Композитный кольцо с печаткой клеток /нейроэндокринной рак желудка с метастатическим компонента нейроэндокринной карциномы: лучший прогноз юридическое лицо
Аннотация
Справочная информация
смешанных (комбинированных) экзокринных-нейроэндокринной карцином определяются как однородную смесь неопластических железистые экзокринных и нейроэндокринной клеточные типы. Несмотря на то, аденокарциномы желудка, содержащий небольшое количество нейроэндокринных клеток является относительно частым явлением, желудочные новообразованиями, содержащие равные пропорции обоих типов клеток редко
Клинический случай
Мы представляем случай композитного экзокринной (печатка кольцо клетки). - клеточный рак нейроэндокринной, в котором опухолевое кольцо с печаткой экзокринной клеток и нейроэндокринной компоненты имели место в довольно эквивалентных количествах, в то время как только нейроэндокринной карциномы часть опухоли представлена метастатического компонент. Световая микроскопия, иммуногистохимические и электронные микроскопические находки описаны, и в литературе рассматривается.
Заключение
Данное исследование подтверждает способность плюрипотентных клеток-предшественников дифференцироваться в любой аденокарциномы или нейроэндокринной опухоли и, оправдывая назначение композитного exocrine- нейроэндокринной карцинома в соответствующей классификации для этой опухоли. Затянувшийся клиническое течение дополнительно подтверждает мнение, что опухоли карциномы композита печатка кольцо клеток /нейроэндокринные ведут себя относительно менее агрессивно, чем чистые формы первого типа клеток.
Фон
аденокарциномы и нейроэндокринных карцином (NEC) каждый хорошо известны происходить на фоне атрофического гастрита, но согласия обоих аденокарциномы и NEC (злокачественные карциноид) вместе в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) крайне редко [1, 2]. За последние несколько лет, классификация этих опухолей была предметом дискуссий. Как описано Левина и Appelman [3], смешанные нейроэндокринной и обычные карцином желудка должны быть отнесены к одной из пяти различных групп. К ним относятся: карцином с вкрапленными нейроэндокринных клеток, композитные железистых-эндокринные карциномы, опухолей столкновений, amphicrine опухолей, а также комбинации из вышеуказанных пунктов [1, 3]. Совсем недавно, Fujiyoshi и др [4] переквалифицировал смешанную эндокринную и nonendocrine эпителиальные опухоли путем деления на шесть категорий: 1) нейроэндокринные клетки вкрапленные в карцином; 2) карциноидов (нейроэндокринные опухоли /NET) с вкрапленными nonendocrine клетками; 3) композитные железистые-нейроэндокринной карцином, содержащие оба областях карциноиде и традиционной карциномы; 4) столкновения опухолей, в которых нейроэндокринные опухоли и обычные раки тесно сближенные, но не смешаны; 5) amphicrine опухоли преимущественно состоящие из клеток, проявляющих одновременное нейроэндокринной и nonendocrine дифференциации; и 6) комбинации предыдущих типов. Разнообразие терминов были использованы в обозначении опухолей вдоль этого континуума на основе преобладающей формы дифференциации [5]. Возникновение композитной опухоли в установке атрофический гастрит редко сообщалось в литературе [6]. В аденокарциномы желудочно-кишечного тракта, наличие обоих нейроэндокринных и nonendocrine клеток является хорошо узнаваемым находка [7]. Тем не менее, смешанные экзокринных-нейроэндокринной карциномы исключительно редки. Насколько нам известно, только 15 случаев желудочных смешанных карцином экзокринной-нейроэндокринной клеток, были описаны в литературе (таблица 1). Композит, или смешанные карцином железистый-нейроэндокринные клеточные, определяются как сложный примесью обоих элементов, которые присутствуют в равных пропорциях, в отличие от amphicrine опухолей, демонстрирующих двойное дифференцирование (экзокринной и нейроэндокринной) в пределах той же самой клетке. К тому же, неоплазмы тип столкновения происходят в экзокринных и нейроэндокринные опухоли, которые возникают рядом друг с другом и не происходят из того же самого типа клеток [8]. Мы рассматриваем эту литературу, и представить случай составного железисто-нейроэндокринной рака желудка обращая особое внимание на световой микроскопии, иммуногистохимических и электронно-микроскопических характеристик опухоли, а также клинико-патологическими correlations.Table 1 Обзор желудочного композита опухоли литературы
Первый Автор (ссылка)
Год
Тип
типа Ca
-Выходи
Размер (см)
LN (+) от общего числа
EM
Synp
Chr
E-хам
любой CK
Ki-67
Nagoaka [13]
1996
Cmp
NR
DOD
8
NR
NR
NR
A-; NE +
NR
NR
NR
Fujiyoshi [4]
2004
Cmp
знак
NED @ 9 лет
NR
0 из 13
NR
A-; NE-
A +; NE +
A- NE +
A-; NE-
NR
Fujiyoshi [4]
2004
Cmp
знак
NED @ 8 у
10.5
0 из 9
NR
-; NE-
A +; NE +
A- NE +
A-; NE-
NR
Адхикари [6]
2002
Cmp
INT
NED @ 1 у
6
NR
NR
A + F; NE +
A + F; NE +
A + F; NE +
A +; NE-
NR
Карузо [7]
1989
Cmp
INT
NR
1,5
NR
NR
NR
A +; NE +
NR
NR
NR
Ян [10]
1991
Cmp /Amp
INT
NED @ 6 мес страница 3 из 18 19
NE /M же
NR
+
NR
NR
NR
Ulich [14]
1988
Cmp
INT
NR
3,6
NR
NR
NR
A + F; NE +
NR
NR
NR
Уилер [15]
1983
Cmp
INT
DOD @ 3 мес страница 5 NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
Ali [16]
1984
Cmp
знак
DOD
22
0 из 5
NE /M же
NR
NR
NR
NR
NR
Brouland [17]
2001
CMP /Amp <бр> знак
NED @ 6 мес
NR
NR
NE /M же
NR
+
NR
NR
NR
Jain [18 ]
2005
Cmp
INT
LTFU
1,5
NR
NR
A + F; NE +
A + F; NE +
NR
A +; NE-
NR
Jain [18]
2005
Cmp
INT
NED @ 2 у
3,3
NR
NR
A + F; NE +
A + F; NE +
NR
A-; NE-
NR
Jain [18]
2005
Cmp
INT
ДЮК @ 4 мес
NR
NR
NR
A + F; NE +
A + F; NE +
NR
NR
NR
Klappenbach [5]
1985
Cmp
NR
NR
NR
NR
NR <бр> NR
NR
NR
NR
NR
Pasquinelli [19]
1993
Cmp /Amp
NR
DOD страница 3 NR
NE /M же
+
+
NR
NR
NR
Настоящее дело
2007
Cmp
подписать
NED @ 6 мес
3,5
3 из 12
NE /M дифференциал
A +; NE +
A +; NE +
A +; NE-
A +; NE-
A +; NE-
Сокращения: + положительная иммуномечение; -, Отрицательный; А, аденокарциномы; Amp, amphicrine; Ca, карцинома; Chr, хромогранина A; CK, цитокератин; Cmp, композитный; DOD, умерших от болезней; Дык, мертвый не связанных между собой причин; E-хама, е-кадгерин; EM, электронная микроскопия; е, очаговый; Diff = отличается. INTEST = кишечный; LN, лимфатические узлы; LTFU, потерял следить; М, слизистая; NE, нейроэндокринной; NED, никаких признаков заболевания; NR, не сообщается; знак = перстнем; Synp, синаптофизином;
Клинический случай
64-летняя женщина Кавказа с историей резецированным карциноиде желудка 38 лет назад представлено на кафедре гастроэнтерологии в Университете штата Мэриленд с симптомами раннего сытости и прогрессивным , 6-ти месяцев потеря веса 20 фунтов. У пациента не было никаких других жалоб. Ее прошлое истории болезни было значимым для невралгии тройничного нерва, который был хирургического лечения. Она не принимать какие-либо лекарства и отказано в семейной истории рака. На экзамене пациент был тонкий, хорошо выглядящие женщины без заметных аномальных физических выводов. Лабораторные показатели выявили умеренную анемию с гемоглобином 10 мг /дл. Ее электролиты, тесты функции печени, и панели коагуляции были в пределах нормы
Пациенту была эндоскопическое и эндоскопическое ультразвуковое исследование (EUS), который показал следующие результаты:. Площадь узлового слизистой оболочки в дистальном отделе пищевода при желудочно-пищеводного соединения , эритематозная пятно в желудке, в 2-х см желудка полип, который затем иссекают, и extragastric масса, в соответствии с группой спутанных лимфатических узлов, расположенный между левой доли печени и передней стенки желудка. Результаты патологии биопсию участков показали, что желудочный полип и узелкового слизистая представлены трубчатые аденомы, последний содержащий фокусного intramucosal аденокарциномы. Тонкая игла аспирации (FNA) массы желудка согласуется с метастатическим NEC (злокачественные карциноид) и эритематозной пластыря в желудке на 40 см показал инвазивной карциномы слабо дифференцированы /печатка кольцо клеток.
Пациент подвергся постановка компьютерная томография (КТ) брюшной полости и таза, которые продемонстрировали две большие массы усиливающие между левой боковой доли печени и передней стенки желудка, соответствующей extragastric пальпируемое эндоскопического ультразвукового исследования. Там не было никаких признаков отдаленных метастазов на КТ.
Больной было передано в отделение хирургической онкологии, для оценки для хирургической резекции. Интраоперационно, не было никаких признаков отдаленных метастазов. В общей сложности гастрэктомия D2 с omentectomy и региональной лимфодиссекции с-ан-Y Roux J-сумка эзофагоеюностомия была выполнена. Там не было Непальпируемые массы в желудке. Тем не менее, существуют два Непальпируемые массы в гастропеченочный связки, в соответствии с метастатических лимфатических узлов. были сохранены селезенки и поджелудочной железы дистальных.
послеоперационного восстановления была беспрецедентна за исключением одной инфекции мочевых путей. Пациент был выписан в реабилитационный центр на пятнадцатый день после операции.
Материалы
Использование парафиновых блоков для данного исследования отвечает совет организационного обзора и безопасности медицинского страхования и требования Закон об ответственности, и был одобрен Institutional Review Совет в университете штата Мэриленд Номер протокола:. H-29227
гистологии
удаленной ткани фиксировали в 10% забуференном формалине и заливали в парафин. Ткань была разрезана на 5 мкм ломтики толщиной и окрашивали гематоксилином и эозином (Н и Е), mucicarmine и йодной кислотой-Шиффа (ПАС).
Иммуногистохимия
Иммуногистохимическое окрашивание проводили с использованием Вентана Enhanced набора определения ДАБ и биотин -StreptAvidin (В-SA), усиливается методология (Вентана, Tucson, AZ), и коммерчески доступные в разведенном виде моноклональных антител против следующих антигенов: нейрон энолаза (NSE), синаптофизином, Хромогранин, Е-кадгерин, pancytokeratin, CAM 5.2, и Ги 67 (все Вентана, Tucson, AZ).
Электронная микроскопия
Фрагменты формалином фиксированной слизистой оболочки желудка были также обработаны для оценки с помощью электронной микроскопии. Образцы представитель ткани (1-мм кубики) фиксировались в 4F1G в течение 4-х часов, оканчиваются в осмия, обезвоживали в спиртах градуированных, и заливали в эпоксидную смолу. Срезы окрашивали уранилацетате и цитратом свинца и исследовали на JEM 1200 просвечивающего электронного микроскопа
Патологические результаты:. Валовой внешний вид
Макроскопически Гастрэктомия образец содержал загар белого налета типа средств измерений массы 3,5 × 3,4 × 0,5 см, расположенные в теле желудка (малой кривизны), т.е. приблизительно 10,5 см от проксимального краем и приблизительно 15,2 см от дистального края, которая появилась вторгнуться как слизистая оболочка и подслизистой. Невовлеченным слизистой оболочки желудка загар с точечными кровоизлияниями, с отсутствием складок. Также присутствовали несколько, четко очерченными, фирма, желтые узелки (в диапазоне размером 0,4-0,7 см в наибольшем диаметре), разбросанные по всей слизистой оболочке и подслизистой кардии и тела желудка. Были также два больших extragastric узелки (5,5 × 2,7 × 3,1 см и 7,2 × 3,8 × 2,9 см, соответственно) в соответствии с спутанными лимфатических узлов, которые были загар, фирмы и четко очерченными и грубо примыкающей стенки малой кривизны. Эти два узелки были расположены 9,1 см от проксимального края и 13,2 см от дистального края соответственно. Отрезанные поверхности extragastric узелки были твердыми, бледно-коричневого до розового и геморрагический. Прилагаемый жировой ткани содержится множество лимфатических узлов, в пределах от менее чем 0,1 × &ЛТ; 0,1 см × &ЛТ 0,1 см до 1,1 × 0,4 × 0,2 см. Десять резецированные лимфатических узлов, в дополнение к двум больших коллекций спутанных лимфатических узлов, были представлены.
Результаты
Light микроскопического внешний вид
Микроскопически рутинные гематоксилин-эозином-окрашенные срезы из опухоли показала две различные опухолевые фенотипы , Первый тип состоит из эпителиальных клеток желудка типа с высоким атомным отношением цитоплазмы, что диффузно проникшего слизистую оболочку и стены в "инфильтративный" модели роста. Цитоморфологические этих клеток характеризуется большими цитоплазматических муциновых вакуолей и гиперхромными эксцентрично перемещенных ядер. Этот компонент опухоли был диагностирован как печатка кольцо клеток аденокарциномы (рисунок 1). Второй тип состоит из более мелких опухолевых клеток, расположенных в слизистой оболочке и подслизистой, что сформированные дискретные острова, трабекулы, тяжи, сальники, или твердые листы. Эти клетки опухоли были небольшими и равномерными скудное, эозинофильной зернистой цитоплазмой и центрально расположенным круглым ядром с мелкодисперсной ( «соль и перец») хроматина. Этот второй компонент был диагностирован как NEC (злокачественные карциноид) (рисунок 2). Отдельные клетки нейроэндокринные были отмечены содержат цитоплазму, отображающее вакуолизированы внешний вид. Оба компонента опухоли вторглись в subserosal слой. Лимфатической инвазии присутствовал, но ни венозное, ни периневральная вторжение было отмечено. Метастатический NEC (злокачественная карциноидная) был обнаружен в трех из двенадцати лимфатических узлов. Никаких признаков метастатического кольцо с печаткой клеток аденокарциномы обнаружено не было. Диффузный нейроэндокринные клетки гиперплазии и хроническом гастрите с соответствующими кишечная метаплазия были дополнительные патологические отмеченные в окружающем неопухолевых слизистой оболочке желудка. Проксимальный и дистальный края были отрицательными для опухоли. Рисунок 1 Представитель секции опухоли, показывающий компонент клеток аденокарциномы перстень. H и E. Оригинал увеличение, × 400
Рисунок 2 Представитель секции опухоли с указанием компонента нейроэндокринной карциномы. Кишечная метаплазия отмечается в левом верхнем углу фотографии. H и E. Оригинальный увеличение, × 200
Окрашивание
Результаты этих исследований показали, что кольцо с печаткой аденокарциномы клетки, в разной степени, положительный результат на мукополисахаридов с mucicarmine и PAS пятен, в то время как компонент NEC, в том числе клетки, содержащие нейроэндокринные вакуолизированы цитоплазму, были полностью отрицательными (рис 3). Рисунок 3 Представитель секции опухоли, показывая PAS положительные клетки карциномы перстень и PAS отрицательной нейроэндокринные опухоли клетки. PAS. Оригинальное увеличение, × 400.
иммуногистохимическое исследования
Иммуногистохимия показали, что NET был сильно положительным для хромогранина-A, синаптофизином и NSE, в то время как большинство перстень клетки были отрицательными (рисунок 4). Pancytokeratin, Е-кадгерин, и САМ 5.2 иммуномечение присутствовал в обоих аденокарциномы печатка-клеток и компонентов опухоли нейроэндокринной системы. Местами разбросанные клетки карциномы перстень и бокаловидных клеток в неопухолевых метапластического слизистой оболочки желудка окрашивали положительный результат на синаптофизином и хромогранина А (рисунки 5 и 6). Ki-67 иммуномечение показал значительный индекс пролиферации (&GТ; 70%) в перстень-клеточного рака компонента опухоли. В противоположность этому, только редкие опухолевые нейроэндокринные клетки экспрессируют Ki-67 (&Лт; 2%). Лимфатических узлов метастазы окрашенных диффузно и сильно положителен для синаптофизином и хромогранина А (7 и 8), что согласуется с легкой микроскопической классификации их как нейроэндокринной карциномы исключительно. Рисунок 4 Представитель секции опухоли, показывая синаптофизином позитивные нейроэндокринные клетки и синаптофизином отрицательной клетки карциномы перстень. Анти-синаптофизином. Оригинальное увеличение, × 100. Рисунок 5
Представитель секции опухоли с указанием одного синаптофизином положительные клетки карциномы перстень. Анти-синаптофизином. Оригинальное увеличение, × 400. Рисунок 6
Представитель секции слизистой оболочки желудка с кишечной метаплазией. Нейроэндокринные клетки и клетки, одиночные бокаловидные пятно положительным для синаптофизином. Анти-синаптофизином. Оригинальное увеличение, × 400. Рисунок 7
Представитель секции нейроэндокринной карциномы компонента метастазов в лимфатических узлах. H и E. Оригинал увеличение, × 100. Рисунок 8
Представитель секции метастазов в лимфатических узлах. Отметим сильную экспрессию синаптофизином в опухолевых клетках. Анти-синаптофизином. Оригинальное увеличение, × 100.
Электронная микроскопия
Electron Микроскопически клетки карциномы перстень обладал гиперхромным ядро периферического смещена и сжатую умеренно электронно-плотных слизистых гранул. В органелл были уменьшены и можно было бы увидеть на периферии клетки или между слизистыми гранулами. Внутриклеточные люменов выстлана микроворсинок часто наблюдались (рисунок 9). Рисунок 9 репрезентативной секции перстень карциномы клетки. Обратите внимание на наличие внутриклеточных просвета выровненных с микроворсинок. ЭМ. Оригинальное увеличение, × 5000.
Ядра нейроэндокринных клеток были овальной или круглой. Узкий к коренастый границы хроматина вдоль периферии ядра было замечено, чтобы окружить небольшой ядрышки. Эндоплазматической сети, комплекс Гольджи, свободные рибосомы, митохондрии и лизосомы происходили достаточно регулярно. Нейроэндокринные гранулы круглой или овальной формы, и состоял из однородных, электронно-плотных областей плотно окружены мембраной. Также присутствовали клетки одиночные нейроэндокринные, содержащие липидные отложения, но не муцин, что соответствовало прозрачной клетки перстень как вакуолизированной появление цитоплазме клеток опухоли ранее очевидным в некоторых клетках NEC в окрашенном секции H и E (рисунок 10). Хотя иммуногистохимические пятна продемонстрировали минуту количество клеток, воспроизводящих особенности amphicrine, то есть клетки, которые имели как нейроэндокринные и слизистые гранулы, ультраструктурным экспертиза не показали никаких признаков клеток, содержащих как экзо- и нейроэндокринные функции в пределах одной ячейки. Рисунок 10 репрезентативной секции нейроэндокринные клетки карциномы. Обратите внимание на наличие электронно-плотных гранул эндокринных плотно окружены мембраной и наличием очаговых отложений липидов. ЭМ. Оригинальное увеличение, × 8000.
Заключение
В настоящем исследовании было определено с помощью световой микроскопии, что опухолевое популяция клеток содержит равные количества обоих компонентов опухолей, отображая с одной стороны, типичный печатка кольцо образец клеток аденокарциномы примешанные с группами небольших клеток в соответствии с нейроэндокринной дифференцировки на другой. Компонент-клеточный рак печатка кольцо показал положительности для pancytokeratin и CAM 5.2, а также мукополисахариды, но был отрицательным для эндокринных маркеров в большинстве опухолевых клеток. Часть NEC неоплазмы был положительным для синаптофизином, хромогранин, NSE, pancytokeratin и CAM 5.2. Только разбросаны редкие клетки-клеточной карциномы одного перстень продемонстрированные функции amphicrine (т.е. экспрессию обоих нейроэндокринных иммуногистохимических маркеров, а также положительного mucicarmine и PAS окрашивания), что является несовместимым с диагнозом истинной опухолью amphicrine. Кроме того, на ультраструктурным обследования, Совпадение слизистых и эндокринных гранул в одной ячейке не наблюдалось, в то время как наличие чистого экзокринной особенности, например внутриклеточный Просветы, наблюдалось в большинстве перстень клеток только с меньшинством, как они достигли морфологии клеток перстень путем накопления липидов внутри жесткой типичной нейроэндокринной клетки. Таким образом, мы пришли к выводу, что новообразование содержали два типа клеток различны и, следовательно, представляет собой композитный перстень клеток нейроэндокринной карциномы.
The histiogenesis этих композитных опухолей остается неясным. Недавно было предложено, что печатка кольцо клеточные карциномы происходят из постепенной дифференцировке от Энтерохромаффинная типа (ECL) клеток через перстень клетки с эндокринным иммунореактивности [9]. Кроме того, две другие гипотезы были предложены, первый предполагающие случайна неопластических изменений в двух различных типах клеток, а второй, предлагающего одну ячейку общего предшественника, который подвергается двунаправленного неопластических изменений [10]. В данном случае, последняя гипотеза, как представляется, лучше подходит при учете тесной смеси различных типов клеток и образцов в этой опухоли. Интересная находка, поддерживая вышеуказанную гипотезу о том, было появление amphicrine клеток в компоненте клеточного рака перстень, а также в соседней неопухолевых слизистой оболочки желудка.
Четыре типа "чистых" нейроэндокринных опухолей (NET) может быть отличился в желудке. Тип 1 является наиболее распространенным, происходящих в 70-80% всех случаев. В большинстве случаев 1 типа НРТ желудка небольшие (0,1-1 см в диаметре), мультифокальные опухоли, которая затрагивает женщин больше, чем мужчин, и всегда происходит на фоне хронического атрофического гастрита. Тип 3 (спорадический и одиночные) является вторым наиболее распространенным, в то время как типы 2 (происходящие в связи с множественной эндокринной неоплазии типа 1) и 4 (недифференцированных твердого нейроэндокринной карциномы) считаются редкими [11]. Клинической и Морфологические особенности компонента NEC в нашем случае напоминают описанные выше результаты в клинико-типа I желудка НРТ [11]. В связи с тем, что чистый компонент в данном случае был значительно больше, чем 2 см и имел метастазами к группе спутанных лимфатических узлов, расположенных по соседству с меньшей кривизны желудка, мы можем предположить, что эта опухоль будет вести себя похоже на хорошо -differentiated нейроэндокринной карциномы на основе классификации ВОЗ [11]. Это был очень необычный вывод, учитывая, что НЭК (злокачественный карциноид) компонент был метастатический без какого-либо участия компонента перстень клеток, даже если последний, как правило, чем больше злокачественная опухоль. Предыдущие исследования показали, что региональные лимфатических узлов метастазы имели место в очень редких случаях 1 типа NET, в которых опухоли были больше, чем на 2 см и пропитывал мышечная [11]. Одно из последних исследований желудочно-кишечного тракта НЭО показали, что маленькие, низкосортные НРТ с низким индексом пролиферации может вести себя в высшей степени агрессивной манере, т.е. с множественными лимфатического узла и hematogeneous метастазов [12].
Общее биологическое поведение желудка смешанной экзокринной-нейроэндокринной опухоли неизвестна. Недавнее исследование показало, что композитные опухоли имеют лучший прогноз, чем обычные аденокарциномы желудка [2]. Конечно, конечно, в нашем случае представляет собой гораздо менее агрессивный, чем образец классического карциномы перстень клеток. Как подчеркнул недавно в случаях передовых перстнем-кольцо-клеточного рака с лучшим прогнозом, чем ожидалось, [2], диагноз железистая опухоль композитной /нейроэндокринной необходимо учитывать.
Notes
Летний L Nugent, Стивен C Cunningham вклад в равной степени к этой работе.
декларациях
Благодарности
использование парафиновых блоков для проведения данного исследования отвечает совет организационного обзора и безопасности медицинского страхования и требования Закон об ответственности, и был одобрен Институциональным наблюдательным советом университета штата Мэриленд Номер протокола:. H-29227
авторов оригинальные представленные файлы для изображений изображения Ниже приведены ссылки на авторов оригинальных представленных файлов для изображений. 'Исходный файл для фигурного 1 13000_2007_89_MOESM2_ESM.jpeg Авторского 13000_2007_89_MOESM1_ESM.jpeg авторов исходного файла для Рисунок 2 13000_2007_89_MOESM3_ESM.jpeg Авторского исходного файла для Рисунок 3 13000_2007_89_MOESM4_ESM.jpeg Авторского исходного файла для исходного файла Рисунок 4 13000_2007_89_MOESM5_ESM.jpeg Авторского на рисунке 5 "исходный файл для фигурного 6 13000_2007_89_MOESM7_ESM.jpeg Авторского 13000_2007_89_MOESM6_ESM.jpeg авторов исходного файла для рисунок 7 13000_2007_89_MOESM8_ESM.jpeg Авторского исходного файла для рисунок 8 13000_2007_89_MOESM9_ESM.jpeg Авторского исходного файла для исходного файла рисунок 9 13000_2007_89_MOESM10_ESM.jpeg Авторского на рисунке 10 конкурирующие интересы
автор (ы) заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.