En un artículo publicado en el Revista de inmunoterapia del cáncer, Los investigadores describen cómo la terapia dual, que combina el fármaco inhibidor de múltiples quinasas regorafenib para "reprogramar" el microambiente inmunológico del tumor, y anticuerpos de muerte celular programada 1 (PD1) para estimular la inmunidad antitumoral:mejor supervivencia en modelos de ratón de CHC más allá de lo que cada terapia podría haber logrado por sí sola.
"El santo grial de la inmunoterapia en el tratamiento de cánceres sólidos como el HCC es atraer células T que combaten el cáncer dentro del tumor, "explica Dan G. Duda, DMD, Doctor, director de investigación traslacional en Oncología de Radiación GI en MGH y autor principal del estudio. "Descubrimos que el regorafenib administrado a la dosis intermedia correcta engaña a las células cancerosas para que expresen una quimiocina conocida como CXCL10 que, Sucesivamente, desencadena la infiltración intratumoral de células T ".
HCC, la forma más común de cáncer de hígado, es una enfermedad gastrointestinal agresiva que está aumentando globalmente a más del 3% anual. Es la segunda forma de cáncer más mortal, responsable de más de 700, 000 muertes al año. La noticia alentadora para los pacientes es la aparición en los últimos años de terapias de combinación de inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial anti-vascular (anti-VEGFR) junto con bloqueos de la vía PD1.
Este tipo de cáncer desarrolla una vasculatura nueva y rica que alimenta la progresión del tumor. Esta vasculatura es muy anormal, que limita el reclutamiento y la actividad de las células T efectoras. Los inhibidores anti-VEGFR funcionan para controlar ese crecimiento en parte normalizando la vasculatura tumoral y aumentando la infiltración de células T en los tumores.
Este concepto fue propuesto por primera vez por el coautor del estudio, Rakesh K. Jain, Doctor, director de Steele Laboratories for Tumor Biology en MGH, y pionero en los campos de la biología vascular y la terapia del cáncer. Inhibidores de PD1, por su parte, restaurar la capacidad del sistema inmunológico para activarse y destruir las células cancerosas inhibiendo la interacción entre PD-L1, una proteína en la superficie de algunas de las células malignas y no malignas en el HCC, y la proteína PD1 en la superficie de las células T. Esta estrategia de tratamiento dual ha demostrado en algunos ensayos clínicos de pacientes con HCC tasas de respuesta de casi el doble del 15% al 20% que normalmente responden al tratamiento anti-PD1 solo.
La terapia combinada ha sido un gran avance para el campo, pero todavía tiene limitaciones en el tratamiento del cáncer de hígado, como lo demuestra el hecho de que muchos pacientes experimentan una recurrencia de la enfermedad, incluso cuando viven más tiempo. Para abordar la resistencia al tratamiento, Sugerimos que un inhibidor que pueda dirigirse a múltiples quinasas más allá de los receptores de VEGF podría ser particularmente eficaz. Nuestros equipos de investigación pudieron demostrar que el regorafenib tiene esa capacidad única cuando se usa en dosis que inducen tanto la normalización vascular como una mayor expresión de la quimiocina CXCL10 en las células cancerosas. Estos cambios intratumorales inducen la infiltración de células T en los tumores, donde pueden hacer su trabajo de manera más eficaz ".
Rakesh K. Jain, Doctor, Director de Steele Laboratories for Tumor Biology, MGH
Los resultados del estudio MGH están informando directamente los ensayos clínicos en curso de regorafenib en pacientes con cáncer. En efecto, Este trabajo es de gran relevancia para el desarrollo futuro de tratamientos para el HCC, así como para otros cánceres que hacen metástasis en el hígado. según Duda.
"Ahora que nuestro estudio preclínico ha demostrado la eficacia de la terapia dual, necesitamos entender cómo combinar sus componentes de manera que produzcan el máximo beneficio en los pacientes, ", dice." Nuestro trabajo ha dado un gran paso en esa dirección al demostrar la importancia de atacar el microambiente inmunológico del HCC mientras se usa la inmunoterapia contra este cáncer mortal ".
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