Kirurška resekcija je treba upoštevati pri zdravljenju manjših želodčnih gastrointestinalni stromalni tumorji

Kirurška resekcija je treba upoštevati pri zdravljenju manjših želodčnih gastrointestinalni stromalni tumorji
Abstract
Ozadje
The National Comprehensive mreže za boj proti raku (NCCN) priporoča konzervativno spremljanje za želodčne gastrointestinalni stromalni tumorji (starinokope) manj kot 2 cm. Namen te študije je bil raziskati klinične in patološke značilnosti majhnih želodca starinokope ponovno ocenijo možnost tveganja, in razpravo o strategiji za zdravljenje malih želodčnih starinokope.
Metode
V retrospektivni študiji 63 primerov od malih želodca starinokope (manj kot 2 cm) so uspešno odstranili kirurško od maja 2010 do marca 2013 v našem oddelku. Clinicopathological dejavniki so bili zbrani in so analizirani maligni potencial malih želodca starinokope.
Rezultati
mitotičnem indeksom 14 od 63 primerov (22,22%) presegel 5. maligni potencial malih želodca starinokope bil povezan z lokacijo tumorja (P
= 0,0218). Mitotični indeks 4 od 8 starinokope (50%), ki se nahajajo v želodčnih Kardije presegla 5, 8 od 28 starinokope (28,57%), ki se nahajajo v želodčni fundusa presegla 5, in le 2 od 27 starinokope (7,41%), ki se nahajajo v želodca telo presegli 5. odkrili smo tudi dobro usklajenost med indeksom mitotičnem in Ki-67 izražanja majhnih želodca starinokope.
Sklepi
želodcu starinokope manj kot 2 cm, tudi maligni potencial. Tako vam priporočamo kirurško resekcijo vseh manjših želodčnih starinokope enkrat diagnozo.
Ključne besede
želodca gastrointestinalni stromalni tumor maligni potencial Mitotični indeks Gena Ozadje
gastrointestinalni stromalni tumorji (starinokope), so najpogostejši mezenhimske tumor prebavil trakt in predstavljajo 1% do 2% vseh gastrointestinalnih malignih sprememb [1]. So šteje, da izvira iz intersticijskih celic Cajal, spodbujevalnika celic trakta prebavil [2]. Ta je bil uveden z imunohistokemičnim barvanjem starinokope za CD117, CD34, gladko aktin, dezmin, nev in S-100 [3]. Leta 1998 je Hirota et al
. poročali, da so starinokope povezana z gain-of-funkcijo mutacij v KIT
proto-onkogena [2]. Histološko večina starinokope morfologija zaslon vreteno celic (70%), medtem ko manjšina je epithelioid (20%) ali fenotipov (10%) [4]. Starinokope lahko pride kjerkoli po prebavnem traktu in se kažejo najpogosteje v želodcu (40-70%), tankega črevesa (20 do 40%) ter debelega črevesa in danke (5 do 15%) [5]. Redkih primerih so poročali požiralnika, priloga, večja omentum in žolčnika [6]. Bolniki z želodčnih starinokope je lahko povsem brez simptomov ali prisotne bolečine v trebuhu, dispepsija, anoreksija, krvavitev, obstrukcija ali katrana blatu [7].
V skladu s smernicami NCCN [8], v želodcu starinokope manj kot 2 cm in z mitotično indeks (število mitozah na 50 HPF (high-power fields)) manj kot 5 veljale za zelo nizko stopnjo tveganja. Tako je kirurški poseg z negativnimi marže je zdravljenje izbire za primarne, lokaliziranih želodca starinokope večja od 2 cm, medtem ko je konservativni spremljanje predlagal za lezije manj kot 2 cm [9-11]. Vendar pa se domneva, da imajo vsi starinokope maligni potencial [12], vključno z malimi želodca starinokope (manj kot 2 cm). Do danes je malo znanega o naravnem poteku manjših želodčnih starinokope, in ne literature sporoča, da je mitotićno indeks in genska mutacija spekter manjših želodčnih starinokope.
Glede na te razmere, predvidevamo, da se načelo zdravljenje želodčnih starinokope manj kot 2 cm je treba znova preučiti. V tej študiji smo retrospektivno analizirali klinične in patološke podatkov 63 bolnikov z želodca starinokope manj kot 2 cm. Namen raziskave je bil ponovno oceniti potencial tveganja in ponovno preuči načela zdravljenja malih želodčnih starinokope.
Metode
bolnikov
te študije so opravili v bolnišnici Xijing prebavnih bolezni povezanih s četrtega vojaške Medical University. Od maja 2010 do marca 2013, skupno 63 bolnikov, ki so se sumi, da imajo majhen želodčni Kratka vsebina (maksimalni premer ≤2 cm), kar je posledica preiskave, ki ga endoskopski ultrazvok (EUS), in izboljšanih trebuhu Računalniška tomografija (CT), so bili vključeni v ta študija. Kirurška resekcija je bila izvedena s kirurgi, ki so specializirani v želodčni operaciji v našem oddelku. Ta študija je odobril Odbor za etiko bolnišnice Xijing in pisno privolitev je bila pridobljena iz vseh bolnikov pred operacijo.
Pathology
Vsi vzorci so bili v 10% fiksno nevtralno formalin takoj po resekciji in vgrajeni rutinsko za histološko pregleda na patološkem oddelku bolnišnice v Xijing. Imunohistokemija je bila izvedena na 3-mikrometrskimi odsekov v skladu z navodili proizvajalca in naslednjih protiteles: CD117 (poliklonskih, 1: 200; Dako, Hamburg, Nemčija), CD34 (klon QBEnd10, 1: 200; Immunotech, Hamburg, Nemčija), ki je odkril na GIST-1 (monoklonsko DOG-1, 1: 200; Novocastra, Newcastle, Velika Britanija), Ki67 (klon MIB1, 1: 150, DAKO). Histološki tip (vretena, epithelioid, mešano) so bile in mitotićni indeks zazna tudi hematoksilinom in eozinom madež.
Odkrivanje Gena
DNK od GIST tkiv smo izolirali s pomočjo Tissue komplet QIAmp DNA FFPE v skladu z navodili proizvajalca (Qiagen , Hilden, Nemčija). Verižne reakcije s polimerazo (PCR) smo uporabili za pomnoževanje KIT
eksonov 9, 11, 13 in 17 ter PDGFRA
eksonih 12 in 18. Reakcijo PCR smo izvedli z uporabo Taq PCR Master Mix v skladu z navodili proizvajalca (Qiagen, Hilden, Nemčija). Mutacije so potrdili s primerjavo rezultatov zaporedja z zaporedij genov v NCBI GenBank. Temeljni premazi, ki se uporabljajo v PCR so bili navedeni kot sledi: KIT
eksonu 9 naprej: TCCTAGAGTAGTAAGCCAGGGCTT, KIT
EXON 9 obratno: TGGTAGACAGAGCCTAAACATCC, KIT
eksonu 11 naprej: CCAGAGTGCTCTATAGACTG, KIT
EXON 11 hrbtno: AGCCCCTGTTTCATACTGAC, KIT
ekson 13 naprej: GACATCAGTTTGTCAGTTG, KIT
eXON 13 vzvratno: GCAAGAGAGAACAACAG, KIT
ekson 17 naprej: GTGAACATCATTCAAGGCG, KIT
eXON 17 hrbtno: TTACATTATGAAAGTCACAGG, PDGFRA
ekson 12 naprej: TCCAGTCACTGTCCTGCTTC, PDGFRA
ekson 12 obratno: GCAAGGGAAAAGGGAGTCTT, PDGFRA
ekson 18 naprej: ACCATGGATCAGCCAGTCTT, PDGFRA
ekson 18 obratno. TGAAGGAGGATGAGCCTGACC
Statistična analiza
Podatke smo obdelali s pomočjo SPSS 16,0 za Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Številčne spremenljivke so bili izraženi kot povprečje ± SD če ni drugače navedeno. Diskretne spremenljivke smo analizirali s pomočjo Chi-kvadrat test ali Fisherjev test. Skladnost mitotičnem indeksa in Ki-67 je bil analiziran z uporabo McNemarjev je test in test Kappa.
vrednosti P so menili, da so statistično pomembne na ravni 5%.
Rezultati
pacientov in tumorskih značilnosti
klinične in patološke značilnosti bolnikov in tumorji so povzeti v preglednici 1. Triinšestdeset so bili vključeni bolniki, ki izpolnjujejo kriterije za diagnozo, EUS suma manjših želodčnih starinokope, sestavljali pa 39 moških in 24 žensk. Povprečna starost je bila 62.44 ± 9,76 let (razpon: od 39 do 89 let). Približno bilo 73,02% bolnikov simptomatično. Predstavljajo simptomi so bolečine v trebuhu (28,57%), krvavitev (7,94%), in nelagodje v trebuhu (36,51%). Na podlagi poročila EUS, patologijo in operativno bilo 8 tumorji nahaja v Kardije, 28 tumorje na želodcu fundusa in 27 tumorji na želodcu telesu. Približno 22.22% bolnikov, ki so imeli več kot 5 številk mitotičnem na 50 HPF in 22,22% bolnikov imelo pozitiven Ki-67 madež (> 5%). Skupno 61 od 63 preučenih primerov (96,83%) obarvajo pozitiven CD117, 61 od 63 primerov (96,83%) obarvajo pozitiven DOG-1, in 62 od 63 primerov (98,41%) obarvajo pozitiven CD34. Molekularna analiza je pokazala KIT
EXON 11 mutacijo v 47 primerih, KIT
EXON 9 mutacijo v 3 primerih, KIT
EXON 13 mutacijo v enem primeru, KIT
EXON 17 mutacijo v enem primeru, PDGFRA
ekson 18 mutacija v enem primeru, in divji tip v 10 cases.Table 1 kliničnih in patoloških značilnosti manjših želodčnih gastrointestinalni stromalni tumorji (starinokope)
značilnosti
primerov (n = 63)

Age
62,44 ± 9,76
seks
moški
39
ženska
24
Tumor lokacija
Kardije
8
želodca očesnega ozadja
28
želodčnih telo
27
klinični simptomi
Bolečina
18
Krvavitev
5
nelagodje
23
Nesimptomatično
17
mitotićni indeks
≤5
49
> 5
14
Ki-67
≤5
49
> 5
14
CD117
Pozitivna
61
Negative
2
DOG-1
Pozitivna
61
Negative
2
CD34
Positive
62
Negativno
1
gena
KIT
ekson 11
47
KIT
ekson 9
3
KIT
eksonu 13
1
KIT
eXON 17
1
PDGFRA
ekson 12
0
PDGFRA
eXON 18
1
Wild vrsto
10
razmerje med mitotičnem dejavnosti in klinične značilnosti
korelacij genske dejavnosti in kliničnih značilnosti so povzete v tabeli 2. Rezultati kažejo, da mitotska indeks ni bila statistično različna in ni imela povezavo s starost, spol, velikost tumorja in klinični simptomi. Vendar je mitotični indeks povezana z lokacijo želodčnih starinokope (P
in 0.05). Razmerje mitotićni indeks (> 5 na 50 HPF) je bila najvišja v starinokope nahajajo v Kardije (50%) in najnižja v želodcu telo (8%). No GIST bil najden v želodčni antruma v našem tej raziskavi. Čeprav se je razmerje med indeksom mitotičnem (> 5 na 50 HPF) je bila v želodcu starinokope med 1 do 2 cm višja od želodca starinokope manj kot 1 cm (33,33% v primerjavi z 12,12%), ni bilo bistvene razlike med obema skupinama .table 2 razmerje med mitotičnem dejavnosti in klinične značilnosti
značilnosti
mitotični indeks
Statistika
Starost
≤5
> 5
≤50
7
1
P
= 0,1400
51to 60
8
4
61to 70
27
4
> 70
7
5
seks
Male
31
8
P
= 0,7591
ženska
18
6
velikost tumorja
≤1 cm
29
4
P
= 0,0678
1 do 2 cm
20
10
tumor lokacija
Cardia
4
4
P
= 0,0218
želodca fundus
20
8
želodca telesa
25
2
kliničnih simptomov
simptomatsko
34
12
P
= 0,3155
asimptomatskih
15
2
McNemarjev je test in test Kappa smo uporabili za merjenje dogovor med mitotičnega indeksa in izražanja od Ki-67 malih želodca starinokope. Rezultati v tabeli 3 kažejo dobro usklajenost med mitotičnega indeksa in Ki-67 izražanja (P
= 1,0000, Kappa = 0,724) .table 3 se skladnost genske indeksa in Ki-67 izražanja majhnih želodca gastrointestinalni stromalni tumorji (starinokope )
Ki 67-
Statistika
≤5
> 5
indeks Mitotićni
≤5
46
3
P
= 1,0000
> 5
3
11
Kappa = 0,724
Razprava
Vodstvo starinokope na splošno glede na velikost tumorja, ker je biopsija ni priporočljivo in mitotićni indeks ni mogoče enostavno in natančno določiti [13]. National Comprehensive Cancer mreža priporoča kirurško resekcijo za tumorjem večje od 2 cm, zaradi malignega potenciala in lezij je manj kot 2 cm lahko konzervativno spremljala [14]. Kot rezultat, maligni potencial malih želodčnih starinokope ni bilo mogoče natančno določiti zaradi pomanjkanja indeksa mitotičnega temelji na patologiji. Vendar pa je vsak GIST zdaj obravnava kot potencialno maligne, in so poročali tudi starinokope z nizkimi mitotićnih mere ponovil lokalno ali metastaze [15]. Sedanja Študija je skušala ugotoviti klinične in patološke značilnosti manjših želodčnih starinokope in razpravljali o strategiji za zdravljenje malih želodčnih GSITs.
Kot poseben marker starinokope, CD117 ima dobre občutljivost in je bil močno izražen v skoraj 85% na 94 % primerov [16]. Visoka občutljivost in specifičnost CD117 je koristen dvojno podajo pri razlikovanju Kratka od drugih mezenhimskih tumorjev prebavil. DOG1 (Odkril na GIST-1) je na novo opredeljena označevalec starinokope, West et al
. poročalo povsod izraz DOG-1 v starinokope in dokazal radioinkorporacijo za Dog-1 pri 97,8% od starinokope [17]. Mnoga poročila so pokazala, da je občutljivost za CD117 in DOG1 skoraj enaka, in dva dejavnika doslednost. Kot antigen krvotvornih matičnih celic, CD34 je pogosto prisotna v starinokope vendar je manj natančna kot CD117 in DOG1. Pozitivna stopnja CD34 je približno 60% do 70% [18]. V naši tej študiji, so klinične in patološke značilnosti majhnih želodčnih starinokope v soglasju z referencami poročali. To pomeni, da ni bistvenih razlik v kliničnih in patoloških funkcij med malimi želodca starinokope v naši raziskavi in ​​starinokope že poročali. Velikost
Tumor in mitotićni indeks so najboljši napovedni kazalci za določanje malignega potenciala starinokope [19 ]. V naši tej študiji, čeprav so bili vsi želodca starinokope manj kot 2 cm, mitotični indeks 14 manjših želodčnih starinokope je večja od 5 na 50 HPF. Prav presenetljivo je bilo opaziti, da 22,22% malih želodca starinokope pokazala nizko stopnjo tveganja, ki je naveden na maligni potencial in implicitno potrebo po kirurški odstranitvi malih želodca starinokope. Poleg tega smo analizirali odnos med velikostjo tumorja (≤ 1 cm v primerjavi z 1 do 2 cm) in mitotični indeks. Ugotovili smo, da ni bistvene razlike med dvema skupinama, in mitotićni indeks 4 od 33 želodca starinokope (≤ 1 cm) je bila večja od 5 na 50 HPF. V tem primeru menimo, da so vsi starinokope treba odstranjenimi enkrat postavljena diagnoza. Poleg velikosti tumorja in mitotičnega indeksa je lokacija GIST velja tudi za enega od dejavnikov tveganja. Sporočeno je, da je lokacija starinokope v želodčni Cardia in gastroezofagealnem prehodu neugoden prognostični dejavnik [20]. V naši tej študiji je bilo 8 želodca starinokope nahaja v želodčni Kardije in mitotićni indeks 4 primerih presegla 5, ki dokazuje, da starinokope nahajajo v želodcu Kardije imajo več maligni potencial kot tiste, ki se nahajajo v želodčni fundusa in želodca telesa.
sedanja politika upravljanja za želodčne starinokope manj kot 2 cm, je običajno konzervativno, če tumorji rastejo ali se simptomi pojavijo [21]. V naši tej študiji, 46 od 63 primerov (73,02%) so bili predstavljeni s simptomi, vključno z bolečino, krvavitve in nelagodje. Visoka stopnja predstavljajo simptomi posledica kombinacije raka želodca in želodca GIST bolnikov v naši raziskavi. Tudi v preostalih 17 asimptomatskih bolnikih je bila mitotićni indeks 2 primerih več kot 5 na 50 HPF, kar kaže na maligni potencial. Te ugotovitve kažejo, da želodca starinokope manj kot 2 cm treba resekcija enkrat diagnosticirali, ker večina manjših želodčnih starinokope predstavljenih s simptomi, in nekaterih asimptomatskih primerih imela maligni potencial.
Leta 1998 Hirota et al
. poročale o svojih revolucionarno odkritje Kit
mutacij v starinokope. To je sedaj ugotovljeno, da je 70% do 80% starinokope pristanišče komplet
genske mutacije [22]. Večina od teh so eksona 11 mutacij, ki povzročajo konstitutivno aktivira receptorje, ki vodijo do neurejenega avtofosforilacija od intracitoplazmičnimi tirozin kinaz [23]. Kit
mutacije eksonov 9, 13 in 17 so manj pogoste in so povezana z bolj agresivnim obnašanjem tumorjev [20]. PDGFRA
mutacije se pojavijo pri približno 20% do 25% želodca starinokope in najpogosteje v eksonu 18 [24]. KIT
in PDGFRA
mutacije se med seboj izključujejo [25]. Zelo redkih primerih so lahko mutacije v BRAF kinaze [26]. Starinokope brez mutacijo v obeh KIT
ali PDGFRA
geni predstavljajo okoli 10% do 15% od starinokope in so znani kot divji tip [27]. V naši tej študiji, 74,60% malih želodca starinokope pristana KIT
EXON 11 mutacijo, 4 primerih (4,76%) premorejo KIT
EXON 9 mutacijo, v enem primeru (1,59%) pristaniščih komplet
eksonu 13 mutacija v enem primeru (1,59%) skriva v KIT
eXON 17 mutacijo. En primer (1,59%) skriva neke PDGFRA
ekson 18 mutacijo, in 10 primerov (15,87%) so bili divjega tipa. Ti rezultati kažejo, da je genska mutacija spekter manjših želodčnih starinokope v našem te študije v soglasju z referencami poročali.
Nekateri avtorji so predlagali uporabo Ki-67 kot bolj objektivni parameter za oceno tveganja, saj multivariatne analize v številne študije pa kažejo, da bi se ki-67 indeks samostojno uporabljati kot rezultatu napovedovalec [28]. V naši tej študiji je bila doslednost mitotska indeksa in Ki-67 izražanja analizirali z McNemarjev je test in test Kappa. Rezultati so pokazali dobro usklajenost med indeksom mitotičnem in Ki-67 izražanja. To kaže, da se Ki-67 izraz šteje tudi kot prognostični kazalec za določanje malignega potenciala želodčnih starinokope.
Obstaja nekaj omejitev v tej študiji. Najprej je bilo mogoče pridobiti nobene ponovitve brez preživetje bolnikov, ki so prejemali kirurško resekcijo manjših želodčnih starinokope. Drugič, treba nadaljnje študije je treba opraviti, da preuči potrebo po zdravilih po kirurški odstranitvi. Tretjič, multicentrični randomizirani kontrolirani študiji je treba opraviti za potrditev korist kirurški odstranitvi malih želodčnih starinokope v primerjavi s konservativnimi bolnikov.
Sklepi
S patološkim pregledom in analizo genske mutacije, smo ugotovili, da so nekateri želodca starinokope manj kot 2 cm skrivajo tudi maligni potencial, in priporočajo kirurško resekcijo vseh manjših želodčnih starinokope enkrat diagnozo. . Tako je načelo zdravljenje želodčnih starinokope manj kot 2 cm, je treba razmisliti o
ugotavlja
Jianjun Yang, Fan Feng, Mengbin Li prav tako prispevali k temu delu
Kratice
CT:.
Okrepljeno trebuhu CT
DOG1:
Odkril na GIST-1
EUS:
endoskopski ultrazvok

GIST:
gastrointestinalni stromalni tumor
HPF:
High-power polja
NCCN.
National Comprehensive Cancer mreže
deklaracij
Zahvala
podprta s sredstvi iz državnega Natural znanstvena fundacija Kitajske (NO. . 31100643)
nasprotujočimi si interesi
Avtorji izjavili, da nimajo konkurenčnih interesov prispevke
avtorjev
YJJ izdelane študije.; FF je sodeloval pri analizi podatkov; LMB izvedla operacijo; SL sodelovala pri pridobivanju podatkov; HL sodelovala v immunohistochemisty; CL je sodeloval pri odkrivanju genov mutacij; WWB pomagal pripraviti rokopis; XGH izvedli statistično analizo; in ZHW, kot direktor oddelka, koordinira njegovo izvajanje in načrtovanje ter pripravili in izdelali končno verzijo rokopisa. Vsi avtorji pregledal in potrdil končni rokopis.

• Ezrin overexpression napoveduje slaba prognoza želodca adenocarcinoma
• Primerjava endoskopske Submukozno seciranje (ESD) in radikalno operacijo zgodnjega raka želodca: retrospektivna študija