A terapia combinada é eficaz contra o carcinoma hepatocelular resistente ao tratamento

Uma terapia combinada de câncer que é eficaz contra o carcinoma hepatocelular resistente ao tratamento (HCC), inibindo o crescimento do tumor e aumentando a sobrevida, foi identificada por pesquisadores do Massachusetts General Hospital (MGH).

Em um artigo publicado no Journal for ImmunoTherapy of Cancer, os pesquisadores descrevem como a terapia dupla - que combina o inibidor da multiquinase, regorafenibe, para "reprogramar" o microambiente imunológico do tumor, e anticorpos de morte celular programada 1 (PD1) para estimular a imunidade antitumoral - sobrevida melhorada em modelos de camundongo de HCC além do que cada terapia poderia ter alcançado sozinha.

"O Santo Graal da imunoterapia no tratamento de cânceres sólidos como o HCC é atrair células T que lutam contra o câncer para dentro do tumor, "explica Dan G. Duda, DMD, PhD, diretor de pesquisa translacional em GI Radiation Oncology no MGH e autor sênior do estudo. "Descobrimos que o regorafenibe administrado na dose intermediária certa engana as células cancerosas para que expressem uma quimiocina conhecida como CXCL10 que, por sua vez, desencadeia a infiltração intratumoral de células T. "

HCC, a forma mais comum de câncer de fígado, é uma doença gastrointestinal agressiva que está aumentando globalmente em mais de 3% ao ano. É a segunda forma mais mortal de câncer, responsável por mais de 700, 000 mortes anualmente. A notícia encorajadora para os pacientes é o surgimento, nos últimos anos, de terapias combinadas de inibidores do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (anti-VEGFR) junto com os bloqueios da via PD1.

Este tipo de câncer desenvolve uma nova vasculatura rica que alimenta a progressão do tumor. Esta vasculatura é altamente anormal, que limita o recrutamento e a atividade das células T efetoras. Os inibidores anti-VEGFR trabalham para controlar esse crescimento, em parte normalizando a vasculatura do tumor e aumentando a infiltração de células T nos tumores.

Este conceito foi desenvolvido pela primeira vez pelo co-autor do estudo Rakesh K. Jain, PhD, diretor do Steele Laboratories for Tumor Biology no MGH, e um pioneiro nas áreas de biologia vascular e terapia do câncer. Inibidores PD1, por sua parte, restaurar a capacidade do sistema imunológico de se tornar ativado e matar células cancerosas, inibindo a interação entre PD-L1, uma proteína na superfície de algumas das células malignas e não malignas no HCC, e a proteína PD1 na superfície das células T. Esta estratégia de tratamento duplo mostrou em alguns ensaios clínicos de taxas de resposta de pacientes com CHC quase o dobro dos 15% a 20% que normalmente respondem ao tratamento anti-PD1 sozinho.

A terapia combinada tem sido um grande avanço para o campo, mas ainda tem limitações no tratamento do câncer de fígado, como evidenciado pelo fato de tantos pacientes apresentarem recorrência da doença, mesmo que eles estejam vivendo mais. Para lidar com a resistência ao tratamento, sugerimos que um inibidor que pode ter como alvo múltiplas quinases além dos receptores de VEGF poderia ser particularmente eficaz. Nossas equipes de pesquisa conseguiram mostrar que o regorafenibe tem essa capacidade única quando usado em doses que induzem a normalização vascular e o aumento da expressão da quimiocina CXCL10 em células cancerosas. Essas mudanças intratumorais induzem a infiltração de células T nos tumores, onde podem fazer seu trabalho com mais eficácia. "

Rakesh K. Jain, PhD, Diretor do Steele Laboratories for Tumor Biology, MGH

Os resultados do estudo MGH estão informando diretamente os ensaios clínicos em andamento de regorafenibe em pacientes com câncer. De fato, este trabalho é altamente relevante para o desenvolvimento futuro de tratamentos para HCC, bem como outros cânceres que metastatizam para o fígado, de acordo com Duda.

"Agora que nosso estudo pré-clínico mostrou a eficácia da terapia dupla, precisamos entender como combinar seus componentes de forma a produzir o máximo benefício para os pacientes, ", diz ele." Nosso trabalho deu um grande passo nessa direção, demonstrando a importância de direcionar o microambiente imunológico do CHC durante o uso de imunoterapia contra esse câncer mortal.

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