bør tages i betragtning Kirurgisk resektion til behandling af små gastrisk gastrointestinal stromale tumors

bør tages i betragtning Kirurgisk resektion til behandling af små gastriske gastrointestinale stromale tumorer
Abstrakt
Baggrund
National Comprehensive Cancer Network (NCCN ) anbefaler konservativ opfølgning for gastriske gastrointestinale stromale tumorer (loger) mindre end 2 cm. Formålet med denne undersøgelse var at undersøge de kliniske og patologiske træk af små gastrisk GIST'er, re-evaluere den potentielle risiko, og diskutere behandlingen strategi små gastrisk GIST'er.
Metoder
I denne retrospektive undersøgelse, 63 sager af små gastrisk GIST'er (mindre end 2 cm) blev resektion kirurgisk fra maj 2010 til marts 2013 på vores afdeling. Klinisk-patologisk faktorer blev indsamlet og maligne potentiale af små gastrisk GIST'er blev analyseret.
Resultater
Mitoseindekset af 14 ud af 63 tilfælde (22,22%) oversteg 5. Den maligne potentiale af små gastrisk GIST'er var relateret til tumor placering (P
= 0,0218). Mitoseindekset af 4 ud af 8 GIST'er (50%) ligger i gastrisk Cardia oversteg 5, 8 ud 28 GIST'er (28,57%) placeret i den gastriske fundus oversteg 5, og kun 2 ud af 27 GIST'er (7,41%) placeret i gastrisk krop oversteg 5. Vi opdagede også en god sammenhæng mellem mitoseindeks og Ki-67 udtryk for små gastrisk GIST'er.
konklusioner
gastric GIST'er mindre end 2 cm har også maligne potentiale. Således har vi anbefalede kirurgisk resektion af alle små gastrisk GIST'er engang diagnosticeret.
Nøgleord
Gastrisk gastrointestinal stromal tumor malignt potentiale Mitoseindeks Gene mutation Baggrund
Mave stromale tumorer (loger) er den mest almindelige mesenkymale tumor af mave tarmkanalen og udgør 1% til 2% af alle gastrointestinale maligniteter [1]. De anses for at være afledt af de interstitielle celler af Cajal, pacemakeren celler i mavetarmkanalen [2]. Dette er blevet fastslået ved immunhistokemisk farvning af GIST'er til CD117, CD34, glatmuskelactin, desmin og S-100 [3]. I 1998 Hirota et al
. rapporterede, at GIST'er er forbundet med gain-of-funktion-mutationer i KIT
protoonkogen [2]. Histologisk fleste GIST'er display spindel cellemorfologi (70%), mens et mindretal er af epithelioid (20%) eller blandede fænotyper (10%) [4]. GIST'er kan forekomme overalt i hele mave-tarmkanalen og ses hyppigst i maven (40 til 70%), tyndtarm (20 til 40%), og tyktarm og endetarm (5 til 15%) [5]. Sjældne tilfælde er blevet rapporteret i spiserøret, tillæg, større omentum, og galdeblære [6]. Patienter med gastrisk GIST'er kan være helt asymptomatisk eller stede med mavesmerter, dyspepsi, anoreksi, blødning, obstruktion eller bie afføring [7].
Ifølge NCCN retningslinje [8], gastriske GIST'er mindre end 2 cm og med en mitotisk indeks (antal mitoser pr 50 HPF (high-power felter)) mindre end 5 blev betragtet som meget lav risiko. Således kirurgiske indgreb med negative marginer er behandling af valg for primære, lokaliserede gastrisk GIST'er større end 2 cm, mens konservative opfølgning er foreslået for læsioner mindre end 2 cm [9-11]. Imidlertid antages det, at alle GIST'er har malignt potentiale [12], herunder små gastriske GIST'er (mindre end 2 cm). Til dato er lidt om det naturlige forløb af små gastrisk GIST'er, og ingen litteratur har rapporteret Mitoseindekset og genmutation spektrum af små gastrisk GIST'er.
Betragtning af denne situation, vi formoder, at behandlingen princippet om gastriske GIST'er mindre end 2 cm bør genovervejes. I den foreliggende undersøgelse, analyserede vi efterfølgende de kliniske og patologiske data fra 63 patienter med gastrisk GIST'er under 2 cm. Formålet med denne undersøgelse var at revurdere den potentielle risiko og genoverveje princippet om små gastrisk GIST'er behandling.
Metoder
Patienter
Denne undersøgelse blev udført i Xijing Hospital i fordøjelsessygdomme tilknyttet den fjerde Military Medical Universitet. Fra maj 2010 til marts 2013 i alt 63 patienter, der var mistænkt for at have en lille gastrisk GIST (maksimal diameter ≤2 cm) som et resultat af undersøgelse af endoskopisk ultralyd (EUS) og forbedrede abdominal computertomografi (CT) blev inkluderet i den foreliggende undersøgelse. Kirurgisk resektion blev udført af kirurger, der er specialiseret i gastrisk kirurgi i vores afdeling. Denne undersøgelse blev godkendt af den etiske komité i Xijing Hospital, og skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle patienter før operation.
Patologi
Alle prøverne blev fikseret i 10% neutral formalin umiddelbart efter resektion og indlejret rutinemæssigt for histologisk undersøgelse i Patologisk Institut i Xijing Hospital. Immunhistokemi blev udført på tre-um sektioner i henhold til producentens anvisninger og følgende antistoffer: CD117 (polyklonale, 1: 200; DAKO, Hamburg, Tyskland), CD34 (klon QBEnd10, 1: 200; Immunotech, Hamburg, Tyskland), opdagede på GIST-1 (monoklonalt DOG-1, 1: 200; Novocastra, Newcastle, UK), Ki67 (klon MIB1, 1: 150, DAKO). Histologisk type (spindel, epithelioid, blandet) og mitoseindeks blev også påvist ved hematoxylin og eosin pletten.
Gene mutationsdetektion
DNA af GIST væv blev isoleret under anvendelse af en Qiamp DNA FFPE Tissue kit ifølge producentens instruktioner (Qiagen , Hilden, Tyskland). Polymerasekædereaktion (PCR) blev anvendt til at amplificere KIT
exoner 9, 11, 13 og 17 og PDGFRA
exonerne 12 og 18. PCR-reaktionen blev udført ved anvendelse af en Taq PCR Master Mix ifølge producentens instruktioner (Qiagen, Hilden, Tyskland). Mutationer blev bekræftet ved sammenligning sekventeringsresultaterne med gensekvenser i NCBI Genbank. Primere anvendt i PCR blev opført som følger: KIT
exon 9 fremad: TCCTAGAGTAGTAAGCCAGGGCTT, KIT
exon 9 omvendt: TGGTAGACAGAGCCTAAACATCC, KIT
exon 11 frem: CCAGAGTGCTCTATAGACTG, KIT
exon 11 omvendt: AGCCCCTGTTTCATACTGAC, KIT
exon 13 frem: GACATCAGTTTGTCAGTTG, KIT
exon 13 omvendt: GCAAGAGAGAACAACAG, KIT
exon 17 frem: GTGAACATCATTCAAGGCG, KIT
exon 17 omvendt: TTACATTATGAAAGTCACAGG, PDGFRA
exon 12 frem: TCCAGTCACTGTCCTGCTTC, PDGFRA
exon 12 omvendt: GCAAGGGAAAAGGGAGTCTT, PDGFRA
exon 18 frem: ACCATGGATCAGCCAGTCTT, PDGFRA
exon 18 omvendt:. TGAAGGAGGATGAGCCTGACC
Statistisk analyse
data blev behandlet ved hjælp af SPSS 16,0 til Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Numeriske variabler blev udtrykt som middelværdien ± SD med mindre andet er angivet. Diskrete variable blev analyseret under anvendelse af Chi-square test eller Fishers eksakte test. Konsistensen af ​​det mitotiske indeks og Ki-67 blev analyseret ved anvendelse McNemars test og Kappa-test. De P
værdier blev anset for at være statistisk signifikant på 5% niveau.
Resultater
Patient og tumor egenskaber
Kliniske og patologiske karakteristika for de patienter og tumorer er sammenfattet i tabel 1. Sixty-tre patienter, der opfylder kriterierne for diagnosticering af EUS-mistænkt små gastriske GIST'er var indskrevet, og omfattede 39 mænd og 24 kvinder. Gennemsnitsalderen var 62,44 ± 9,76 år (interval: fra 39 til 89 år). Ca. 73.02% af patienterne var symptomatisk. Præsentere symptomer omfattede mavesmerter (28,57%), blødning (7,94%), og mavesmerter (36,51%). På grundlag af den EUS, patologi og operativ rapport, blev 8 tumorer beliggende i Cardia, 28 tumorer i gastrisk fundus, og 27 tumorer i den gastriske legeme. Ca. 22,22% af patienterne havde mere end 5 mitotiske tal pr 50 HPF, og 22,22% af patienterne havde en positiv Ki-67 farvning (> 5%). I alt 61 af de 63 undersøgte tilfælde (96,83%), farvet positive for CD117, 61 af de 63 sager (96,83%) farves positive for HUND-1, og 62 af de 63 sager (98,41%) farves positive for CD34. Molekylær analyse viste KIT
exon 11 mutation i 47 sager, KIT
exon 9 mutation i 3 tilfælde, KIT
exon 13 mutation i ét tilfælde, KIT
exon 17 mutation i ét tilfælde, PDGFRA
exon 18 mutation i ét tilfælde, og vildtype i 10 cases.Table 1 Kliniske og patologiske træk af små gastriske gastrointestinale stromale tumorer (loger)
kendetegn
Cases (n = 63)

Alder
62,44 ± 9,76
Sex
Mand
39
Female
24
Tumor placering
Cardia
8
Gastric fundus
28
Gastric krop
27
Kliniske symptomer
Smerter
18
Blødning
5
Ubehag
23
Asymptomatisk
17
Mitoseindekset
≤5
49
> 5
14
Ki-67
≤5
49
> 5
14
CD117
Positiv
61
Negativ
2
DOG-1
Positiv
61
Negativ
2
CD34
Positiv
62
Negativ
1
Gene mutation
KIT
exon 11
47
KIT
exon 9
3
KIT
exon 13
1
KIT
exon 17
1
PDGFRA
exon 12
0
PDGFRA
exon 18
1
Wild typen
10
forholdet mellem mitotisk aktivitet og kliniske træk
den korrelationer af mitotisk aktivitet og kliniske træk er opsummeret i tabel 2. resultaterne viser, at den mitotiske indeks ikke var statistisk forskellige og havde ingen korrelationer med alder, køn, tumorstørrelse og kliniske symptomer. Imidlertid blev det mitotiske indeks relateret til placeringen af ​​gastriske GIST'er (P Salg < 0,05). Forholdet mellem mitotisk indeks (> 5 pr 50 HPF) var højest i GIST'er beliggende i cardia (50%) og lavest i det gastriske legeme (8%). Ingen GIST blev fundet i det gastriske antrum i vores nuværende undersøgelse. Selvom forholdet mellem mitotisk indeks (> 5 pr 50 HPF) af gastriske GIST'er mellem 1 til 2 cm var højere end den for gastriske GIST'er mindre end 1 cm (33,33% versus 12,12%), var der ingen signifikant forskel mellem de to grupper .table 2 forholdet mellem mitotisk aktivitet og kliniske funktioner
Kendetegn
Mitoseindeks
Statistik
Age
≤5
> 5
≤50
7
1
P
= 0,1400
51to 60
8
4
61to 70
27
4
> 70
7
5
Sex
Mand
31
8
P
= 0,7591
Female
18
6
Tumor størrelse
≤1 cm
29
4
P
= 0,0678
1 til 2 cm
20
10
Tumor placering
Cardia
4
4
P
= 0,0218
Gastric fundus
20
8
Gastric krop
25
2
Kliniske symptomer
Symptomatisk
34
12
P
= 0,3155
asymptomatisk
15
2
McNemar test og Kappa testen blev brugt til at måle aftalen mellem mitoseindeks og udtryk af Ki-67 små gastriske GIST'er. Resultaterne i tabel 3 viser en god overensstemmelse mellem mitoseindeks og Ki-67-ekspression (P
= 1,0000, Kappa = 0,724) .table 3 konsistens mitoseindeks og Ki-67 udtryk for små gastriske gastrointestinale stromale tumorer (GIST'er )
Ki-67
Statistik
≤5
> 5
Mitoseindeks
≤5
46
3
P
= 1,0000
> 5
3
11
Kappa = 0,724
diskussion
ledelse GIST'er er generelt baseret på tumorstørrelse fordi biopsi ikke anbefales, og Mitoseindekset ikke let og præcist bestemt [13]. National Comprehensive Cancer Network anbefaler kirurgisk resektion for tumorer større end 2 cm på grund af maligne potentiale, og læsioner under 2 cm kan konservativt følges op [14]. Som følge heraf kunne det maligne potentiale af små gastriske GIST'er ikke bestemmes nøjagtigt på grund af den manglende mitotisk indeks baseret på patologi. Dog er hver GIST nu betragtes som potentielt maligne, og selv GIST'er med lave mitotiske satser blev rapporteret til at gentage sig lokalt eller til metastaserer [15]. Den foreliggende undersøgelse søgt at identificere de kliniske og patologiske træk af små gastrisk GIST'er og drøfte behandlingen strategi små gastrisk GSITs.
Som en specifik markør af GIST'er, CD117 har god følsomhed og blev stærkt udtrykt i næsten 85% til 94 % af tilfældene [16]. Den høje sensitivitet og specificitet CD117 er en nyttig markør til differentiering GIST fra andre mesenkyme tumorer i mave-tarmkanalen. DOG1 (Opdaget på GIST-1) er et nyligt identificeret markør af GIST'er, West et al
. rapporterede allestedsnærværende udtryk for DOG-1 i GIST'er og viste immunoreaktivitet for HUND-1 i 97,8% af GIST'er [17]. Mange rapporter har vist, at følsomheden for CD117 og DOG1 er næsten den samme, og de to faktorer har konsistens. Som en hæmatopoietisk progenitorcelle antigen, CD34 er almindeligvis til stede i GIST'er men er mindre specifik end CD117 og DOG1. Den positive rate for CD34 er ca. 60% til 70% [18]. I vores nuværende undersøgelse, kliniske og patologiske karakteristika af små gastrisk GIST'er var enige med referencerne rapporteret. Disse viser, at der ikke er nogen signifikant forskel i de kliniske og patologiske træk mellem de små gastriske GIST'er i vores undersøgelse og GIST'er tidligere rapporterede.
Tumor størrelse og mitoseindeks er de bedste prognostiske indikatorer for bestemmelse af maligne potentiale GIST'er [19 ]. I vores nuværende undersøgelse, selv om alle mavens GIST'er var mindre end 2 cm, Mitoseindeks af 14 små gastrisk GIST'er var større end 5 50 HPF. Det var slående at konstatere, at 22,22% af de små gastrisk GIST'er viste lav risiko, hvilket indikerede maligne potentiale og indebar nødvendigheden af ​​kirurgisk resektion af små gastrisk GIST'er. Endvidere har vi analyseret forholdet mellem tumorstørrelse (≤1 cm versus 1 til 2 cm) og mitotisk indeks. Vi fandt, at der ikke var nogen signifikant forskel mellem de to grupper, og Mitoseindekset af 4 ud af 33 gastriske GIST'er (≤1 cm) var større end 5 50 HPF. I denne situation, mener vi, at alle GIST'er skal resekterede engang diagnosticeret. Udover tumorstørrelse og mitoseindeks, er placeringen af ​​GIST også betragtes som en af ​​de risikofaktorer. Det forlyder, at placeringen af ​​GIST'er i mavens cardia og gastro krydset er en ugunstig prognostisk faktor [20]. I vores nuværende undersøgelse blev 8 gastriske GIST'er beliggende i gastrisk Cardia, og Mitoseindekset af 4 tilfælde oversteg 5, viser, at GIST'er placeret i mavens Cardia besidder mere maligne potentiale end dem, der findes i mavens fundus og gastrisk krop.
Den nuværende forvaltningspolitik for gastrisk GIST'er mindre end 2 cm er normalt konservativ, medmindre tumorer vokse eller symptomer opstår [21]. I vores nuværende undersøgelse, 46 af 63 tilfælde (73.02%) blev præsenteret med symptomer, herunder smerte, blødning og ubehag. Den høje oprindelige symptomer resulterede fra kombinationen af ​​mavekræft og gastrisk GIST af patienterne i vores studie. Selv i de resterende 17 asymptomatiske patienter, Mitoseindeks af 2 tilfælde var mere end 5 pr 50 HPF, hvilket indikerer maligne potentiale. Disse resultater viser også, at gastrisk loger mindre end 2 cm bør resektion når diagnosticeret, fordi de fleste af de små gastrisk GIST'er præsenteret med symptomer, og nogle asymptomatiske tilfælde besad maligne potentiale.
I 1998 Hirota et al
. rapporterede deres banebrydende opdagelse af KIT
mutationer i GIST'er. Det er nu fastslået, at 70% til 80% af GIST'er huse et KIT
genmutation [22]. De fleste af disse er exon 11 mutationer, som forårsager konstitutivt aktiverede receptorer fører til ureguleret autophosphorylering af det intracytoplasmatiske tyrosinkinaser [23]. KIT
mutationer i exon 9, 13 og 17 er mindre almindelige og har været forbundet med en mere aggressiv tumor adfærd [20]. PDGFRA
mutationer forekommer hos ca. 20% til 25% af gastriske GIST'er, og mest almindeligt i exon 18 [24]. KIT
og PDGFRA
mutationer er gensidigt udelukkende [25]. Meget sjældne tilfælde kan have mutationer i BRAF-kinase [26]. GIST'er uden en mutation i enten KIT
eller PDGFRA
gener sig for ca. 10% til 15% af GIST'er og er kendt som vildtype [27]. I vores nuværende studie, 74,60% af de små gastrisk GIST'er huser en KIT
exon 11 mutation, 4 tilfælde (4,76%) huser en KIT
exon 9 mutation, ét tilfælde (1,59%) rummer en KIT
exon 13 mutation og ét tilfælde (1,59%) rummer en KIT
exon 17 mutation. Et tilfælde (1,59%) rummer en PDGFRA
exon 18 mutation, og 10 tilfælde (15,87%) var vildtype. Disse resultater viser, at genmutation spektrum af små gastriske GIST'er i vores nuværende undersøgelse er i overensstemmelse med referencerne rapporteret.
Nogle forfattere har foreslået brugen af ​​Ki-67 som en mere objektiv parameter for risikovurdering, fordi multivariate analyser i flere undersøgelser har indikere, at Ki-67-indekset kan uafhængigt anvendes som et resultat prædiktor [28]. I vores nuværende undersøgelse blev konsistensen af ​​mitoseindeks og Ki-67-ekspression analyseret med McNemar test og Kappa testen. Resultaterne viste en god overensstemmelse mellem mitotisk indeks og Ki-67-ekspression. Dette indikerede, at Ki-67-ekspression også kan betragtes som en prognostisk indikator til bestemmelse af maligne potentiale af gastriske GIST'er.
Der er flere begrænsninger i den foreliggende undersøgelse. Først kunne opnås ingen gentagelse overlevelse på patienter, der fik kirurgisk resektion af små gastrisk GIST'er. For det andet bør yderligere undersøgelser foretages for at undersøge behovet for medicinering efter kirurgisk resektion. Det tredje multicenter randomiserede kontrollerede undersøgelser bør udføres for at bekræfte fordelen ved kirurgisk resektion af små gastrisk GIST'er sammenlignet med konservative patienter.
Konklusioner
Gennem patologisk undersøgelse og genmutation analyse, fandt vi, at nogle gastrisk GIST'er mindre end 2 cm også havnen maligne potentiale, og anbefale kirurgisk resektion af alle små gastrisk GIST'er engang diagnosticeret. . Således behandlingen princippet om gastriske GIST'er mindre end 2 cm bør genovervejes
Noter
Jianjun Yang, Fan Feng, Mengbin Li bidrog ligeligt til dette arbejde
Forkortelser
CT:.
Forbedret abdominal computertomografi
DOG1:
Opdaget på GIST-1
EUS:
Endoskopisk ultralyd

GIST:
Gastrointestinal stromale tumor
HPF:
High-power felter
NCCN:.
National Comprehensive Cancer Network
erklæringer
Anerkendelser
Støttet af tilskud fra National Natural Scientific Foundation of China (NO. . 31100643)
Konkurrerende interesser
Forfatterne erklærede, at de ikke har nogen konkurrerende interesser
Forfattere bidrag
YJJ designede undersøgelsen.; FF deltog i dataanalyse; LMB foretaget operationen SL har deltaget i erhvervelse af data; HL deltog i immunohistochemisty; CL deltog i genmutation påvisning WWB været med til at udarbejde manuskriptet; XGH udførte den statistiske analyse; og ZHW, som leder af afdelingen, koordineret sin udførelse og design, og udarbejdet og produceret den endelige version af manuskriptet. Alle forfattere og godkendt den endelige manuskript.

• Ezrin overekspression forudsiger dårlig prognose af gastrisk adenocarcinom
• En sammenligning af endoskopisk submucosa dissektion (ESD) og radikal kirurgi for tidlig mavekræft: en retrospektiv undersøgelse