Kombinationsterapi visade sig vara effektiv mot behandlingsresistent hepatocellulärt karcinom

En kombination av cancerterapi som är effektiv mot behandlingsresistent hepatocellulärt karcinom (HCC) genom att hämma tumörtillväxt och öka överlevnaden har identifierats av forskare vid Massachusetts General Hospital (MGH).

I ett papper publicerat i Journal for ImmunoTherapy of Cancer, utredarna beskriver hur den dubbla terapin - som kombinerar multikinashämmare läkemedlet regorafenib för att ”omprogrammera” tumörimmunmikromiljön, och programmerade celldöd 1 (PD1) antikroppar för att stimulera antitumörimmunitet-förbättrad överlevnad i musmodeller av HCC utöver vad varje terapi kunde ha uppnått ensam.

"Immunterapiens heliga gral vid behandling av fasta cancerformer som HCC är att dra cancerbekämpande T-celler inuti tumören, "förklarar Dan G. Duda, DMD, Doktorsexamen, chef för translationell forskning inom GI Radiation Oncology vid MGH och senior författare till studien. "Vi fann att regorafenib levererat vid rätt mellandos lurar cancerceller till att uttrycka ett kemokin som kallas CXCL10 som, i tur och ordning, utlöser intratumoral T-cellinfiltration. "

HCC, den vanligaste formen av levercancer, är en aggressiv gastrointestinal sjukdom som ökar globalt med mer än 3% om året. Det är den näst dödligaste cancerformen, ansvarig för mer än 700, 000 dödsfall årligen. Den uppmuntrande nyheten för patienter är framväxten på senare år av kombinationsbehandlingar av anti-vaskulära endotelväxtfaktorreceptor (anti-VEGFR) -hämmare tillsammans med PD1-blockad.

Denna typ av cancer utvecklar en rik ny kärl som matar tumörprogression. Denna kärl är mycket onormal, vilket begränsar rekryteringen och aktiviteten hos effektor-T-celler. Anti-VEGFR-hämmare arbetar delvis för att kontrollera tillväxten genom att normalisera tumörkärl och öka T-cellinfiltrering i tumörer.

Detta koncept utvecklades först av studiens medförfattare Rakesh K.Jain, Doktorsexamen, chef för Steele Laboratories for Tumor Biology vid MGH, och en pionjär inom områdena kärlbiologi och cancerterapi. PD1 -hämmare, för deras del, återställa immunsystemets förmåga att aktiveras och döda cancerceller genom att hämma interaktionen mellan PD-L1, ett protein på ytan av några av de maligna och icke-maligna cellerna i HCC, och proteinet PD1 på ytan av T-celler. Denna dubbelbehandlingsstrategi har visat i vissa kliniska prövningar av HCC-patienters svarsfrekvens nästan dubbelt de 15% till 20% som vanligtvis svarar på anti-PD1-behandling ensam.

Kombinationsterapi har varit ett stort framsteg för fältet, men det har fortfarande begränsningar vid behandling av levercancer, vilket framgår av det faktum att så många patienter upplever att sjukdomen återkommer, även om de lever längre. För att hantera behandlingsresistens, vi föreslog att en hämmare som kan rikta in sig på flera kinaser utanför VEGF -receptorer kan vara särskilt effektiv. Våra forskargrupper kunde visa att regorafenib har den unika förmågan när den används i doser som inducerar både vaskulär normalisering och ökat uttryck av kemokinet CXCL10 i cancerceller. Dessa intratumorala förändringar inducerar infiltration av T-celler i tumörer där de mer effektivt kan göra sitt jobb. "

Rakesh K.Jain, Doktorsexamen, Direktör för Steele Laboratories for Tumor Biology, MGH

Resultaten från MGH -studien informerar direkt pågående kliniska prövningar av regorafenib hos cancerpatienter. Verkligen, detta arbete är mycket relevant för den framtida utvecklingen av behandlingar för HCC liksom andra cancerformer som metastaserar i levern, enligt Duda.

"Nu när vår prekliniska studie har visat effektiviteten av dubbelterapi, vi måste förstå hur vi kombinerar dess komponenter på sätt som ger maximal nytta för patienter, "säger han." Vårt arbete har tagit ett stort steg i den riktningen genom att demonstrera vikten av att rikta in sig på immunmikromiljön för HCC samtidigt som man använder immunterapi mot denna dödliga cancer. "

• Forskare avslöjar kopplingen mellan tarmbakterier och D -vitaminhalter
• Systemisk inflammation ökar under olika stadier av levercirros,