buvo išvardytos 2 lentelėje .
Be sisteminių egzaminų visų anatominių vietų galimų metastazių vėžio, ypatingas dėmesys buvo skiriamas plaučių ir kepenų metastazių. Kaip parodyta 5 paveiksle, Kontrolės, platus metastazių kepenyse pastebėtas 8 gyvūnams, bet ne plaučių metastazių buvo akivaizdus visiems gyvūnams, nes labai agresyvus augimo elgesio naviko sukėlė trumpą OS šioje gyvūnų grupėje (pav 5 A2, B2),. Į HIPEC, kaip gyvūnų gyveno daug ilgiau, nes KRS + HIPEC, mažiau metastazių kepenyse buvo pastebėtas 4 gyvūnus, bet žymiai daug daugiau plaučių metastazių buvo pastebėtas 7 gyvūnams (5 paveikslas A3, B3). Į PDOX ir DOX gyvūnai sukūrė daug mažiau metastazes tiek kepenis ir plaučius, nors OS buvo toliau tobulinama nepaprastai, nes gyvūnai gavo ne tik KRS + HIPEC kontroliuoti Regioninėje metastazes, bet ir sisteminė chemoterapija kontroliuoti hematogenous metastazes ir limfinės metastazių (5 paveikslas A4 B4, A5, B5) .table 2 rezultatai Pareigų skerdimo patologinio tyrimo in 4 grupes, išreikštas% triušių
kontrolės (n = 10)
HIPEC (n = 10)
PDOX (n = 10)
DOX (n = 10)
p 1
p 2

p 3
psl 4
opinis GC
100,0
NS
NS
NS
100,0
100,0
100,0 NS
metastazių pjūvis
100.0 30,0 30,0
20,0
0,001
NS
NS
NS
plaučių metastazių
0,0
70,0
30,0
30,0
0,001
NS
NS
NS
metastazių krūtinės ląstos
0,0
20,0
10,0
0,0
N
NS
NS
NS
Skystis pleuros ertmėje
10,0 70,0
30,0
30,0
0,008
NS
NS
N
Virchow limfmazgių metastazių
30,0 70,0
60,0
40,0
NS
NS
NS
NS
perikardo metastazių
0,0
20,0
0,0
0,0
NS
NS
NS
NS
vėžinių diafragma
100,0
70,0
20,0
20,0
NS
0,028
0,028
NS
didžioji taukinė tortą
100,0
NS
NS
NS
80,0
40,0
50,0 NS
metastazių Kepenų
metastazių 80,0
40,0
30,0
30,0
NS
NS
NS
NS
blužnies
0.0
0,0
20,0
0,0
NS
NS
NS
NS
retroperitoniniame tarpe metastazių
100,0
60,0
60,0
50,0
0,029
NS
NS
NS
Left inkstų metastazių
0,0
10,0
0,0
0,0
NS
NS
NS
N
Teisė inkstų metastazių
0,0
0,0
0,0
0,0
NS
NS
NS
NS
inkstų kapsulė invazija
100,0
50,0 0,0 20,0
0,012
0,012
NS
NS
Žarnyno sienelės sėja
100,0
80,0
20,0
10,0
N
0,009
0,002
NS
žarnų pasaitai sėja
100,0
80,0 30,0 10,0
NS
0,028
0,002
NS
pilvo sienelės vėžys
100,0 60,0
30,0
0,0
0,029
NS
0,004
NS
Dubens sėja
100.0
50,0
30,0
10,0
0.170
NS
NS
NS
pūslės plyšimas
0,0
0,0
20,0
10,0
N
NS
NS
NS
šlapimo susilaikymas
50,0
50,0
30,0
10,0
NS
NS
NS
N
pagal 2-sided chi-kvadrato (χ pervežimas 2) testą. p
1, HIPEC vs kontrolės; p
2, PDOX vs HIPEC; p
3, DOX vs HIPEC; . P
4, PDOX vs DOX
NS:. Jokios reikšmės
lyginant su kontroline, Kompiuteriu sunkumas buvo žymiai sumažintas pjūvis metastazių, plaučių metastazių, skystis pleuros ertmėje, retroperitoninį metastazių, inkstų kapsulės invazijos, pilvo sienos vėžio ir dubens sėja į HIPEC. Palyginti su HIPEC, Kompiuteriu sunkumas buvo gerokai sumažintas į vėžiniai diafragma, inkstų kapsulės invazijos, žarnyno sienelės Sėjamoji ir žarnų pasaitai sėja į PDOX ir vėžinių diafragma, žarnos sienelės sėja, žarnų pasaitai sėja ir pilvo sienos vėžio DOX. Nebuvo jokių statistinių skirtumų tarp PDOX ir DOX sisteminių metastazių.
5 paveikslas plaučių metastazių (skydelyje) ir kepenų metastazių (panelė b) šiame tyrime. (A1) (B1) parodė, tikslaus skaičiaus plaučių ir kepenų metastazių į kiekvienos iš 4 grupes, atitinkamai triušiais (A2 iki A5) parodė atstovybes plaučių metastazių į kontrolė, HIPEC, kad PDOX ir DOX, atitinkamai; (B2 B5) parodė atstovybes metastazės valdiklio, HIPEC, kad PDOX ir DOX, atitinkamai; (A6) parodė mikrografijos plaučių metastazių į HIPEC, būdingas vėžio invazijos, plaučių audinio slopinimas, intravaskulinės navikas trombų susidarymo ir matomoje uždegiminių ląstelių infiltracija (A6-1, JE dėmių, 200 ×) (A6-2, JE užlieja, 400 ×). (B6), parodė, mikrografijos kepenų metastazių Kontrolės, būdingas platus kepenų audinių destrukcijos, užplūsta vėžines ląsteles, uždegiminių ląstelių infiltracija, ir kraujavimas iš kepenų audinio (B6-1, JE dėmių, 100 ×) (B6-2, JE dėmių 200 ×).
periferiniame kraujyje profilį ir didelių biochemijos pakeitimus
nebuvo jokių periferinio kraujo ląstelių kiekį skirtumai d 2, d 6 d 14 tarp 4 grupes, bet baltųjų kraujo kūnelių ir trombocitų buvo žymiai sumažėjo 36 d po sisteminė chemoterapija į DOX (psl pervežimas < 0,05). Nebuvo jokių kepenų ir inkstų funkcijų skirtumai visoje eksperimento tarp 4 grupes. Kalbant apie širdies funkcijos parametrų nebuvo kreatino kinazės ir kreatinkinazės skirtumai mb izofermento apie D 2, D 6 d 14 tarp 4 grupes, bet kreatinkinazės MB izofermento buvo gerokai išaugo, D 36 po sisteminė chemoterapija į DOX (p
< 0,05). Ypač daug dėmesio, 2 gyvūnai DOX su trumpu OS 47 d ir 53 d turėjo išskirtinai serume padidėja kreatinkinazės MB izofermento lygius, 467.5 U /l, o 656.4 U /l (p
< 0,05) (lentelė 3) .table 3 Kraujo įprasti tyrimai ir biocheminiai tyrimų rezultatai 4 grupių triušių [diapazonas (mediana)]
grupė
D2
D6
D14
>
D36 *
N
vertė
psl
N
vertės
p

N
Vertė
psl
N

Vertė
psl
raudonųjų kraujo kūnelių ( T /L),
Valdymo
10
5,03-6,93 (6,26)
0,849
10
5,08-7,76 (6,07)
0,494
10
4.29 -6,32 (5,54)
0,382
0 -
0,203
HIPEC
10
5,13-7,58 (6,48)
10
4,66-7,15 (5,65 )
10
3,54-7,30 (5,68)
7
4.28-7.36 (5.28)
PDOX
10
4,17-7,16 (5,94)
10
4.97-6.49 (5,61)
10
4.38-5.82 (5,05)
10
4.46-6.03 (5,47)
DOX
10
5.03-6.84 (6,09)
10
5,03-6,70 (5,88)
10
3,65-6,36 (5,08)
9
4,12-6,40 (4,94)
baltųjų kraujo kūnelių (g /l)
Valdymo
10
5.3-9.6 (8,6)
0,785
10
4.5-14.1 (9.9)
0.446
10
6.0-10.3 (7,8 )
0,601
0 -
0,013
HIPEC
10
4,4-12,3 (7.4)
10
4,5-12,7 (9.3) 10
3,2-12,1 (10,7)
7
6,9-13,7 (7.5)
PDOX
10
5,9-13,2 (8.2)
10
6.1-12.5 (8.8)
10
4,6-14,4 (9.0)
10
4,9-11,1 (7.7)
DOX
10
3.6-10.5 (7,8)
10
4,7-12,2 (7.3)
10
9
3,9-6,4 (5.3)
4.6-12.5 (10.2)
Trombocitai (g /l)
Valdymo
10
387-579 (480)
0,494
10
317-836 (555)
0,362
10
451-917 (657)
0,601
0 -
0,009
HIPEC
10
229-634 (373)
10
363-758 (408)
10
390- 709 (489)
7
262-598 (451)
PDOX
10
382-592 (456)
10
395-856 (493)
10
328-1002 (500)
10
201-532 (363)
DOX
10
330-647 (476)
10
363-878 (464)
10
390-939 (654)
9
115-319 (244)
alanino transaminazės (U /l)
kontrolės
10
31-52 (38)
0,463
10
34-54 (41)
0,525
10
21-54 (37)
0,245
0
- CR.LT 0,838
HIPEC
10
24-47 (40)
10
21-62 (35)
10
31-66 (42)
7
30-59 (48)
PDOX
10
28-52 (40)
10
24-59 (37)
10
32 -55 (45)
9
25-79 (40)
DOX
10
29-59 (35)
10
30-59 (39)
10
34-61 (48)
8
26-76 (42)
aspartato transaminazės (U /l)
Valdymo
10
19-54 (35 )
0,895
10
30-52 (36)
0,525
10
37-58 (43)
0.309
0 - CR.LT 0,473
HIPEC
10
23-59 (38)
10
11-55 (35)
10
27-78 (34)
7
25-50 (36)
PDOX
10
22-47 (37)
10
17-49 (39)
10
27-69 (36)
9
20-41 (30)
DOX
10
24-47 (37)
10
24-49 (30)
10
23-86 (36)
8
(39)
Kraujo šlapalo azoto (mmol /l)
Valdymo
10
31-60 4,40-5,80 (4,80) 0,206
10
4,51-10,44 (4.81)
0,525
10
3,29-9,82 (6,32)
0.185
0 -
0,473
HIPEC
10
3,70-8,14 (5,10)
10
3.57-11.04 (5.35)
10
4,32-9,29 (7,50)
7
5,25-8,67 (6.38)
PDOX
10
3.58-7.66 (5,82)
10
3.32-11.58 (6,68)
10
6.52-13.58 (7.63)
9
4.71-8.05 (5,35)
DOX
10
1.76-7.90 (5,01)
10
3.32-10.00 (5.59)
10
1.76-10.53 ( 7,80)
8
4,50-9,26 (6,27)
Kreatinino (mkmol /l)
Valdymo
10
45,05-64,50 (60.50)
0,736
10
22,10-73,20 (55,00)
0.736
10
41.40-71.40 (50.25)
0.083 0
- CR.LT 0,838
HIPEC
10
43,30-80,65 (57.35)
10
22,20-81,55 (46.97)
10
31,10-83,37 (52.96)
7
59,87-76,84 (66,51) PDOX
10
42.80-75.80 (61,87)
10
22.13-86.25 (69,65)
10
45.30-75.80 (66,25)
9
44,38-79,56 (62.47)
DOX
10
22.30-69.30 (55,81)
10
27.28-75.90 (63,45)
10
42,38-73,76 (69.37)
8
47,72-78,64 (59.50)
kreatino kinazės (U /l)
Control
10
74,3-205,6 (131.6)
0,864
10
81,3-247,8 (147,9)
0,878
10
71,4-182,1 (138,9)
0,968
0 -
0,473
HIPEC
10
78.8-259.2 (137.8)
10
66,8-248,9 (145,3)
10 (141.8)
63.4-225.2 7
98,3-265,1 (153.0)
PDOX
10
87,9-194,2 (139,4)
10
69,9-256,1 (144,4)
10 (130,6)
70.0-240.8
9
109,2-251,5 (195.2)
DOX
10
98.3-256.1 (152,4)
10
56.4-250.2 (135,8)
10
80.5-261.2 (133,8)
8
101.1- 407,6 (228,1)
kreatinkinazės MB izofermento (U /l)
Valdymo
10
73.0-162.5 (129,8)
0.717
10
62.5-195.6 (127,2)
0,878
10
57,0-199,8 (119,8)
0.509
0 -
0,040
HIPEC
10
74,2-228,2 (137,3)
10
42.9-219.8 (129,7)
10
52.8-237.7 (146,5)
7
50,2-188,1 (126.1)
PDOX
10
59.2-228.1 (133,9)
10
42.5-197.7 (133,2)
10
74.9-241.5 (158,2)
9
58.9-209.8 (143,7)
DOX
10
94,3-207,7 (122,1)
10
53,9-202,3 (128,2)
10
94,3-238,6 (148,4)
8
106.2-656.5 (259.3 )
* dalis duomenų nėra dėl gyvūnų mirties nustatytu laiku
pagal 2-sided neparametrinis testas
Baltųjų kraujo ląstelių ant d 36, palyginimas tarp grupių.., p =
0.001, DOX vs HIPEC; p = 1,000
, PDOX vs HIPEC; p = 0,005
, PDOX vs DOX; Trombocitai apie D 36, palyginimas tarp grupių: p = 0,041
, DOX vs HIPEC; p = 0,637
, PDOX vs HIPEC; p = 0,070
, PDOX vs DOX; Kreatinkinazės MB izofermento ant D 36, palyginimas tarp grupių: p = 0,012
, DOX vs HIPEC; p = 0,593
, PDOX vs HIPEC; ., P = 0,131
, PDOX vs DOX
hematologinių komplikacijų su ryškiai sumažėja baltųjų kraujo kūnelių (psl
< 0,05) ir trombocitų (p
< 0,05), taip pat toksinis poveikis širdžiai su ženkliai išaugusiu kreatinkinazės mb izofermento (p
< 0,05). buvo pastebėtus d 36 po sisteminė chemoterapija į DOX
išsamius tyrimus miokardui toksinio poveikio
histopatologiniams studijas pagal abi šviesos mikroskopu, ir perdavimo elektroniniu mikroskopu Nerastas miokardo toksinis poveikis valdiklio, HIPEC ir PDOX, bet gerokai histopatologinių pokyčius miokarde buvo rasti visus gyvūnus (100%, 10/10) į DOX, įskaitant kraujo krešėjimo nekrozė miokardo su tamsiai raudonos beicuota citoplazmoje, ir karyopyknosis (6 pav C1, H1 P1, D1 juodos rodyklės). Elektronų perdavimo mikrografijos parodė, kad normalus miokardo gausiai mitochondrijas supakuoti maždaug normalaus branduolio Kontrolės ir HIPEC, turtingas normalus, bet su šiek tiek išsiplėtę cristae mitochondrijos išsibarsčiusios visame normalaus branduolio į PDOX, beveik pamokų mitochondrijas aplink morfologiškai nukaršęs ir degeneracinių branduolio į DOX. Be to, dalinė miokardo-lizės nekrozė (geltona rodyklė) ir mitochondrijos-pyknosis nuo branduolio (raudona rodykle), taip pat buvo akivaizdu DOX. Sukomplektuoti, aiškūs ir nuolat linijos normaliomis įterptas diskų į kontrolė, HIPEC ir PDOX, tačiau neaiškių, prarasti ir nenuolatinio intercalated diskų buvo rasta DOX (baltos rodyklės). 6 pav Šviesos mikrografijos ir elektronų perdavimo mikrografijos triušieną miokarde. Į viršų skydelis (JE dėmių, 400 ×), įprastinių histopatologiniai bruožai triušio miokardo at išilginis pjūvis (įdėklai ant viršutiniame dešiniajame kampe, Sagitāls skyrių), kur C1-H1 ir P1 parodė švarus ir skaidrus normalus miokardo skaidulų tvarkingai masyvų, bet D1 parodė koaguliacijos nekrozė miokardo su tamsiai raudonos beicuota citoplazmoje ir miokardo karyopyknosis. Vidurio viršutinis skydelis (10000 ×), elektronų perdavimo mikrografijos miokardo sutelkiant dėmesį į branduolių ir apylinkių branduolinės mitochondrijas, kur, C2, H2 parodė gausiai mitochondrijas supakuoti maždaug normalaus branduolio savybių, P2 parodė turtingas mitochondrijas išsibarsčiusios visame normalaus branduolio, bet D2 parodė beveik nebūna mitochondrijos aplink morfologiškai nukaršęs ir degeneracinių branduolio (geltona žvaigždė, rodantys padidintą branduolį dėl patinimas ir ekscentriškas sumavimo heterochromatin, ir žalios rodyklės, rodančios pastebimi įvežimo susitraukimo branduolio apvalkalas). Be to, dalinė miokardo-lizės nekrozė (geltona rodyklė) ir mitochondrijos-pyknosis nuo branduolio (raudona rodykle), taip pat buvo akivaizdu DOX gydytų gyvūnų. Po odos paruošimas ir dezinfekavimo, navikas buvo pašalintų iš vežėjo triušiui ir dedamas į ledinis šaltas 0,9% natrio chlorido tirpalu. Pilvo oda buvo valomi ir dezinfekuojami. Pilvo oda buvo valomi ir dezinfekuojami. Post mortem patologiniai tyrimai įtraukti patologinių pavyzdžiui, naviko dydžio ir paskirstymo; Dvipusis psl
< Visi autoriai skaityti ir patvirtino galutinį rankraštį.

• Neįprastos įsigijo skrandžio anga obstrukcija kūdikystėje: byla ataskaita
• Sėkmingas gydymas pirminės skrandžio plazmocitoma mėgdžiodami sunkiai sprendžiama skrandžio opa, naudojant didelės dozės deksametazono terapija: atvejo ataskaitą