Stomach Health > magen Hälsa >  > Stomach Knowledges > undersökningar

Sammansatt signet-ring cell /neuroendokrin cancer i magen med en metastaserad neuroendokrin cancer komponent: en bättre prognos entity

komposit signet-ring cell /neuroendokrin cancer i magen med en metastaserad neuroendokrin cancer komponent: en bättre prognos enhet Bild Sammanfattning
bakgrund
Mixed (komposit) exokrina-neuroendokrin cellscancer definieras som en intim blandning av neoplastiska körtel exokrina och neuroendokrina celltyper. Även magcancer innehåller ett litet antal neuroendokrina celler är en relativt vanligt förekommande, gastric tumörer som innehåller lika delar av båda celltyperna är sällsynta Bild Case Presentation
Vi presenterar ett fall av komposit exokrin (klack-ring cell). - neuroendokrin cell carcinoma, i vilken den neoplastiska signet-ringen cell exokrin och neuroendokrina beståndsdelarna förekom i ganska ekvivalenta mängder, medan endast det neuroendokrina karcinom delen av tumören representerade den metastatiska komponenten. Ljusmikroskopi, immunhistokemiska och elektronmikroskopiska fynd beskrivs och litteraturen granskas.
Slutsats
Denna studie bekräftar förmågan hos pluripotenta prekursorceller att differentiera till antingen adenokarcinom eller neuroendokrin tumör och motiverar att utse komposit exocrine- neuroendokrina cellscancer som lämplig klassificering för denna tumör. Den utdragna kliniska förloppet stöder vidare uppfattningen att komposit signet-ring cell /neuroendokrina carcinoma tumörer beter relativt mindre aggressivt än de rena formerna av tidigare celltyp.
Bakgrund
adenokarcinom och neuroendokrina karcinom (NEC) är varje välkända ske i bakgrunden av atrofisk gastrit, men bifall både adenokarcinom och NEC (malignt carcinoid) tillsammans i mag-tarmkanalen (GI) är extremt sällsynt [1, 2]. Under de senaste åren, har klassificeringen av dessa tumörer varit föremål för debatt. Som beskrivs av Lewin och Appelman [3], bör blandad neuroendokrina och konventionella karcinom i magen klassificeras i en av fem olika grupper. Dessa inkluderar: karcinom med insprängda neuroendokrina celler, sammansatta glandulära-endokrina karcinom, kollisionstumörer, amphicrine tumörer och kombinationer av ovanstående [1, 3]. På senare tid, Fuji et al [4] omklassificeras den blandade endokrina och nonendocrine epiteliala tumörer genom indelning i sex kategorier: 1) neuroendokrina celler uppblandade i karcinom; 2) karcinoider (neuroendokrina tumörer /NET) med insprängda nonendocrine celler; 3) kompositkörtel-neuroendokrin cellscancer som innehåller båda områdena av carcinoid och konventionell carcinoma; 4) kollisions tumörer i vilka neuroendokrina tumörer och konventionella karcinom är nära intill varandra men inte blandas; 5) amphicrine tumörer huvudsakligen består av celler som uppvisar samtidig neuroendokrina och nonendocrine differentiering; och 6) kombinationer av de tidigare typerna. En mängd olika termer har använts för att utse tumörer längs denna kontinuum baserat på den dominerande formen av differentiering [5]. Förekomsten av ett komposit tumör i inställningen av atrofisk gastrit har sällan rapporterats i litteraturen [6]. I adenokarcinom i magtarmkanalen, är närvaron av både neuroendokrina och nonendocrine celler en väl erkänd konstaterandet [7]. Men blandade exokrina-neuroendokrin cellscancer är exceptionellt sällsynta. Såvitt vi vet har endast 15 fall av gastriska blandade exokrin-neuroendokrin cellcarcinomas rapporterats i litteraturen (Tabell 1). Komposit, eller blandade glandulär-neuroendokrina cellkarcinom, definieras som en invecklad blandning av båda elementen, vilka är närvarande i lika proportioner, till skillnad amphicrine tumörer som uppvisar dubbla differentiering (exokrin och neuroendokrin) inom samma cell. Dessutom kollision typ neoplasmer förekommer som exokrina och neuroendokrina tumörer som uppkommer i anslutning till varandra och inte kommer från samma celltyp [8]. Vi granskar denna litteratur, och presenterar ett fall av en sammansatt körtel-neuroendokrin cancer i magen betona ljusmikroskop, immunhistokemiska och elektronmikroskopiska egenskaperna hos tumören samt klinisk-patologisk correlations.Table en Granskning av gastric komposittumör litteratur
första författare (ref)
år
typ
Ca skriver
Out-komma
Storlek (cm)
LN (+ totalt) katalog
EM
Synp
Chr
E-cad
någon CK
Ki-67
Nagoaka [13]
1996
Cmp
NR
DOD
8
NR
NR
NR
A-; NE +
NR
NR
NR
Fuji [4]
2004
Cmp

NED @ 9 y
NR
0 av 13
NR
A-; Ne- Review, en +; NE +
A- NE +
A-; Ne-
NR
Fuji [4]
2004
Cmp

NED @ 8 y
10,5
0 av 9
NR Review, en -; Ne- Review, en +; NE +
A- NE +
A-; Ne-
NR
Adhikari [6]
2002
Cmp
int
NED @ en y
6
NR
NR
A + f; NE + Review, en + f; NE + Review, en + f; NE + Review, en +; Ne-
NR
Caruso [7]
1989
Cmp
int
NR
1,5
NR
NR
NR
A +; NE +
NR
NR
NR
Yang [10]
1991
Cmp /Amp
int
NED @ 6 mo
3
18 19
NE /M samma
NR
+
NR
NR
NR
Ulich [14]
1988
Cmp
int
NR
3,6
NR
NR
NR
A + f; NE +
NR
NR
NR
Wheeler [15]
1983
Cmp
int
DOD @ 3 mo
5
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
Ali [16]
1984
Cmp

DOD
22
0 av 5
NE /M samma
NR
NR
NR
NR
NR
Brouland [17]
2001
Cmp /Amp
logga
NED @ 6 mo
NR
NR
NE /M samma
NR
+
NR
NR
NR
Jain [18 ]
2005
Cmp
int
LTFU
1,5
NR
NR
A + f; NE + Review, en + f; NE +
NR
A +; Ne-
NR
Jain [18]
2005
Cmp
int
NED @ 2 y
3,3
NR
NR
A + f; NE + Review, en + f; NE +
NR
A-; Ne-
NR
Jain [18]
2005
Cmp
int
DUC @ 4 mo
NR
NR
NR
A + f; NE + Review, en + f; NE +
NR
NR
NR
Klappenbach [5]
1985
Cmp
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
Pasquinelli [19]
1993
Cmp /Amp
NR
DOD
3
NR
NE /M samma
+
+
NR
NR
NR
varande fall
2007
Cmp

NED @
6 mo 3,5
3 av 12
NE /M diff
A +; NE + Review, en +; NE + Review, en +; Ne- Review, en +; Ne- Review, en +; Ne-
Förkortningar: +, positiv immunomärkning; - Negativ; A, adenokarcinom; Amp, amphicrine; Ca, karcinom; Chr, kromogranin A; CK, cytokeratin; CMP komposit; DOD, dött av sjukdom; DUC, död av orelaterade orsaker; E-cad, e-cadherin; EM, elektronmikroskopi; f, fokal; diff = annorlunda. intest = intestinal; LN, lymfkörtlar; LTFU, förlorade mot uppföljning; M, slem; NE, neuroendokrin; NED, inga tecken på sjukdom; NR, inte rapporterats; underteckna = signet; Synp, synaptophysin, iphonefall presentation Review, en 64-årig vit kvinna med en historia av en resekterade gastric carcinoid 38 år sedan presenteras för Department of Gastroenterology vid University of Maryland med symptom på tidig mättnad och en progressiv , 6-månaders viktminskning på 20 pounds. Patienten hade några andra klagomål. Hennes tidigare sjukdomshistoria var signifikant för trigeminusneuralgi som hade opereras. Hon ville inte ta några mediciner och förnekade en familjehistoria av cancer. På examen patienten var en tunn, väl före kvinna utan anmärkningsvärda onormala fysiska fynd. Laboratorievärden visade en mild anemi med en hemoglobinkoncentration på 10 mg /dl. Hennes elektrolyter, leverfunktionstester, och koagulering panel var inom de normala intervallen
Patienten genomgick övre endoskopi och endoskopisk ultraljud (EUS), som visade följande resultat:. Ett område av nodulär slemhinnan i distala matstrupen vid matstrupsövergången , erytematös plåster i magen, en 2-cm gastric polyp, som sedan resekterades, och en extragastric massa, i överensstämmelse med en grupp av täckande lymfkörtlar, som ligger mellan den vänstra loben av levern och den främre väggen av magsäcken. De patologiska resultaten av biopsier platserna visade att gastric polyp och nodulär slemhinna representerade rörformiga adenom, den senare innehåller bränn intramucosal adenocarcinom. Den finnålsaspiration (FNA) av den gastriska massan överensstämde med metastaser NEC (malignt karcinoid), och den erytematösa plåstret i magen vid 40-cm visade invasiv lågt differentierad /klack-ring cell carcinoma.
Patienten genomgick en iscensättning datortomografi (CT) scan av buken och bäckenet som visade två stora förbättringsmassor mellan den vänstra sido lob i levern och den främre väggen av magsäcken som motsvarar den extragastric massa ses på endoskopisk ultraljud. Det fanns inga tecken på fjärrmetastaser på datortomografi.
Patienten sedan hänvisade till Institutionen för kirurgiska onkologi, för utvärdering för kirurgisk resektion. Intraoperativt, det fanns inga tecken på fjärrmetastaser. En D2 total gastrektomi med omentectomy och regional lymfkörtel dissektion med en Roux-en-Y J-påse esophagojejunostomy utfördes. Det fanns inga påtagliga massorna i magen. Det fanns dock två påtaglig massorna i gastrohepatic ligament, som är förenliga med metastatiska lymfkörtlar. Mjälten och distala bukspottkörtel bevarades.
Postoperativ återhämtning händelselös med undantag av en urinvägsinfektion. Patienten skrevs ut till en rehabilitering anläggning på femtonde postoperativa dagen.
Material
användning av paraffinblock för denna studie möter Institutional Review Board och Health Insurance Bärbarhet och Accountability Act krav, och har godkänts av Institutional Review styrelsen vid University of Maryland protokollnummer. histologi H-29227
opererande vävnaden fixerades i 10% formalin och inbäddade i paraffin. Vävnaden sektion i 5 mikron tjocka skivor och färgas med hematoxylin och eosin (H och E), mucicarmine och perjodsyra Schiff (PAS).
Immunohistokemi
Immunohistokemisk färgning genomfördes med användning Ventana Enhanced DAB Detection Kit och Biotin -streptavidin (B-SA) förstärkt metod (Ventana, Tucson, AZ) och kommersiellt tillgängliga förspädda monoklonala antikroppar mot följande antigener: neuronspecifikt enolas (NSE), synaptofysin, kromogranin, E-cadherin, pancytokeratin, CAM 5,2, och Ki 67 (alla Ventana, Tucson, AZ).
elektronmikroskopi
Fragment av formalinfixerade magslemhinnan behandlades även för utvärdering av elektronmikroskopi. Representativt vävnadsprover (1-mm kuber) fixerades i 4F1G under 4 timmar, postfixerades i osmiumtetroxid, dehydrerad i graderade alkoholer, och inbäddades i epoxiharts. Sektionerna färgades med uranylacetat och blycitrat och undersöktes på en JEM 1200 transmissionselektronmikroskop
Patologiska fynd:. Brutto utseende
Makroskop de gastrektomi provet innehöll ett brunvitt plackliknande massa som mäter 3,5 x 3,4 x 0,5 cm placerade i kroppen i magen (mindre krökning), ca 10,5 cm från den proximala marginal och cirka 15,2 cm från den distala marginal, som föreföll att invadera både slemhinnan och submukosa. Den oengagerade magslemhinnan var tan med knappnålsstora blödningar, med avsaknad av veck. Också närvarande var flera, väl avgränsade, fast, gult knutor (som varierar i storlek 0,4-0,7 cm i största diameter) utspridda slemhinnan och submucosa av den övre magmunnen och kroppen i magen. Det fanns också två större extragastric knutor (5,5 × 2,7 × 3,1 cm och 7,2 x 3,8 x 2,9 cm respektive) i överensstämmelse med hopslingrade lymfkörtlar som var solbränna, fast och väl avgränsade och grovt ligger an mot väggen i mindre krökning. Dessa två knölar lokaliserades 9,1 cm från den proximala marginal och 13,2 cm från den distala marginalen respektive. Snittytorna i extragastric knutor var fast, ljusbrun till rosa, och hemorragisk. Bifogade fettvävnad innehöll flera lymfkörtlar, som sträcker sig från mindre än 0,1 x < 0,1 cm x < 0,1 cm till 1,1 x 0,4 x 0,2 cm. Tio resekterade lymfkörtlar, i tillägg till de två stora samlingar av tovigt lymfkörtlar, inlämnades Resultat.
Ljus mikroskopiska utseende Review Mikroskopiskt rutin hematoxylin-eosin-färgade sektioner från tumören visade två distinkta neoplastiska fenotyper . Den första typen bestod av gastric typ epitelceller med en hög nukleär cytoplasman förhållande som diffust genomsyrade slemhinnan och väggen i en "infiltrativ" tillväxtmönster. Den cytomorphology av dessa celler kännetecknades av stora cytoplasmiska mucin vakuoler och hyperkromatiska excentriskt förflyttade kärnor. Denna komponent av tumören diagnostiserades som signet-ring cell adenokarcinom (Figur 1). Den andra typen bestod av mindre neoplastiska celler belägna inom slemhinnan och submucosa som bildade diskreta öar, trabekelantal, strängar, körtlar, eller fasta blad. Dessa tumörceller var små och enhetliga med knappa, eosinofil granulat cytoplasman och ett centralt beläget runt kärnan med findispergerad ( "salt och peppar") kromatin. Den andra delen fick diagnosen som NEC (malignt carcinoid) (Figur 2). Enstaka neuroendokrina celler observerades innehålla cytoplasman visar en vakuoliserade utseende. Båda komponenterna av tumören invaderade subserosal skiktet. Lymfatiska invasion var närvarande men varken venösa eller perineural invasion noterades. Metastaserad NEC (malignt carcinoid) hittades i tre av de tolv lymfkörtlar. Inga tecken på metastaser signet-ring cell adenocarcinom hittades. Diffus neuroendokrin cellshyperplasi och kronisk gastrit med tillhörande tarm metaplasi var ytterligare patologiska fynd som noteras i den omgivande icke-neoplastisk slemhinnan i magen. Proximala och distala marginaler var negativa för tumör. Figur 1 representativ sektion av tumören visar klackring cell adenocarcinom komponent. H och E. Original förstoring, x 400.
Figur 2 representativ sektion av tumören visar neuroendokrina cancer komponent. Intestinal metaplasi noteras i övre vänstra delen av bilden. H och E. Ursprunglig förstoring, x 200.
Speciella fläckar
Resultaten från dessa studier visade att klack-ring adenokarcinomceller var, i varierande grad, positivt för mukopolysackarider med mucicarmine och PAS-fläckar, medan NEC komponenten, inklusive neuroendokrina celler som innehåller vakuoliserade cytoplasma, var helt negativa (Figur 3). Figur 3 representativ sektion av tumören visar PAS positiva signet-ring karcinomceller och PAS negativ neuroendokrina tumörceller. PAS. Ursprunglig förstoring, x 400.
Immunohistokemi
immunohistokemi studier visade att den NET var starkt positivt för kromogranin-A, synaptofysin och NSE, medan majoriteten av signet-ringsceller var negativa (Figur 4). Pancytokeratin, E-cadherin, och CAM 5,2 immunomärkning var närvarande i både signet-cell adenokarcinom och neuroendokrin tumör komponenter. Enstaka spridda signet-rings karcinomceller och bägarceller i icke-neoplastisk metaplastisk magslemhinnan färgades positivt för synaptofysin och kromogranin A (fig 5 och 6). Ki-67 immunomärkning avslöjade en signifikant proliferationsindex (större än 70%) i den klack-ringen cellkarcinom komponenten av tumören. Däremot endast sällsynta neoplastiska neuroendokrina celler uttryckte Ki-67 (< 2%). De lymfnodmetastaser färgade diffust och starkt positiv för synaptophysin och kromogranin A (figurerna 7 och 8), i linje med ljusmikroskop klassificeringen av dessa som neuroendokrina cancer exklusivt. Figur 4 representativ sektion av tumören visar synaptophysin positiva neuroendokrina celler och synaptophysin negativa signet-ring karcinomceller. Anti-synaptophysin. Ursprunglig förstoring, x 100.
Figur 5 representativ sektion av tumören visar enda synaptophysin positiva signet-ring karcinomceller. Anti-synaptophysin. Ursprunglig förstoring, x 400.
Figur 6 representativ del av magslemhinnan med intestinal metaplasi. Neuroendokrina celler och enstaka bägarceller färgas positivt för synaptophysin. Anti-synaptophysin. Ursprunglig förstoring, x 400.
Figur 7 representativ del av neuroendokrina cancer komponent lymfkörtel metastas. H och E. Original förstoring, x 100.
Figur 8 representativ del av lymfkörteln metastasering. Obs starkt uttryck av synaptophysin i tumörceller. Anti-synaptophysin. Ursprunglig förstoring, x 100.
Elektronmikroskopi
Electron mikroskopiskt, de signet-ring cancerceller hade en hyperkromatiska kärna perifert förskjutna och komprimeras med måttligt elektrontäta slemhinnor granulat. De cytoplasmaorganeller minskade och kunde ses vid periferin av cellen eller mellan mukösa granuler. Intracellulära lumen kantas av mikrovilli observerades ofta (Figur 9). Figur 9 representativ sektion av signet-ring karcinomcellinje. Notera förekomsten av intracellulära lumen kantas av mikrovilli. EM. Ursprunglig förstoring, × 5000
Kärnorna av neuroendokrina celler var ovala eller runda. En smal-till-chunky gränsen kromatin längs kärn periferin sågs omge små nukleolerna. Endoplasmatiska retiklet, Golgi komplexa, fria ribosomer, mitokondrier och lysosomer inträffade ganska regelbundet. De neuroendokrina granulerna var rund eller oval, och bestod av homogena, elektrontäta områden tätt omgiven av ett membran. Också närvarande var ensamstående neuroendokrina celler innehållande lipidavlagringar, men ingen mucin, vilket motsvarade den klara cell signet-ringliknande vakuoliserade utseende av tumören cellcytoplasman tidigare uppenbar i vissa NEC celler i det färgade avsnitt H och E (figur 10). Även immunhistokemiska fläckar visade en minut antal celler som uppvisar amphicrine funktioner, dvs celler som hade både neuroendokrina och slemhinnor granulat, ultra undersökning visade inga tecken på celler som innehåller både exo- och neuroendokrina funktioner i samma cell. Figur 10 representativ sektion av neuroendokrina karcinomceller. Observera närvaron av elektrontäta endokrina granuler tätt omgivna av ett membran och närvaron av fokala lipidavlagringar. EM. Ursprunglig förstoring, × 8000.
Slutsats
I föreliggande studie det bestämdes genom Ijusmikroskopi att den neoplastiska cellpopulationen innehöll lika stora mängder av båda tumörkomponenter, som uppvisar å ena sidan en typisk klack-ring cell adenokarcinom mönster blandas med kluster av små celler som är förenliga med neuroendokrin differentiering å andra sidan. Signetring-ringen cellkarcinom komponent uppvisade positivitet för pancytokeratin och CAM 5,2, såväl som mukopolysackarider men var negativt för endokrina markörer i majoriteten av neoplastiska celler. NEC delen av tumör var positivt för synaptophysin, kromogranin, NSE, pancytokeratin och CAM 5.2. Endast spridda sällsynta enda signet-ring cellscancer celler visade amphicrine funktioner (dvs uttryck av både neuroendokrina immunohistokemiska markörer samt positiv mucicarmine och PAS-färgning), vilket är oförenligt med den diagnos av en sann amphicrine tumör. Dessutom på ultra undersökning, bifall slem och endokrina granulat i samma cell observerades inte, medan förekomsten av ren exokrina funktioner t.ex. intracellulär lumen, observerades i de flesta av de signet-ring celler med endast en minoritet av dem når klackring cellmorfologi genom lipidackumulering inom en annars typiska neuroendokrina cell. Vi drog därför slutsatsen att den tumör innehöll två typer distinkta cell- och utgör därför en sammansatt klackring cell neuroendokrin cancer.
Histiogenesis av dessa sammansatta tumörer är fortfarande oklart. Det har nyligen föreslagits att klack-ring cellkarcinom härrör från den grad dedifferentieringen från enterochromaffin-liknande (ECL) celler genom signet-ringsceller med endokrina immunreaktivitet [9]. Dessutom har två andra hypoteser föreslagits, de första tyder slump neoplastiska förändringar i två olika celltyper och andra föreslår en gemensam föregångare cell som genomgår en dubbelriktad neoplastisk förändring [10]. I det aktuella fallet verkar det senare fallet att vara bättre lämpade vid redovisning av intim blandning av de olika celltyper och mönster i denna tumör. Ett intressant fynd, stödja den ovan nämnda hypotesen, var uppkomsten av amphicrine celler i klackringen cellscancer komponent liksom i angränsande icke-neoplastisk magslemhinnan.
Fyra typer av "rena" neuroendokrina tumörer (NET) kan vara särskiljas i magen. Typ 1 är den vanligaste och förekommer hos 70-80% av alla fall. I de flesta fall, typ 1 NET i magen är små (0,1-1 cm i diameter), multifokala tumörer, som drabbar kvinnor mer än män, och alltid förekommer i bakgrunden av kronisk atrofisk gastrit. Typ 3 (sporadisk och ensam) är den näst vanligaste, medan typerna 2 (förekommer i samband med multipel endokrin neoplasi typ 1) och 4 (odifferentierade fast neuroendokrin cancer) anses sällsynt [11]. Den kliniska miljön och morfologiska känne NEC komponenten i vårt fall liknar de tidigare beskrivna clinicopathologic iakttagelser i typ I gastric NET [11]. Beroende på det faktum att den NET komponent i det aktuella fallet var signifikant större än 2 cm och hade spridit sig till en grupp av täckande lymfkörtlar belägna intill den mindre krökningen av magsäcken, kan vi anta att denna tumör skulle bete sig liknande en väl -differentiated neuroendokrina cancer baserad på WHO: s klassificering [11]. Detta var en mycket ovanlig upptäckt, med tanke på att NEC (malignt carcinoid) komponent var metastatisk utan medverkan av signet-ring cellkomponent, även om den senare är normalt mer elakartad tumör. Tidigare studier har visat att de regionala lymfkörtelmetastaser inträffade i mycket sällsynta fall av typ 1 nät där tumörerna var större än 2 cm och infiltrerat muscularis propria [11]. Ett av de senaste studierna på gastrointestinala NET visat att små, låggradig NET med låg proliferation index kan bete sig på ett mycket aggressivt sätt, dvs med flera lymfkörtlar och hematogeneous metastaser [12].
Allmänna biologiska beteende gastric blandade exokrin-neuroendokrina tumörer är okänt. En nyligen genomförd studie visar att komposit tumörer har en bättre prognos än vanliga gastric adenokarcinom [2]. Visst kursen i vårt fall utgör en mycket mindre aggressiv mönster än en klassisk klackring cellscancer. Som nyligen betonades i fall av avancerad signet-ring cellscancer med bättre prognos än väntat [2], måste diagnosen kompositkörtel /neuroendokrin tumör övervägas.
Notes
Summer L Nugent, Steven C Cunningham bidragit lika detta arbete.
förklaringar
Tack
användningen av paraffinblock för denna studie möter Institutional Review Board och Health Insurance Bärbarhet och Accountability Act krav, och har godkänts av Institutional Review Board vid University of Maryland protokollnummer. H-29227
författarnas ursprungliga inlämnade handlingarna Images of Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder. 13000_2007_89_MOESM1_ESM.jpeg Författaroriginalfilen för figur 1 13000_2007_89_MOESM2_ESM.jpeg Författaroriginalfilen för figur 2 13000_2007_89_MOESM3_ESM.jpeg Författaroriginalfilen för figur 3 13000_2007_89_MOESM4_ESM.jpeg Författaroriginalfilen för figur 4 13000_2007_89_MOESM5_ESM.jpeg Författaroriginalfilen för figur 5 13000_2007_89_MOESM6_ESM.jpeg författar~~POS=TRUNC för figur 6 13000_2007_89_MOESM7_ESM.jpeg författar~~POS=TRUNC för figur 7 13000_2007_89_MOESM8_ESM.jpeg författar~~POS=TRUNC för figur 8 13000_2007_89_MOESM9_ESM.jpeg författar~~POS=TRUNC för figur 9 13000_2007_89_MOESM10_ESM.jpeg författar~~POS=TRUNC för figur 10 konkurrerande intressen
författaren (s) förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.

Other Languages