célula composta anel de sinete /carcinoma neuroendócrino do estômago com um componente de carcinoma neuroendócrino metastático: um prognóstico melhor entity

carcinoma de células /neuroendócrino anel de sinete Composite do estômago com um componente de carcinoma neuroendócrino metastático: uma entidade melhor prognóstico da arte abstracta
Fundo
(compostos) carcinomas mistos exócrinas-neuroendócrino são definidos como uma mistura íntima de tipos exócrinas e células neuroendócrinas glandulares neoplásicas. Embora adenocarcinoma gástrico contendo um pequeno número de células neuroendócrinas é uma ocorrência relativamente freqüente, neoplasias gástricas contendo proporções iguais de ambos os tipos de células são raras
Caso de Apresentação
Nós apresentamos um caso de exócrina composite (célula anel de sinete). - o carcinoma de células neuroendócrinas, em que a célula exócrina do anel de sinete neoplásica e constituintes neuroendócrinos ocorreu em quantidades muito equivalentes, ao passo que apenas a porção de carcinoma neuroendócrino do tumor representado o componente metastático. A microscopia de luz, imuno-histoquímica e eletrônica achados microscópicos são descritos, ea literatura é revista.
Conclusão
Este estudo confirma a capacidade das células precursoras pluripotentes de se diferenciar em qualquer adenocarcinoma ou neuroendócrina do tumor e, justificando a designação de exocrine- composite carcinoma neuroendócrino como a classificação apropriada para este tumor. O curso clínico prolongado suporta ainda a noção de que os tumores de carcinoma compósito anel de sinete células /neuroendócrinos se comportam relativamente menos agressiva do que as formas puras do tipo de célula ex.
Fundo
Adenocarcinoma e carcinoma neuroendócrino (NEC) estão cada poço conhecido a ocorrer no fundo da gastrite atrófica, mas a concordância de ambos adenocarcinoma e NEC (carcinóide maligno) em conjunto no trato gastrintestinal (GI) é extremamente raro [1, 2]. Ao longo dos últimos anos, a classificação destes tumores tem sido um assunto de debate. Conforme descrito por Lewin e Appelman [3], neuroendócrino misto e carcinomas convencionais do estômago deve ser classificada em um dos cinco grupos distintos. Estes incluem: carcinomas neuroendócrinos com células intercaladas, carcinomas de glândulas endócrinas-compostas, tumores, tumores de colisão amphicrine, e combinações do acima [1, 3]. Mais recentemente, Fujiyoshi et al [4] reclassificou o sistema endócrino misto e tumores epiteliais nonendocrine pela subdivisão em seis categorias: 1) células neuroendócrinas intercalados dentro de carcinomas; 2) Carcinóides (tumores neuroendócrinos /NET) com células nonendocrine intercaladas; 3) carcinomas de células glandulares-neuroendócrino compostos que contenham ambas as áreas de carcinóide e carcinoma convencional; 4) tumores de colisão em que os tumores neuroendócrinos e carcinomas convencionais estão estreitamente justapostas mas não misturados; 5) tumores amphicrine predominantemente compostas de células que exibem neuroendócrino concorrente e diferenciação nonendocrine; e 6) as combinações dos tipos anteriores. Uma variedade de termos têm sido utilizados na designação dos tumores ao longo deste continuum com base na forma predominante de diferenciação [5]. A ocorrência de um tumor composto na configuração de gastrite atrófica raramente tem sido relatado na literatura [6]. Em adenocarcinomas do tracto gastrointestinal, a presença de ambas as células neuroendócrinas e nonendocrine é uma descoberta bem reconhecido [7]. No entanto, carcinomas de células exócrinas-neuroendócrino mistos são excepcionalmente raros. Para nosso conhecimento, apenas 15 casos de carcinomas de células exócrinas-neuroendócrino mistos gástrica têm sido relatados na literatura (Quadro 1). Composto, ou carcinomas de células glandulares-neuroendócrinos mistos, são definidos como uma mistura complexa de ambos os elementos que estão presentes em proporções iguais, ao contrário dos tumores amphicrine que demonstram diferenciação dupla (exócrinas e neuroendócrinas) dentro da mesma célula. Além disso, tipo de colisão ocorrer como neoplasmas neuroendócrinos exócrinas e tumores que surgem adjacentes um ao outro e não têm origem a partir do mesmo tipo de célula [8]. Nós avaliar esta literatura, e apresentar um caso de um carcinoma glandular-neuroendócrino composto do estômago enfatizando as microscopia óptica, imuno-histoquímica e eletrônica características microscópicas do tumor, bem como a correlação clínica correlations.Table 1 Comentário de gástrica tumor composto literatura
primeiro Autor (ref)
ano
Tipo
Tipo de CA
out-vindo
Tamanho (cm)
LN (+ do total)

EM
Synp
Chr
E-cad
qualquer CK
Ki-67
Nagoaka [13]
1996
Cmp
NR
DOD
8
NR
NR
NR
A-; NE +
NR
NR
NR
Fujiyoshi [4]
2004
Cmp
assinar
NED @ 9 y
NR
0 de 13
NR
A-;
NE-A +; NE +
A- NE +
A-; NE-
NR
Fujiyoshi [4]
2004
Cmp
assinar
NED @ 8 y
10,5
0 de 9
NR
A -;
NE-A +; NE +
A- NE +
A-; NE-
NR
Adhikari [6]
2002
Cmp
int
NED @ 1 y
6
NR
NR
A + f; NE +
A + f; NE +
A + f; NE +
A +; NE-
NR
Caruso [7]
1989
Cmp
int
NR
1,5
NR
NR
NR
A +; NE +
NR
NR
NR
Yang [10]
1991
CMP /Amp
int
NED @ 6 mo Sims 3
18 de 19
NE /M mesma
NR
+
NR
NR
NR
Ulich [14]
1988
Cmp
int
NR
3,6
NR
NR
NR
A + f; NE +
NR
NR
NR
Wheeler [15]
1983
Cmp
int
DOD @ 3 mo
5
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
Ali [16]
1984
Cmp
assinar
DOD
22
0 de 5
NE /M mesma
NR
NR
NR
NR
NR
Brouland [17]
2001
CMP /Amp
assinar
NED @ 6 mo
NR
NR
NE /M mesma
NR
+
NR
NR
NR
Jain [18 ]
2005
Cmp
int
LTFU
1,5
NR
NR
A + f; NE +
A + f; NE +
NR
A +; NE-
NR
Jain [18]
2005
Cmp
int
NED @ 2 y
3,3
NR
NR
A + f; NE +
A + f; NE +
NR
A-; NE-
NR
Jain [18]
2005
Cmp
int
DUC @ 4 mo
NR
NR
NR
A + f; NE +
A + f; NE +
NR
NR
NR
Klappenbach [5]
1985
Cmp
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
Pasquinelli [19]
1993
CMP /Amp
NR
DOD Sims 3
NR
NE /M mesma
+
+
NR
NR
NR
Presente caso
2007
Cmp
assinar
NED @ 6 mo
3,5 Sims 3, de 12 de
NE /M diff
A +; NE +
A +; NE +
A +;
NE-A +;
NE-A +; NE-
Abreviaturas: +, imunomarcação positiva; -, Negativo; Um, adenocarcinoma; Amp, amphicrine; Ca, carcinoma; Chr, cromogranina A; CK, citoqueratina; CMP, composta; DOD, morto de doença; DUC, morto de causas não relacionadas; E-cad, e-caderina; EM, microscopia eletrônica; f, focal; diff = diferente. intest = intestinal; LN, gânglios linfáticos; LTFU, perdidos para follow up; M, mucosas; NE, neuroendócrino; NED, sem evidência de doença; NR, não avisados; assinar = timbre; Synp, sinaptofisina;
Apresentação do caso
Uma mulher branca de 64 anos de idade, com história de um carcinóide gástrico ressecado há 38 anos, apresentada ao Departamento de Gastroenterologia da Universidade de Maryland com sintomas de saciedade precoce e uma progressiva , 6 meses de perda de peso de 20 libras. O paciente não tinha outras queixas. Sua história médica foi significativa para neuralgia trigeminal que tinha sido tratada cirurgicamente. Ela não tomar qualquer medicação e negou uma história familiar de câncer. No exame, o paciente era uma mulher magra e bem-aparecendo sem notáveis ​​achados físicos anormais. Valores laboratoriais revelou uma anemia leve com uma hemoglobina de 10 mg /dL. Seus eletrólitos, provas de função hepática, e painel de coagulação estavam dentro dos limites normais
O paciente foi submetido a endoscopia digestiva alta e ultrassonografia endoscópica (EUS), que revelou os seguintes resultados:. Uma área de mucosa nodular no esôfago distal na junção gastroesofágico , um remendo eritematosa no estômago, um pólipo 2 cm gástrico, o qual foi, em seguida, ressecado, e uma massa extragastric, consistente com um grupo de nódulos linfáticos emaranhadas, localizado entre o lobo esquerdo do fígado e a parede anterior do estômago. Os resultados da patologia dos sítios submetidos a biópsia mostrou que o pólipo gástrico e mucosa nodular representado adenomas tubulares, contendo este último o adenocarcinoma intramucosal focal. A punção aspirativa por agulha fina (PAAF) da massa gástrica foi consistente com a NEC metastático (carcinóide maligno), eo patch eritematosa no estômago a 40 cm mostrou carcinoma pouco diferenciado /anel de sinete invasivo.
A paciente foi submetida a encenação de digitalização de tomografia computadorizada (TC) do abdômen e da pelve, que demonstrou duas grandes massas de aumentação entre o lobo lateral esquerdo do fígado e da parede anterior do estômago correspondente à massa extragastric visto no ultra-som endoscópico. Não havia nenhuma evidência de metástases distantes em tomografia computadorizada.
O paciente foi então encaminhado para o Departamento de Oncologia Cirúrgica, para avaliação de ressecção cirúrgica. Intra-operatório, não houve evidência de metástases distantes. A gastrectomia total D2 com omentectomia e dissecção de linfonodos regionais com um Roux-en-Y J-malote esophagojejunostomy foi realizada. Não houve massas palpáveis ​​no estômago. No entanto, houve duas massas palpáveis ​​no ligamento gastrohepáticos, consistentes com linfonodos metastáticos. O baço e pâncreas distais foram preservados.
Recuperação pós-operatória transcorreu com exceção de uma infecção urinária. A paciente recebeu alta para uma clínica de reabilitação no dia de pós-operatório XV.
Materiais
O uso de blocos de parafina para este estudo atende Institutional Review Board e Health Insurance Portability e Accountability Act requisitos, e foi aprovado pela Revisão Institucional Conselho da Universidade de Maryland número de protocolo:. H-29227
Histologia
o tecido ressecado foi fixado em formalina a 10% tamponada e embebidos em parafina. O tecido foi seccionado em 5 micron fatias grossas e corados com hematoxilina e eosina (H e E), mucicarmim e ácido periódico de Schiff (PAS).
Imunohistoquímica
imuno-coloração foi realizada utilizando Kit de Detecção de DAB Ventana aprimorada e Biotina -StreptAvidin (B-SA) metodologia amplificado (Ventana, Tucson, AZ) e anticorpos monoclonais pré-diluídas comercialmente disponíveis contra os seguintes antígenos: neurônio enolase específica (NSE), sinaptofisina, cromogranina, e-caderina, pancitoqueratina, CAM 5.2, e Ki- 67 (todo o Ventana, Tucson, AZ). a microscopia eletrônica
Fragmentos de formalina a mucosa gástrica fixo também foram processados ​​para avaliação por microscopia eletrônica. amostras de tecidos representativas (cubos de 1 mm) foram fixadas em 4F1G durante 4 horas, pós-fixadas em tetróxido de ósmio, desidratadas em álcoois graduados, e embutidos em resina epoxi. As secções foram coradas com acetato de uranilo e citrato de chumbo e examinadas em um microscópio eletrônico de transmissão JEM 1200
achados patológicos:. Aparência bruta
Macroscopicamente, o espécime gastrectomia continha uma massa de placa-like tan-branca medindo 3,5 × 3,4 × 0,5 cm localizados no corpo do estômago (curvatura menor), cerca de 10,5 cm da margem proximal e cerca de 15,2 cm da margem distai, que apareceu a invadir tanto da mucosa e da submucosa. A mucosa gástrica não envolvido foi tan, com petéquias, com ausência de dobras. Também estiveram presentes múltipla, bem circunscrita, firma, nódulos amarelos (que variam em tamanho 0,4-0,7 cm de maior diâmetro) espalhadas por toda a mucosa e submucosa da cárdia e do corpo do estômago. Houve também dois maiores nódulos extragastric (5,5 × 2,7 × 3,1 cm e 7,2 × 3,8 × 2,9 cm, respectivamente) consistente com nodos linfáticos emaranhadas que eram tan, firme e bem circunscrita e grosseiramente contígua à parede da curvatura menor. Estes dois nódulos foram localizados 9,1 cm da margem proximal e 13,2 cm da margem distai, respectivamente. As superfícies de corte dos nódulos extragastric eram firmes, pálida tan para rosa, e hemorrágico. O tecido adiposo em anexo continha vários nódulos linfáticos, que vão desde menos do que 0,1 x < 0,1 cm x < 0,1 cm a 1,1 × 0,4 × 0,2 centímetros. Dez linfonodos ressecados, além dos dois grandes coleções de gânglios linfáticos emaranhadas, foram submetidos.
Resultados
aparência microscópica Luz
Microscopicamente, seções de rotina hematoxilina-eosina-manchada do tumor mostrou dois fenótipos neoplásicas distintas . O primeiro tipo foi composto por células epiteliais de tipo gástrico com uma elevada proporção nuclear para citoplasma que difusamente permeado da mucosa e da parede em um padrão de crescimento "infiltrante". O citomorfologia dessas células foi caracterizado por grandes vacúolos citoplasmáticos de mucina e hipercromáticas núcleos excentricamente deslocadas. Este componente do tumor foi diagnosticado como adenocarcinoma de células em anel de sinete (Figura 1). O segundo tipo era composto por células neoplásicas menores localizados dentro da mucosa e submucosa, que formado ilhas discretas, trabéculas, fios, glândulas, ou folhas contínuas. Estas células tumorais eram pequenos e uniforme com escassa, citoplasma granular eosinofílica e um núcleo rodada com localização centralizada e finamente dispersa ( "sal e pimenta") cromatina. Este segundo componente foi diagnosticado como a NEC (carcinóide maligno) (Figura 2). células neuroendócrinas individuais foram anotados para conter citoplasma exibindo uma aparência vacuolizado. Ambos os componentes do tumor invadiu a camada subserosa. invasão linfática estava presente mas nem invasão venosa ou perineural foi anotada. Metastático NEC (carcinóide maligno) foi encontrada em três das doze gânglios linfáticos. Não há evidência de adenocarcinoma de células em anel de sinete metastático foi encontrado. Hiperplasia de células neuroendócrinas e gastrite crônica com metaplasia intestinal associados foram achados patológicos adicionais observadas na mucosa não neoplásica torno do estômago. margens proximal e distal foram negativos para tumor. Figura 1 secção Representante do tumor mostrando o componente de adenocarcinoma de células em anel de sinete. H e E. ampliação original, × 400.
Figura 2 secção Representante do tumor mostrando o componente de carcinoma neuroendócrino. metaplasia intestinal é conhecida no canto superior esquerdo da foto. H e E. ampliação original, × 200.
manchas especiais
Os resultados destes estudos demonstraram que as células em anel de sinete de adenocarcinoma foram, em diferentes graus, positivo para mucopolissacarídeos com mucicarmim e manchas PAS, enquanto o componente NEC, incluindo as células neuroendócrinas contendo citoplasma vacuolado, foram completamente negativos (Figura 3). Figura 3 secção Representante do tumor mostrando células de carcinoma PAS positivos em anel de sinete e células tumor neuroendócrino PAS negativo. PAS. ampliação original, × 400.
Imuno-histoquímica estudos
imuno-histoquímica demonstrou que a NET foi fortemente positivo para cromogranina-A, sinaptofisina e NSE, enquanto a maioria das células em anel de sinete foram negativos (Figura 4). Pancitoqueratina, E-caderina, CAM e 5,2 imunomarcação estava presente em ambos o adenocarcinoma de células de sinete e os componentes de tumor neuroendócrino. células ocasionais espalhadas em anel de sinete de carcinoma e células caliciformes na mucosa gástrica metaplásico não neoplásica manchado positiva para sinaptofisina e cromogranina A (Figuras 5 e 6). Ki-67 imunomarcação revelou um índice de proliferação significativa (> 70%) no componente de carcinoma do anel de sinete do tumor. Em contraste, células neoplásicas neuroendócrinos única raras expressa Ki-67 (< 2%). As metástases em linfonodos corados difusamente e fortemente positiva para sinaptofisina e cromogranina A (Figuras 7 e 8), de acordo com a classificação microscópica luz destes como carcinoma neuroendócrino exclusivamente. Figura 4 secção Representante do tumor mostrando células neuroendócrinas positivos sinaptofisina e células de carcinoma em anel de sinete sinaptofisina negativo. Anti-sinaptofisina. ampliação original, × 100.
Figura 5 secção Representante do tumor mostrando células de carcinoma única sinaptofisina positivos em anel de sinete. Anti-sinaptofisina. ampliação original, × 400.
Figura 6 seção Representante da mucosa gástrica com metaplasia intestinal. células neuroendócrinas e células caliciformes única mancha positiva para sinaptofisina. Anti-sinaptofisina. ampliação original, × 400.
Figura 7 seção Representante do carcinoma neuroendócrino nó do componente linfático metástase. H e E. ampliação original, × 100.
Figura 8 seção Representante de metástase ganglionar. Nota forte expressão de sinaptofisina em células tumorais. Anti-sinaptofisina. ampliação original, × 100.
microscopia eletrônica
Electron microscopicamente, as células de carcinoma em anel de sinete possuía um núcleo hipercromático perifericamente deslocadas e comprimido por grânulos mucosas moderadamente densos em electrões. Os organelos citoplasmáticos foram reduzidos e pode ser visto na periferia da célula ou entre grânulos mucosas. lumens intracelulares revestidas por microvilosidades foram frequentemente observados (Figura 9). Figura 9 secção representativa de células de carcinoma anel de sinete. Observe a presença de lúmen intracelulares revestidas com microvilosidades. EM. ampliação original, × 5000.
Os núcleos das células neuroendócrinas foram oval ou redondo. A margem estreita-a-robusto da cromatina ao longo da periferia nuclear foi visto para cercar pequeno nucléolo. retículo endoplasmático, complexo de Golgi, ribossomas livres, mitocôndrias e lisossomos ocorreu com bastante regularidade. Os grânulos neuroendócrinos foram redonda ou oval, e consistiu em áreas homogêneas, elétron-densas firmemente rodeado por uma membrana. Também estavam presentes células neuroendócrinas única contendo depósitos de lipídios, mas não mucina, que correspondeu à clara de células em anel de sinete como a aparência vacuolizado do citoplasma da célula tumoral previamente evidente em algumas células da NEC na seção manchada H e E (Figura 10). Embora as manchas de imuno-histoquímica demonstrou um minuto número de células que exibem características amphicrine, isto é, células que tinham ambos os grânulos neuroendócrinos e mucosas, o exame ultra-estrutural não mostraram nenhuma evidência de células que contêm ambas as funcionalidades exo- e neuroendócrinos dentro da mesma célula. Figura 10 secção Representante de células de carcinoma neuroendócrino. Note-se a presença de grânulos densos em electrões endócrinas firmemente rodeado por uma membrana e a presença de depósitos de lípidos focais. EM. ampliação original, × 8000.
Conclusão
No presente estudo, foi determinado por microscopia de luz que a população de células neoplásicas continha quantidades iguais de ambas as componentes tumorais, exibindo, por um lado um padrão de adenocarcinoma de células típico anel de sinete misturados com aglomerados de pequenas células consistentes com diferenciação neuroendócrino do outro. O componente de carcinoma do anel de sinete mostraram positividade para pancitoqueratina e CAM 5.2, bem como mucopolissacarídeos, mas era negativo para os marcadores endócrinas na maioria das células neoplásicas. A porção NEC da neoplasia foi positiva para sinaptofisina, cromogranina, NSE, pancitoqueratina e CAM 5.2. Apenas espalhados células raras único anel de sinete de carcinoma de células demonstraram características amphicrine (expressão ou seja, de ambos os neuroendócrinos marcadores imuno-histoquímica, bem como mucicarmim positivo e coloração PAS), sendo esta incompatível com o diagnóstico de um tumor amphicrine verdade. Além disso, no exame ultra-estrutural, não foi observada concordância de grânulos mucosas e endócrinas dentro da mesma célula, ao passo que a presença de, por exemplo, apresenta exócrina puro lumina intracelular, foi observado na maioria das células em anel de sinete com apenas uma minoria deles a cumprir a morfologia das células em anel de sinete através da acumulação de lípidos dentro de uma célula neuroendócrina de outra forma típica. Concluímos, assim, que a neoplasia continha dois tipos de células distintas e, portanto, representa um carcinoma neuroendócrino-anel de sinete composto.
O histiogenesis destes tumores compostas permanece obscuro. Recentemente, tem sido proposto que os carcinomas do anel de sinete originam da desdiferenciação gradual a partir de células enterocromafínicas (ECL) através de células em anel de sinete com imunorreactividade endócrino [9]. Além disso, duas outras hipóteses têm sido propostos, os primeiros sugerindo coincidentes alterações neoplásicas em dois tipos de células diferentes e a segunda propondo uma única célula precursora comum que sofre uma mudança neoplásica bidireccional [10]. No caso actual, a última hipótese parece ser mais adequado na contabilização para a mistura íntima dos diferentes tipos celulares e padrões neste tumor. Uma descoberta interessante, suportando a hipótese acima mencionada, foi o aparecimento de células amphicrine no componente de carcinoma de células em anel de sinete, bem como na mucosa gástrica não neoplásica adjacente.
Quatro tipos de tumores neuroendócrinos "puros" (líquido) pode ser distinguidos no estômago. Tipo 1 é a mais comum, que ocorre em 70-80% de todos os casos. Na maioria dos casos, tipo 1 redes do estômago são pequenos (0,1-1 cm de diâmetro), tumores multifocais, afetando mais as mulheres do que os homens, e sempre que ocorrem no fundo de gastrite atrófica crônica. Tipo 3 (esporádica e solitária) é o segundo mais comum, ao passo que os tipos 2 (que ocorrem em associação com neoplasia endócrina múltipla tipo 1) e 4 (carcinoma neuroendócrino sólida indiferenciada) são considerados raros [11]. As características clínicas de ajuste e morfológicas do componente NEC no nosso caso, se assemelham aos achados clínico-patológicas previamente descritas no tipo I NET gástricas [11]. Devido ao facto de o componente líquido no caso de corrente era significativamente maior do que 2 cm e tinha metastizado para um grupo de nódulos linfáticos emaranhadas localizado adjacente à curvatura menor do estômago, pode-se supor que este tumor iria comportar semelhante a um poço carcinoma neuroendócrino -differentiated com base na classificação da OMS [11]. Esta foi uma descoberta muito incomum, uma vez que o componente NEC (carcinóide maligno) foi metastático, sem qualquer participação do componente celular anel de sinete, mesmo que este último é normalmente o tumor mais maligno. Estudos anteriores demonstraram que as metástases do nó de linfa regionais ocorreram em casos muito raros de tipo 1 NET em que os tumores eram maiores do que 2 cm e se infiltrou na muscular própria [11]. Um dos mais recentes estudos sobre NET gastrointestinais demonstrado que as pequenas redes, de baixa qualidade com baixo índice de proliferação pode se comportar de uma forma muito agressiva, ou seja, com vários nós de linfa e metástases hematogênica [12].
O comportamento geral biológica de Misturado gástrica exócrina-neuroendócrino neoplasias é desconhecido. Um estudo recente sugere que os tumores compostas têm um prognóstico melhor do que adenocarcinomas gástricos comuns [2]. Certamente o curso no nosso caso, representa um padrão muito menos agressivo do que um carcinoma de células em anel de sinete clássica. Tão recentemente enfatizado em casos de carcinoma de células em anel de sinete avançado com melhor prognóstico do que o esperado [2], o diagnóstico de tumor /neuroendócrino glandular composto precisa ser considerado.
Notas
Verão L Nugent, Steven C Cunningham contribuíram igualmente para este trabalho.
Declarações
Agradecimentos
o uso de blocos de parafina para este estudo atende Institutional Review Board e Health Insurance Portability e Accountability Act requisitos, e foi aprovado pelo Conselho de revisão Institucional da Universidade de Maryland Número de protocolo:. H-29227
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