Kombinationstherapie hat sich als wirksam gegen behandlungsresistente hepatozelluläre Karzinome erwiesen

Forscher des Massachusetts General Hospital (MGH) haben eine kombinierte Krebstherapie identifiziert, die gegen behandlungsresistentes hepatozelluläres Karzinom (HCC) wirksam ist, indem sie das Tumorwachstum hemmt und das Überleben erhöht.

In einem im veröffentlichten Papier Zeitschrift für Immuntherapie von Krebs, die Forscher beschreiben, wie die duale Therapie -- die den Multikinase-Hemmer-Wirkstoff Regorafenib kombiniert, um die Mikroumgebung des Tumor-Immunsystems umzuprogrammieren, und programmierter Zelltod 1 (PD1)-Antikörper zur Stimulierung der Anti-Tumor-Immunität – verbessertes Überleben in Mausmodellen von HCC über das hinaus, was jede Therapie allein hätte erreichen können.

„Der heilige Gral der Immuntherapie bei der Behandlung solider Krebsarten wie HCC besteht darin, krebsbekämpfende T-Zellen in den Tumor zu ziehen. " erklärt Dan G. Duda, DMD, Doktortitel, Direktor der translationalen Forschung in der GI Radiation Oncology am MGH und leitender Autor der Studie. „Wir fanden heraus, dass Regorafenib, das in der richtigen Zwischendosis verabreicht wird, Krebszellen dazu bringt, ein Chemokin namens CXCL10 zu exprimieren, das im Gegenzug, löst die intratumorale T-Zell-Infiltration aus."

HCC, die häufigste Form von Leberkrebs, ist eine aggressive Magen-Darm-Erkrankung, die weltweit um mehr als 3 % pro Jahr zunimmt. Es ist die zweittödlichste Form von Krebs, verantwortlich für mehr als 700, 000 Todesfälle jährlich. Die ermutigende Nachricht für die Patienten ist das Aufkommen von Kombinationstherapien von anti-vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor (Anti-VEGFR)-Inhibitoren in den letzten Jahren zusammen mit Blockaden des PD1-Signalwegs.

Diese Krebsart entwickelt ein reichhaltiges neues Gefäßsystem, das die Tumorprogression fördert. Dieses Gefäßsystem ist hochgradig abnormal, was die Rekrutierung und Aktivität von Effektor-T-Zellen einschränkt. Anti-VEGFR-Inhibitoren wirken, um dieses Wachstum teilweise zu kontrollieren, indem sie die Tumorvaskulatur normalisieren und die T-Zell-Infiltration in Tumoren erhöhen.

Dieses Konzept wurde zuerst vom Co-Autor der Studie, Rakesh K. Jain, Doktortitel, Direktor der Steele Laboratories for Tumor Biology am MGH, und ein Pionier in den Bereichen Gefäßbiologie und Krebstherapie. PD1-Hemmer, ihrerseits, Wiederherstellung der Fähigkeit des Immunsystems, aktiviert zu werden und Krebszellen abzutöten, indem die Interaktion zwischen PD-L1 gehemmt wird. ein Protein auf der Oberfläche einiger der malignen und nicht-malignen Zellen in HCC, und das Protein PD1 auf der Oberfläche von T-Zellen. Diese duale Behandlungsstrategie hat in einigen klinischen Studien mit HCC-Patienten gezeigt, dass die Ansprechraten fast doppelt so hoch sind wie die 15 bis 20 %, die typischerweise auf eine alleinige Anti-PD1-Behandlung ansprechen.

Die Kombinationstherapie war ein großer Fortschritt auf diesem Gebiet, aber es hat immer noch Einschränkungen bei der Behandlung von Leberkrebs, wie die Tatsache zeigt, dass so viele Patienten ein Wiederauftreten der Krankheit erleiden, auch wenn sie länger leben. Um die Behandlungsresistenz zu bekämpfen, wir schlugen vor, dass ein Inhibitor, der mehrere Kinasen jenseits von VEGF-Rezeptoren angreifen kann, besonders wirksam sein könnte. Unsere Forschungsteams konnten zeigen, dass Regorafenib diese einzigartige Fähigkeit besitzt, wenn es in Dosen verwendet wird, die sowohl eine vaskuläre Normalisierung als auch eine erhöhte Expression des Chemokins CXCL10 in Krebszellen induzieren. Diese intratumoralen Veränderungen induzieren die Infiltration von T-Zellen in Tumoren, wo sie ihre Arbeit effektiver erledigen können."

Rakesh K. Jain, Doktortitel, Direktor der Steele Laboratories für Tumorbiologie, MGH

Die Ergebnisse der MGH-Studie fließen direkt in laufende klinische Studien zu Regorafenib bei Krebspatienten ein. In der Tat, diese Arbeit ist von großer Bedeutung für die zukünftige Entwicklung von Behandlungen für HCC sowie andere Krebsarten, die in die Leber metastasieren, laut Duda.

"Nachdem unsere präklinische Studie die Wirksamkeit der dualen Therapie gezeigt hat, Wir müssen verstehen, wie die Komponenten so kombiniert werden können, dass der Patient maximalen Nutzen bringt, ", sagt er. "Unsere Arbeit hat einen großen Schritt in diese Richtung gemacht, indem wir gezeigt haben, wie wichtig es ist, die Immunmikroumgebung von HCC zu bekämpfen und gleichzeitig eine Immuntherapie gegen diesen tödlichen Krebs einzusetzen."

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