Dans un article publié dans le Journal for ImmunoTherapy of Cancer, les chercheurs décrivent comment la bithérapie - qui combine le régorafénib, un inhibiteur multikinase, pour « reprogrammer » le microenvironnement immunitaire de la tumeur, et des anticorps de mort cellulaire programmée 1 (PD1) pour stimuler l'immunité anti-tumorale - une survie améliorée dans des modèles murins de CHC au-delà de ce que chaque thérapie aurait pu réaliser seule.
"Le Saint Graal de l'immunothérapie dans le traitement des cancers solides comme le CHC est d'attirer des lymphocytes T anticancéreux à l'intérieur de la tumeur, " explique Dan G. Duda, DMD, Doctorat, directeur de la recherche translationnelle en radio-oncologie gastro-intestinale à l'HGM et auteur principal de l'étude. « Nous avons découvert que le régorafénib administré à la bonne dose intermédiaire incite les cellules cancéreuses à exprimer une chimiokine connue sous le nom de CXCL10 qui, à son tour, déclenche une infiltration intratumorale de cellules T."
HCC, la forme la plus courante de cancer du foie, est une maladie gastro-intestinale agressive qui augmente globalement de plus de 3% par an. C'est la deuxième forme de cancer la plus mortelle, responsable de plus de 700, 000 décès par an. La nouvelle encourageante pour les patients est l'émergence ces dernières années de thérapies combinées d'inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance endothélial antivasculaire (anti-VEGFR) ainsi que de blocages de la voie PD1.
Ce type de cancer développe une nouvelle vascularisation riche qui alimente la progression tumorale. Cette vascularisation est très anormale, ce qui limite le recrutement et l'activité des cellules T effectrices. Les inhibiteurs anti-VEGFR agissent pour contrôler cette croissance en partie en normalisant la vascularisation tumorale et en augmentant l'infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs.
Ce concept a d'abord été avancé par le co-auteur de l'étude Rakesh K. Jain, Doctorat, directeur des Laboratoires Steele pour la biologie des tumeurs à l'HGM, et un pionnier dans les domaines de la biologie vasculaire et de la thérapie du cancer. inhibiteurs de PD1, pour leur part, restaurer la capacité du système immunitaire à s'activer et à tuer les cellules cancéreuses en inhibant l'interaction entre PD-L1, une protéine à la surface de certaines des cellules malignes et non malignes du CHC, et la protéine PD1 à la surface des lymphocytes T. Cette stratégie de double traitement a montré dans certains essais cliniques des taux de réponse des patients atteints de CHC presque le double des 15 à 20 % qui répondent généralement au traitement anti-PD1 seul.
La thérapie combinée a été une avancée majeure pour le domaine, mais il a encore des limites dans le traitement du cancer du foie, comme en témoigne le fait que tant de patients présentent une récidive de la maladie, même s'ils vivent plus longtemps. Pour lutter contre la résistance au traitement, nous avons suggéré qu'un inhibiteur pouvant cibler plusieurs kinases au-delà des récepteurs du VEGF pourrait être particulièrement efficace. Nos équipes de recherche ont pu montrer que le régorafénib a cette capacité unique lorsqu'il est utilisé à des doses qui induisent à la fois une normalisation vasculaire et une expression accrue de la chimiokine CXCL10 dans les cellules cancéreuses. Ces changements intratumoraux induisent l'infiltration de lymphocytes T dans les tumeurs où ils peuvent faire leur travail plus efficacement. »
Rakesh K. Jain, Doctorat, Directeur des Laboratoires Steele pour la biologie des tumeurs, HGM
Les résultats de l'étude MGH informent directement les essais cliniques en cours sur le régorafénib chez les patients atteints de cancer. En effet, ce travail est très pertinent pour le développement futur de traitements pour le CHC ainsi que d'autres cancers qui métastasent au foie, selon Duda.
"Maintenant que notre étude préclinique a montré l'efficacité de la bithérapie, nous devons comprendre comment combiner ses composants de manière à produire un bénéfice maximal chez les patients, ", dit-il. "Notre travail a fait un grand pas dans cette direction en démontrant l'importance de cibler le microenvironnement immunitaire du CHC tout en utilisant l'immunothérapie contre ce cancer mortel."
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