Kombinasjonsterapi viste seg å være effektiv mot behandlingsresistent hepatocellulært karsinom

Forskere ved Massachusetts General Hospital (MGH) har identifisert en kombinasjon av kreftbehandling som er effektiv mot behandlingsresistent hepatocellulært karsinom (HCC) ved å hemme tumorvekst og øke overlevelsen.

I et papir publisert i Journal for ImmunoTherapy of Cancer, etterforskerne beskriver hvordan den doble terapien - som kombinerer multikinasehemmende legemiddel regorafenib for å "omprogrammere" svulstimmunmikromiljøet, og programmerte celledød 1 (PD1) antistoffer for å stimulere antitumorimmunitet-forbedret overlevelse i musemodeller av HCC utover det hver terapi kunne ha oppnådd alene.

"Den hellige gralen til immunterapi ved behandling av solide kreftformer som HCC er å tegne kreftbekjempende T-celler inne i svulsten, "forklarer Dan G. Duda, DMD, PhD, direktør for translasjonsforskning i GI Radiation Oncology ved MGH og seniorforfatter av studien. "Vi fant ut at regorafenib levert med riktig mellomdose lurer kreftceller til å uttrykke et kjemokin kjent som CXCL10 som, i sin tur, utløser intratumoral T-celleinfiltrasjon. "

HCC, den vanligste formen for leverkreft, er en aggressiv gastrointestinal sykdom som øker globalt med mer enn 3% i året. Det er den nest dødeligste kreftformen, ansvarlig for mer enn 700, 000 dødsfall årlig. Den oppmuntrende nyheten for pasienter er fremveksten de siste årene av kombinasjonsterapier av anti-vaskulære endotel-vekstfaktorreseptor (anti-VEGFR) -hemmere sammen med PD1-veiblokker.

Denne typen kreft utvikler en rik, ny vaskulatur som mater tumorprogresjon. Denne vaskulaturen er svært unormal, som begrenser rekruttering og aktivitet av effektor T-celler. Anti-VEGFR-hemmere jobber med å kontrollere denne veksten delvis ved å normalisere tumorvaskulatur og øke T-celleinfiltrasjon til svulster.

Dette konseptet ble først avansert av studieforfatteren Rakesh K. Jain, PhD, direktør for Steele Laboratories for Tumor Biology ved MGH, og en foregangsmann innen vaskulærbiologi og kreftterapi. PD1 -hemmere, for deres del, gjenopprette immunsystemets evne til å bli aktivert og drepe kreftceller ved å hemme interaksjonen mellom PD-L1, et protein på overflaten av noen av de ondartede og ikke-ondartede cellene i HCC, og proteinet PD1 på overflaten av T-celler. Denne dobbeltbehandlingsstrategien har vist i noen kliniske studier av HCC-pasienters responsrate nesten doblet de 15% til 20% som vanligvis svarer på anti-PD1-behandling alene.

Kombinasjonsterapi har vært et stort fremskritt for feltet, men det har fortsatt begrensninger i behandling av leverkreft, slik mange pasienter opplever at sykdommen gjentar seg, selv om de lever lenger. For å behandle behandlingsresistens, vi foreslo at en hemmer som kan målrette mot flere kinaser utover VEGF -reseptorer kan være spesielt effektiv. Forskerteamene våre kunne vise at regorafenib har den unike evnen når den brukes i doser som induserer både vaskulær normalisering og økt ekspresjon av kjemokinet CXCL10 i kreftceller. Disse intratumorale endringene induserer infiltrasjon av T-celler i svulster der de mer effektivt kan gjøre jobben sin. "

Rakesh K. Jain, PhD, Direktør for Steele Laboratories for Tumor Biology, MGH

Funn fra MGH -studien informerer direkte pågående kliniske studier av regorafenib hos kreftpasienter. Faktisk, dette arbeidet er svært relevant for den fremtidige utviklingen av behandlinger for HCC, så vel som andre kreftformer som metastaserer i leveren, ifølge Duda.

"Nå som vår prekliniske studie har vist effektiviteten av dobbeltterapi, vi må forstå hvordan vi kan kombinere komponentene på måter som gir størst nytte for pasienter, "sier vi." Vårt arbeid har tatt et stort skritt i den retningen ved å demonstrere viktigheten av å målrette immunmikromiljøet til HCC mens vi bruker immunterapi mot denne dødelige kreften. "

• Forskere avslører sammenhengen mellom tarmbakterier og vitamin D -nivåer
• Systemisk betennelse øker over forskjellige stadier av levercirrhose,