Kombinationsterapi viste sig at være effektiv mod behandlingsresistent hepatocellulært karcinom

Forskere ved Massachusetts General Hospital (MGH) har identificeret en kombination af kræftbehandling, der er effektiv mod behandlingsresistent hepatocellulært karcinom (HCC) ved at hæmme tumorvækst og øge overlevelse.

I et papir offentliggjort i Journal for ImmunoTherapy of Cancer, efterforskerne beskriver, hvordan dobbeltterapien - som kombinerer multikinasehæmmende lægemiddel regorafenib til at "omprogrammere" tumorimmunmikromiljøet, og programmerede celledød 1 (PD1) antistoffer til stimulering af antitumorimmunitet-forbedret overlevelse i musemodeller af HCC ud over hvad hver terapi kunne have opnået alene.

"Immunterapiens hellige gral til behandling af solide kræftformer som HCC er at tegne kræftbekæmpende T-celler inde i tumoren, "forklarer Dan G. Duda, DMD, Ph.d., direktør for translationel forskning i GI Radiation Oncology ved MGH og seniorforfatter af undersøgelsen. "Vi fandt ud af, at regorafenib leveret ved den rigtige mellemdosis tricker kræftceller til at udtrykke et kemokin kendt som CXCL10, som, på tur, udløser intratumoral T-celleinfiltration. "

HCC, den mest almindelige form for leverkræft, er en aggressiv mave -tarmsygdom, der stiger globalt med mere end 3% om året. Det er den anden dødeligste form for kræft, ansvarlig for mere end 700, 000 dødsfald årligt. Den opmuntrende nyhed for patienter er fremkomsten i de senere år af kombinationsbehandlinger af anti-vaskulære endotelvækstfaktorreceptor (anti-VEGFR) hæmmere sammen med PD1-vejblokader.

Denne type kræft udvikler en rig ny vaskulatur, der føder tumorprogression. Denne vaskulatur er meget unormal, hvilket begrænser rekruttering og aktivitet af effektor T-celler. Anti-VEGFR-hæmmere arbejder delvis på at kontrollere denne vækst ved at normalisere tumorvaskulatur og øge T-celleinfiltration i tumorer.

Dette koncept blev først fremført af studieforfatteren Rakesh K. Jain, Ph.d., direktør for Steele Laboratories for Tumor Biology på MGH, og en pioner inden for vaskulærbiologi og kræftterapi. PD1 -hæmmere, for deres del, genoprette immunsystemets evne til at blive aktiveret og dræbe kræftceller ved at hæmme interaktionen mellem PD-L1, et protein på overfladen af ​​nogle af de maligne og ikke-maligne celler i HCC, og proteinet PD1 på overfladen af ​​T-celler. Denne dobbeltbehandlingsstrategi har vist i nogle kliniske forsøg med HCC-patienters responsrate næsten det dobbelte af de 15% til 20%, der typisk reagerer på anti-PD1-behandling alene.

Kombinationsterapi har været et stort fremskridt for feltet, men det har stadig begrænsninger i behandlingen af ​​leverkræft, som det fremgår af, at så mange patienter oplever tilbagefald af sygdommen, selvom de lever længere. For at behandle behandlingsresistens, vi foreslog, at en inhibitor, der kan målrette flere kinaser ud over VEGF -receptorer, kunne være særlig effektiv. Vores forskerhold kunne vise, at regorafenib har den unikke kapacitet, når det bruges i doser, der fremkalder både vaskulær normalisering og øget ekspression af kemokinet CXCL10 i kræftceller. Disse intratumorale ændringer forårsager infiltration af T-celler i tumorer, hvor de mere effektivt kan udføre deres job. "

Rakesh K. Jain, Ph.d., Direktør for Steele Laboratories for Tumor Biology, MGH

Resultater fra MGH -undersøgelsen informerer direkte igangværende kliniske forsøg med regorafenib hos kræftpatienter. Ja, dette arbejde er yderst relevant for den fremtidige udvikling af behandlinger for HCC samt andre kræftformer, der metastaserer i leveren, ifølge Duda.

"Nu hvor vores prækliniske undersøgelse har vist effektiviteten af ​​dobbeltterapi, vi er nødt til at forstå, hvordan vi kombinerer dets komponenter på måder, der giver maksimal fordel for patienter, "siger han." Vores arbejde har taget et stort skridt i den retning ved at demonstrere vigtigheden af ​​at målrette mod immunmikromiljøet i HCC, mens vi bruger immunterapi mod denne dødelige kræft. "

• Forskere afslører sammenhæng mellem tarmbakterier og D -vitamin niveauer
• Systemisk betændelse stiger i forskellige stadier af levercirrhose,