La resezione chirurgica dovrebbe essere preso in considerazione per il trattamento di piccoli stromale gastrointestinale gastrica tumors

resezione chirurgica dovrebbe essere preso in considerazione per il trattamento di piccoli tumori stromali gastrointestinali gastrici
Abstract
sfondo
Il National Comprehensive Cancer Network (NCCN ) raccomanda di follow-up conservativa per i tumori gastrici gastrointestinali stromali (GIST) inferiore a 2 cm. Lo scopo del presente studio è stato quello di indagare le caratteristiche cliniche e patologiche di piccoli GIST gastrici, ri-valutare il potenziale rischio, e discutere la strategia di trattamento di piccoli GIST gastrici.
Metodi
In questo studio retrospettivo, 63 casi di piccoli GIST gastrici (meno di 2 cm) sono stati asportati chirurgicamente da maggio 2010 a marzo 2013, il nostro ufficio. fattori clinico-patologici sono stati raccolti e il potenziale maligno di piccoli GIST gastrici è stato analizzato.
Risultati
L'indice mitotico di 14 su 63 casi (22,22%) ha superato 5. Il potenziale maligno di piccoli GIST gastrici era legato a localizzazione del tumore (P = 0,0218
). L'indice mitotico di 4 su 8 GIST (50%) situati in cardias superato 5, 8 su 28 GIST (28,57%) che si trova nel fondo gastrico hanno superato il 5, e solo 2 su 27 GIST (7,41%) che si trova nella corpo gastrico superato 5. Abbiamo anche scoperto una buona coerenza tra indice mitotico e Ki-67 espressione di piccole GIST gastrici.
Conclusioni
GIST gastrici inferiore a 2 cm hanno anche potenziale maligno. Così, si consiglia la resezione chirurgica di tutte le piccole GIST gastrici una volta diagnosticata.
Parole
gastrico tumore gastrointestinale stromale maligno potenziale mitotico indice Gene mutazione Sfondo
I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono il tumore mesenchimale più comune del tratto gastrointestinale tratto e rappresentano 1% al 2% di tutti i tumori gastrointestinali [1]. Essi sono considerati essere derivato dalle cellule interstiziali di Cajal, le cellule pacemaker del tratto [2] gastrointestinale. Questo è stato stabilito dalla colorazione immunoistochimica dei GIST per CD117, CD34, actina del muscolo liscio, desmina e [3] S-100. Nel 1998, Hirota ed altri
. riferito che i GIST sono associati con guadagno-di-funzione mutazioni nel KIT
proto-oncogene [2]. Istologicamente, la maggior parte GISTs morfologia cellulare visualizzazione mandrino (70%), mentre una minoranza di epitelioide (20%) o fenotipi misti (10%) [4]. GIST possono verificarsi ovunque in tutto il tratto gastrointestinale e si osservano più comunemente nello stomaco (dal 40 al 70%), intestino tenue (dal 20 al 40%), e del colon e del retto (da 5 a 15%) [5]. Rari casi sono stati segnalati in esofago, appendice, omento, e della cistifellea [6]. I pazienti affetti da GIST gastrici possono essere completamente asintomatici o presenti con dolore addominale, dispepsia, anoressia, sanguinamento, ostruzione o sgabello catramoso [7].
Secondo le linee guida NCCN [8], i GIST gastrici meno di 2 cm e con un mitotico indice (numero di mitosi per 50 HPF (campi ad alta potenza)) inferiore a 5 sono stati considerati come un rischio molto basso. Quindi, l'intervento chirurgico con margini negativi è il trattamento di scelta per i primari, i GIST gastrici localizzate più grandi di 2 cm, mentre il conservatore di follow-up è suggerito per le lesioni meno di 2 cm [9-11]. Tuttavia, si ritiene che tutti i GIST hanno potenziale maligno [12], comprese le piccole GIST gastrici (meno di 2 cm). Fino ad oggi, poco si sa circa il corso naturale dei piccoli GIST gastrici, e nessuna letteratura ha riportato l'indice e mutazione genica mitotica spettro di piccoli GIST gastrici.
Fronte di questa situazione, si presume che il principio trattamento dei GIST gastrici meno 2 cm dovrebbero essere riconsiderate. Nel presente studio, abbiamo analizzato retrospettivamente i dati clinici e patologici di 63 pazienti affetti da GIST gastrici meno di 2 cm. Lo scopo del presente studio è stato quello di rivalutare il rischio potenziale e riconsiderare il principio trattamento di piccole GIST gastrici.
Metodi
pazienti
Questo studio è stato condotto presso l'Ospedale Xijing di Malattie Digestive affiliate alla quarta Military Medical Università. Dal maggio 2010 al marzo 2013, per un totale di 63 pazienti che sono stati sospettati di avere un piccolo GIST gastrico (diametro massimo ≤2 cm) a seguito di esame da ecografia endoscopica (EUS) e migliorati addominale tomografia computerizzata (CT) sono stati arruolati in il presente studio. La resezione chirurgica è stata eseguita da chirurghi specializzati in chirurgia gastrica nel nostro reparto. Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico di Xijing Hospital, e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti prima di un intervento chirurgico.
Patologia
Tutti i campioni sono stati fissati in formalina al 10% neutra subito dopo la resezione e integrati di routine per l'esame istologico presso il Dipartimento di Patologia presso l'Ospedale Xijing. L'immunoistochimica è stata eseguita su sezioni di 3 micron secondo le istruzioni del produttore e le seguenti anticorpi: CD117 (policlonali, 1: 200; DAKO, Amburgo, Germania), CD34 (clone QBEnd10, 1: 200; Immunotech, Amburgo, Germania), ha scoperto il GIST-1 (monoclonale DOG-1, 1: 200; Novocastra, Newcastle, Regno Unito), Ki67 (clone MIB1, 1: 150, DAKO). tipo istologico (mandrino, epitelioide, misto) e l'indice mitotico sono stati rilevati anche da ematossilina ed eosina.
rilevamento Gene mutazioni
DNA dei tessuti GIST è stato isolato utilizzando un kit Tissue QIAmp DNA FFPE secondo le istruzioni del produttore (Qiagen , Hilden, Germania). reazione a catena della polimerasi (PCR) è stato utilizzato per amplificare KIT
esoni 9, 11, 13 e 17 e PDGFRA
esoni 12 e 18. La reazione di PCR è stata effettuata utilizzando un Taq PCR Master Mix secondo le istruzioni del produttore (Qiagen, Hilden, Germania). Le mutazioni sono state confermate confrontando i risultati di sequenziamento con sequenze di geni nel NCBI GenBank. Primer utilizzati in PCR sono stati elencati come segue: KIT
esone 9 in avanti: TCCTAGAGTAGTAAGCCAGGGCTT, KIT
esone 9 inverso: TGGTAGACAGAGCCTAAACATCC, KIT
esone 11 in avanti: CCAGAGTGCTCTATAGACTG, KIT
esone 11 inverso: AGCCCCTGTTTCATACTGAC, KIT
esone 13 in avanti: GACATCAGTTTGTCAGTTG, KIT
esone 13 inverso: GCAAGAGAGAACAACAG, KIT
esone 17 in avanti: GTGAACATCATTCAAGGCG, KIT
esone 17 inverso: TTACATTATGAAAGTCACAGG, PDGFRA
esone 12 in avanti: TCCAGTCACTGTCCTGCTTC, PDGFRA
esone 12 inverso: GCAAGGGAAAAGGGAGTCTT, PDGFRA
esone 18 in avanti: ACCATGGATCAGCCAGTCTT, PDGFRA
esone 18 inverso:. TGAAGGAGGATGAGCCTGACC
analisi statistica
dati sono stati elaborati utilizzando SPSS 16.0 per Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). variabili numerici sono stati espressi come media ± SD se non indicato diversamente. variabili discrete sono state analizzate con il test chi-quadrato o test esatto di Fisher. La consistenza dell'indice mitotico e Ki-67 è stata analizzata utilizzando il test di McNemar e test Kappa. I valori di P
sono stati considerati statisticamente significativi al livello del 5%.
Risultati
paziente e del tumore caratteristiche
caratteristiche cliniche e patologiche dei pazienti e tumori sono riassunti nella tabella 1. Sixty-three i pazienti che soddisfano i criteri per la diagnosi di piccole GIST gastrici EUS-sospetta sono stati arruolati, e comprendevano 39 uomini e 24 donne. L'età media era di 62.44 ± 9,76 anni (range: da 39 a 89 anni). Circa il 73.02% dei pazienti erano sintomatici. I sintomi di presentazione sono stati: dolore addominale (28.57%), sanguinamento (7,94%), e disturbi addominali (36.51%). Sulla base della relazione EUS, patologia e operativa, 8 tumori erano situati nella cardias, 28 tumori del fondo gastrico, e 27 tumori nel corpo gastrico. Circa il 22.22% dei pazienti avevano più di 5 figure mitotiche per 50 HPF, e il 22.22% dei pazienti ha avuto un positivo Ki-67 macchia (> 5%). Un totale di 61 dei 63 casi studiati (96.83%) macchiato positivo per CD117, 61 dei 63 casi (96,83%) macchiato positivo per DOG-1, e 62 dei 63 casi (98.41%) macchiato positivo per CD34. L'analisi molecolare ha rivelato KIT
esone 11 mutazione in 47 casi, KIT
esone 9 mutazione in 3 casi, KIT
esone 13 mutazione in un caso, KIT
esone 17 mutazione in un caso, PDGFRA
esone 18 mutazione in un caso, e il tipo selvatico in 10 cases.Table 1 Le caratteristiche cliniche e patologiche di piccoli tumori gastrici gastrointestinali stromali (GIST)
caratteristiche
casi (n = 63)

Età
62.44 ± 9.76
sesso maschile

39
femminile
24
Tumore posizione
Cardia
8
gastrico fondo
28
corpo gastrico
27
sintomi clinici
dolore
18
Bleeding
5
Disagio
23
asintomatica
17
mitotico indice
≤5
49
> 5
14
Ki-67
≤5
49
> 5
14
CD117
positivo
61
negativo 2
DOG-1
positivo
61
negativo 2
CD34
positivo
62
negativo 1
Gene mutazione
KIT
dell'esone 11
47
KIT
esone 9 3
KIT
esone 13
1
KIT
esone 17
1 PDGFRA
esone 12
0
PDGFRA
esone 18
1 tipo selvaggio
10
il rapporto tra attività mitotica e caratteristiche cliniche
le correlazioni di attività mitotica e caratteristiche cliniche sono riassunti nella tabella 2. I risultati mostrano che l'indice mitotico non era statisticamente differente e non ha avuto correlazioni con l'età, il sesso, le dimensioni del tumore e sintomi clinici. Tuttavia, l'indice mitotico era legata alla posizione dei GIST gastrici (P
< 0,05). Il rapporto di indice mitotico (> 5 per 50 HPF) era più alta nei GIST ubicata nella cardias (50%) e più bassa nel corpo gastrico (8%). Nessun GIST è stato trovato nel gastrico nel nostro studio presente. Anche se il rapporto di indice mitotico (> 5 per 50 HPF) dei GIST gastrici tra 1 a 2 cm era superiore a quello dei GIST gastrici meno di 1 cm (33,33% rispetto al 12,12%), non vi era alcuna differenza significativa tra i due gruppi .table 2 Il rapporto tra attività mitotica e le caratteristiche cliniche
Caratteristiche
indice mitotico
Statistiche
Età
≤5
> 5
≤50
7
1 P = 0,1400

51to 60 Pagina 8 4
61to 70
27 4
> 70 7
5
sesso maschile

31 Pagina 8
P = 0,7591

femminile
18
6
Le dimensioni del tumore
≤1 cm
29 4
P = 0,0678

1 a 2 cm
posizione 20 10
tumore
Cardia
4 4
P = 0,0218

fondo gastrico
20 Pagina 8
corpo gastrico
25 2
I sintomi clinici
sintomatica
34
12
P = 0,3155

asintomatica
15 2
il test di McNemar e il test Kappa sono stati utilizzati per misurare l'accordo tra indice mitotico ed espressione di Ki-67 di piccole GIST gastrici. I risultati in tabella 3 mostrano una buona coerenza tra indice mitotico e Ki-67 espressione (P = 1.0000
, Kappa = 0,724) .table 3 La consistenza di indice mitotico e Ki-67 espressione di piccoli tumori stromali gastrointestinali gastrici (GIST )
Ki-67
Statistiche
≤5
> 5
indice mitotico
≤5
46 3
P = 1.0000

> 5 3
11
Kappa = 0,724
Discussione
La gestione di GIST si basa generalmente su dimensioni del tumore, perché la biopsia non è raccomandato e l'indice mitotico non può essere facilmente e con precisione determinato [13]. Il National Comprehensive Cancer Network consiglia la resezione chirurgica per i tumori maggiori di 2 cm a causa del potenziale di malignità, e le lesioni meno di 2 cm possono essere conservativamente seguiti [14]. Come risultato, il potenziale maligno di piccole GIST gastrici non può essere accuratamente determinata a causa della mancanza di indice mitotico base di patologia. Tuttavia, ogni GIST è ora considerato come potenzialmente maligne, e anche GIST con bassi tassi mitotico sono stati segnalati a ripetersi a livello locale o di metastasi [15]. Il presente studio ha cercato di identificare le caratteristiche cliniche e patologiche di piccole GIST gastrici e per discutere la strategia di trattamento di piccoli GSITs gastrici.
Come un marcatore specifico dei GIST, CD117 ha una buona sensibilità ed è stato altamente espresso in quasi l'85% a 94 % dei casi [16]. L'elevata sensibilità e specificità del CD117 è un marcatore utile nel differenziare GIST da altri tumori mesenchimali del tratto gastrointestinale. DOG1 (Scoperto il GIST-1) è un marker di recente identificato dei GIST, West et al
. riferito espressione ubiquitaria di DOG-1 in GIST e dimostrato l'immunoreattività per il cane-1 nel 97,8% dei GIST [17]. Molti rapporti hanno dimostrato che la sensibilità per CD117 e DOG1 sono quasi la stessa, ed i due fattori hanno consistenza. Come un antigene di cellule progenitrici ematopoietiche, CD34 è comunemente presente nei GIST, ma è meno specifico rispetto CD117 e DOG1. Il tasso positivo di CD34 è di circa il 60% al 70% [18]. Nel nostro studio attuale, le caratteristiche cliniche e patologiche di piccoli GIST gastrici erano in accordo con i riferimenti riportati. Questi indicano che non vi è alcuna differenza significativa nelle caratteristiche cliniche e patologiche tra i piccoli GIST gastrici nel nostro studio ed i GIST segnalati in precedenza. Dimensione
del tumore e l'indice mitotico sono i migliori indicatori prognostici per la determinazione del potenziale maligno dei GIST [19 ]. Nel nostro studio presente, anche se tutti i GIST gastrici erano meno di 2 cm, l'indice mitotico di 14 piccole GIST gastrico è stato superiore al 5 per 50 HPF. E 'stato sorprendente osservare che 22.22% delle piccole GIST gastrici mostrato a basso rischio, che ha indicato il potenziale maligno e ha comportato la necessità di resezione chirurgica di piccoli GIST gastrici. Inoltre, abbiamo analizzato il rapporto tra le dimensioni del tumore (≤ 1 cm rispetto a 1 a 2 cm) e l'indice mitotico. Abbiamo scoperto che non vi era alcuna differenza significativa tra i due gruppi, e l'indice mitotico di 4 su 33 GIST gastrici (≤ 1 cm) era superiore a 5 per 50 HPF. In questa situazione, riteniamo che tutti i GIST dovrebbero essere asportato una volta diagnosticata. Oltre le dimensioni del tumore e l'indice mitotico, la posizione dei GIST è anche considerato come uno dei fattori di rischio. È stato riferito che la posizione dei GIST nel gastrica cardias e gastroesofageo giunzione è un fattore prognostico sfavorevole [20]. Nel nostro studio attuale, 8 GIST gastrici erano situati nella cardias, e l'indice mitotico di 4 casi di superamento 5, a dimostrazione che i GIST situati nelle cardias possiedono il potenziale più maligno di quelli situati nel fondo gastrico e del corpo gastrico.
La politica di gestione corrente per i GIST gastrici inferiore a 2 cm è di solito conservatore, a meno che i tumori crescono o si presentano i sintomi [21]. Nel nostro studio attuale, 46 dei 63 casi (73.02%) sono stati presentati con sintomi quali dolore, sanguinamento e disagio. L'alto tasso di sintomi che presentano il risultato di una combinazione di cancro gastrico e GIST gastrico dei pazienti nel nostro studio. Anche nei restanti 17 pazienti asintomatici, l'indice mitotico di 2 casi era più del 5 per 50 HPF, indicando potenziale maligno. Questi risultati indicano anche che GIST gastrici inferiore a 2 cm devono essere asportato una volta diagnosticata perché la maggior parte dei piccoli GIST gastrici presentati con sintomi, e alcuni casi asintomatici possedeva potenziale maligno.
Nel 1998, Hirota ed altri
. riferito loro scoperta rivoluzionaria di KIT
mutazioni in GIST. E 'ormai accertato che il 70% al 80% dei GIST porto un KIT
mutazione del gene [22]. La maggior parte di questi sono esone 11 mutazioni che causano i recettori costitutivamente attivati ​​portano alla autophosphorylation non regolamentata dei intracitoplasmatici tirosin-chinasi [23]. KIT
mutazioni in esoni 9, 13 e 17 sono meno comuni e sono stati associati a un comportamento più aggressivo tumore [20]. PDGFRA
mutazioni si verificano in circa il 20% al 25% dei GIST gastrici, e più comunemente in esone 18 [24]. KIT PDGFRA
mutazioni
e si escludono a vicenda [25]. Molto rari casi possono avere mutazioni nel chinasi BRAF [26]. GIST senza una mutazione in entrambe le KIT PDGFRA
geni
o rappresentano circa il 10% al 15% dei GIST e sono conosciuti come wild-type [27]. Nel nostro studio attuale, 74.60% delle piccole GIST gastrici porto un KIT
esone 11 mutazioni, 4 casi (4,76%), porto un KIT
esone 9 mutazione, un caso (1,59%) porti un KIT
esone 13 mutazione e un caso (1,59%) nasconde un KIT
esone 17 mutazioni. Un caso (1,59%) nasconde un PDGFRA
esone 18 mutazioni, e 10 casi (15,87%) erano di tipo selvatico. Questi risultati dimostrano che lo spettro di mutazione del gene di piccole GIST gastrici nel nostro studio attuale è in accordo con i riferimenti riportati.
Alcuni autori hanno proposto l'uso di Ki-67 come parametro più oggettivo per la valutazione dei rischi, perché multivariata analisi in diversi studi non indicano che l'indice Ki-67 potrebbe essere utilizzato in modo indipendente come predittore dell'esito [28]. Nel presente studio, la consistenza della espressione di indice mitotico e Ki-67 è stata analizzata utilizzando il test di McNemar e test Kappa. I risultati hanno mostrato una buona coerenza tra indice mitotico e Ki-67 espressione. Ciò indicava che Ki-67 espressione può anche essere considerato come indicatore prognostico per determinare il potenziale maligno di GIST gastrici.
Esistono diverse limitazioni nel presente studio. In primo luogo, nessun tasso di sopravvivenza libera da recidiva dei pazienti che hanno ricevuto la resezione chirurgica di piccoli GIST gastrici potrebbe essere ottenuto. In secondo luogo, ulteriori studi devono essere effettuati per indagare la necessità di farmaco dopo la resezione chirurgica. In terzo luogo studi controllati, randomizzati multicentrici devono essere effettuate per confermare il beneficio della resezione chirurgica di piccoli GIST gastrici rispetto ai pazienti conservatori.
Conclusioni
attraverso l'esame patologico e l'analisi di mutazione del gene, abbiamo scoperto che alcuni GIST gastrici meno di 2 cm anche porto potenziale maligno, e raccomandare la resezione chirurgica di tutte le piccole GIST gastrici una volta diagnosticata. . Pertanto, il principio del trattamento dei GIST gastrici inferiore a 2 cm deve essere riconsiderato
Note
Jianjun Yang, Fan Feng, Li Mengbin contribuito ugualmente a questo lavoro
Abbreviazioni
CT:.
avanzata addominale tomografia computerizzata
DOG1:
Scoperto il GIST-1
EUS:
endoscopica a ultrasuoni

GIST:
tumore gastrointestinale stromale
HPF:
campi ad alta potenza
NCCN:.
National Comprehensive Cancer Network
Dichiarazioni
Ringraziamenti
sostenuta da sovvenzioni dal National Foundation naturale scientifico della Cina (NO. . 31100643)
Competere interessi
Gli autori ha dichiarato di non avere interessi in competizione contributi
autori
YJJ progettato lo studio.; FF ha partecipato l'analisi dei dati; LMB effettuata l'operazione; SL ha partecipato acquisizione di dati; HL partecipato immunohistochemisty; CL ha partecipato l'identificazione della mutazione genica; WWB ha contribuito alla redazione del manoscritto; XGH eseguita l'analisi statistica; e ZHW, come direttore del dipartimento, ha coordinato la sua esecuzione e la progettazione e redatto e prodotto la versione finale del manoscritto. Tutti gli autori esaminato e approvato il manoscritto finale.

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