Combinatietherapie effectief bevonden tegen therapieresistent hepatocellulair carcinoom

Onderzoekers van het Massachusetts General Hospital (MGH) hebben een gecombineerde kankertherapie geïdentificeerd die effectief is tegen therapieresistent hepatocellulair carcinoom (HCC) door de tumorgroei te remmen en de overleving te vergroten.

In een paper gepubliceerd in de Tijdschrift voor immunotherapie van kanker, de onderzoekers beschrijven hoe de dubbele therapie - die de multikinaseremmer regorafenib combineert om de tumor-immuunmicro-omgeving te "herprogrammeren", en geprogrammeerde celdood 1 (PD1)-antilichamen om antitumorimmuniteit te stimuleren - verbeterde overleving in muismodellen van HCC die verder gaan dan wat elke therapie alleen had kunnen bereiken.

"De heilige graal van immunotherapie bij de behandeling van solide kankers zoals HCC is om kankerbestrijdende T-cellen in de tumor te trekken, " legt Dan G. Duda uit, DMD, doctoraat, directeur van translationeel onderzoek in GI Radiation Oncology bij MGH en senior auteur van de studie. "We ontdekten dat regorafenib, afgeleverd in de juiste tussendosis, kankercellen ertoe brengt een chemokine tot expressie te brengen dat bekend staat als CXCL10, dat, beurtelings, triggert intratumorale T-celinfiltratie."

HCC, de meest voorkomende vorm van leverkanker, is een agressieve gastro-intestinale aandoening die wereldwijd met meer dan 3% per jaar toeneemt. Het is de op één na dodelijkste vorm van kanker, verantwoordelijk voor meer dan 700 000 doden per jaar. Het bemoedigende nieuws voor patiënten is de opkomst in de afgelopen jaren van combinatietherapieën van anti-vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (anti-VEGFR)-remmers samen met blokkades van de PD1-route.

Dit type kanker ontwikkelt een rijk nieuw vaatstelsel dat de tumorprogressie voedt. Dit vaatstelsel is zeer abnormaal, wat de rekrutering en activiteit van effector-T-cellen beperkt. Anti-VEGFR-remmers werken om die groei gedeeltelijk onder controle te houden door het tumorvasculatuur te normaliseren en de infiltratie van T-cellen in tumoren te vergroten.

Dit concept werd voor het eerst ontwikkeld door co-auteur Rakesh K. Jain, doctoraat, directeur van Steele Laboratories for Tumor Biology bij MGH, en een pionier op het gebied van vasculaire biologie en kankertherapie. PD1-remmers, voor hun deel, herstel van het vermogen van het immuunsysteem om geactiveerd te worden en kankercellen te doden door de interactie tussen PD-L1 te remmen een eiwit op het oppervlak van sommige van de kwaadaardige en niet-kwaadaardige cellen in HCC, en het eiwit PD1 op het oppervlak van T-cellen. Deze dubbele behandelingsstrategie heeft in sommige klinische onderzoeken van HCC-patiënten aangetoond dat responspercentages bijna het dubbele zijn van de 15% tot 20% die doorgaans alleen reageren op anti-PD1-behandeling.

Combinatietherapie is een grote vooruitgang voor het veld, maar het heeft nog steeds beperkingen bij de behandeling van leverkanker, zoals blijkt uit het feit dat zoveel patiënten een herhaling van de ziekte ervaren, ook al leven ze langer. Om behandelingsresistentie aan te pakken, we suggereerden dat een remmer die zich kan richten op meerdere kinasen voorbij VEGF-receptoren bijzonder effectief zou kunnen zijn. Onze onderzoeksteams konden aantonen dat regorafenib dat unieke vermogen heeft wanneer het wordt gebruikt in doses die zowel vasculaire normalisatie als verhoogde expressie van het chemokine CXCL10 in kankercellen induceren. Deze intratumorale veranderingen induceren infiltratie van T-cellen in tumoren waar ze hun werk effectiever kunnen doen."

Rakesh K. Jain, doctoraat, Directeur van Steele Laboratories voor Tumorbiologie, MGH

Bevindingen uit de MGH-studie zijn direct informatief voor lopende klinische onderzoeken met regorafenib bij kankerpatiënten. Inderdaad, dit werk is zeer relevant voor de toekomstige ontwikkeling van behandelingen voor HCC en andere kankers die uitzaaien naar de lever, volgens Duda.

"Nu onze preklinische studie de effectiviteit van duale therapie heeft aangetoond, we moeten begrijpen hoe we de componenten ervan kunnen combineren op manieren die maximaal voordeel opleveren voor patiënten, " zegt hij. "Ons werk heeft een belangrijke stap in die richting gezet door het belang aan te tonen van het richten op de immuunmicro-omgeving van HCC tijdens het gebruik van immunotherapie tegen deze dodelijke kanker."

• Onderzoekers onthullen verband tussen darmbacteriën en vitamine D-spiegels
• Systemische ontsteking neemt toe in verschillende stadia van levercirrose,