La terapia combinata risulta essere efficace contro il carcinoma epatocellulare resistente al trattamento

I ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) hanno identificato una terapia antitumorale combinata che è efficace contro il carcinoma epatocellulare (HCC) resistente al trattamento inibendo la crescita del tumore e aumentando la sopravvivenza.

In un articolo pubblicato su Journal for ImmunoTherapy of Cancer, i ricercatori descrivono come la doppia terapia - che combina il farmaco inibitore multichinasi regorafenib per "riprogrammare" il microambiente immunitario del tumore, e anticorpi per la morte cellulare programmata 1 (PD1) per stimolare l'immunità antitumorale, migliorando la sopravvivenza nei modelli murini di HCC oltre ciò che ogni terapia avrebbe potuto ottenere da sola.

"Il Santo Graal dell'immunoterapia nel trattamento dei tumori solidi come l'HCC è di attirare le cellule T che combattono il cancro all'interno del tumore, " spiega Dan G. Duda, DMD, dottorato di ricerca, direttore della ricerca traslazionale in GI Radiation Oncology presso MGH e autore senior dello studio. "Abbiamo scoperto che regorafenib somministrato alla giusta dose intermedia induce le cellule tumorali ad esprimere una chemochina nota come CXCL10 che, a sua volta, innesca l'infiltrazione intratumorale delle cellule T".

HCC, la forma più comune di cancro al fegato, è una malattia gastrointestinale aggressiva che sta aumentando globalmente a più di 3% all'anno. È la seconda forma di cancro più mortale, responsabile di oltre 700, 000 morti all'anno. La notizia incoraggiante per i pazienti è l'emergere negli ultimi anni di terapie combinate di inibitori del recettore del fattore di crescita endoteliale anti-vascolare (anti-VEGFR) insieme ai blocchi della via PD1.

Questo tipo di cancro sviluppa un nuovo sistema vascolare ricco che alimenta la progressione del tumore. Questa vascolarizzazione è altamente anormale, che limita il reclutamento e l'attività delle cellule T effettrici. Gli inibitori anti-VEGFR lavorano per controllare tale crescita in parte normalizzando la vascolarizzazione tumorale e aumentando l'infiltrazione delle cellule T nei tumori.

Questo concetto è stato avanzato per la prima volta dal coautore dello studio Rakesh K. Jain, dottorato di ricerca, direttore di Steele Laboratories for Tumor Biology presso MGH, e un pioniere nei campi della biologia vascolare e della terapia del cancro. inibitori PD1, da parte loro, ripristinare la capacità del sistema immunitario di attivarsi e uccidere le cellule tumorali inibendo l'interazione tra PD-L1, una proteina sulla superficie di alcune delle cellule maligne e non maligne nell'HCC, e la proteina PD1 sulla superficie delle cellule T. Questa doppia strategia di trattamento ha mostrato in alcuni studi clinici su pazienti con HCC tassi di risposta quasi doppi rispetto al 15%-20% che in genere rispondono al solo trattamento anti-PD1.

La terapia di combinazione è stata un importante progresso per il campo, ma ha ancora dei limiti nel trattamento del cancro al fegato, come evidenziato dal fatto che così tanti pazienti sperimentano recidive della malattia, anche se vivono più a lungo. Per affrontare la resistenza al trattamento, abbiamo suggerito che un inibitore che può colpire più chinasi oltre i recettori VEGF potrebbe essere particolarmente efficace. I nostri team di ricerca sono stati in grado di dimostrare che regorafenib ha quella capacità unica se usato a dosi che inducono sia la normalizzazione vascolare sia una maggiore espressione della chemochina CXCL10 nelle cellule tumorali. Questi cambiamenti intratumorali inducono l'infiltrazione delle cellule T nei tumori dove possono svolgere più efficacemente il loro lavoro".

Rakesh K. Jain, dottorato di ricerca, Direttore dei Laboratori Steele per la Biologia dei Tumori, MGH

I risultati dello studio MGH informano direttamente gli studi clinici in corso su regorafenib nei pazienti oncologici. Infatti, questo lavoro è molto rilevante per il futuro sviluppo di trattamenti per l'HCC e altri tumori che metastatizzano al fegato, secondo Duda.

"Ora che il nostro studio preclinico ha dimostrato l'efficacia della doppia terapia, dobbiamo capire come combinare i suoi componenti in modo da produrre il massimo beneficio nei pazienti, " dice. "Il nostro lavoro ha compiuto un passo importante in quella direzione, dimostrando l'importanza di prendere di mira il microambiente immunitario dell'HCC durante l'utilizzo dell'immunoterapia contro questo cancro mortale".

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