Chirurgická resekcia je potrebné vziať do úvahy pri liečbe malých žalúdočnej gastrointestinálne stromálne tumors

Chirurgická resekcia je potrebné brať do úvahy pri liečbe malých žalúdka gastrointestinálnom strómovými tumorom
abstraktné
pozadia
The National Cancer Comprehensive Network (NCCN ) odporúča konzervatívny nadväznosti na žalúdočné gastrointestinálnom strómovými tumorom (GIST) menej ako 2 cm. Cieľom tejto štúdie bolo skúmať klinické a patologické rysy malých žalúdočných GIST, re-zhodnotiť rizikový potenciál, a diskutovať o stratégii liečby malých žalúdočných GIST.
Metódy
V tejto retrospektívnej štúdie 63 prípadov drobných žalúdočných GIST (menej ako 2 cm) boli resekováno chirurgicky od mája 2010 do marca 2013 na našom pracovisku. Klinicko-faktory boli zhromaždené a bola analyzovaná malígny potenciál malých žalúdočných GIST.
Výsledky
mitotického indexu 14 z 63 prípadov (22,22%) prekročený 5. Malígny potenciál malých žalúdočných GIST sa týkala umiestnenia nádoru (P = 0,0218
). Mitotický index 4 z 8 GIST (50%) so sídlom v kardio presiahol 5, 8 z 28 GIST (28,57%) umiestnené v žalúdočnej fundu presiahol 5, a to iba 2 z 27 GIST (7,41%) Nachádza sa v žalúdočné telo prekročil 5. tiež sme zistili, dobrý súlad medzi indexom mitotickými a Ki-67 expresie malých žalúdočných GIST.
Závery
žalúdočné GIST menej ako 2 cm majú tiež malígny potenciál. Preto odporúčame chirurgickú resekciu všetkých malých žalúdočných GIST raz diagnózou.
Kľúčové
žalúdočné gastrointestinálne stromálny tumor Malígny potenciál Mitotický index génových mutácií na pozadí
gastrointestinálnom strómovými tumorom (GIST) sú najčastejšie mezenchýmových nádor tráviaceho ústrojenstvo a tvorí 1% až 2% všetkých gastrointestinálnych malignít [1]. Sú považované za byť odvodený z intersticiálnych buniek, Cajal kardiostimulátora bunkách gastrointestinálneho traktu [2]. Táto bola stanovená imunohistochemickým farbením GIST na CD117, CD34, aktínu hladkého svalstva, desmin a S-100 [3]. V roku 1998 Hirota et al
. uvádzajú, že GIST sú spojené s gain-of-funkcie mutácií v KIT
protoonkogenu [2]. Histologicky, väčšina buniek GIST zobrazenie vreteno morfológia (70%), zatiaľ čo menšina je epiteloidním (20%), alebo zmiešané fenotypov (10%) [4]. GIST sa môžu objaviť kdekoľvek v celom zažívacom trakte, a sú vidieť najčastejšie v žalúdku (40-70%), tenké črevo (20-40%), a hrubého čreva a konečníka (5-15%), [5]. Zriedkavé prípady boli hlásené v pažeráku dodatku k väčšej omentum a žlčníka [6]. U pacientov so žalúdočnými GIST môžu byť úplne bez príznakov alebo prítomných s bolesťou brucha, dyspepsia, anorexia, krvácanie, obštrukcia alebo dechtovitá stolica [7].
Podľa smernice NCCN [8], žalúdočné GIST menej ako 2 cm a s mitotikum index (počet mitózy na 50 HPF (high-power pole)) menej ako 5 boli považované za veľmi nízkeho rizika. Tak, chirurgický zákrok s negatívnymi okraji je liekom voľby pre primárne, lokalizovaná žalúdočných GIST väčšie ako 2 cm, zatiaľ čo konzervatívny follow-up je navrhnuté pre lézie menšie ako 2 cm [9-11]. Predpokladá sa však, že všetky GIST mať zhubný potenciál [12], vrátane malých žalúdočných GIST (menej ako 2 cm). K dnešnému dňu, málo sa vie o prirodzenom priebehu malých žalúdočných GIST, a žiadna literatúra oznámilo mitotického indexu a génová mutácia spektrum malých žalúdočných GIST.
Vzhľadom k tejto situácii, budeme predpokladať, že zásada liečenie žalúdočných GIST menej ako 2 cm by mala byť prehodnotená. V tejto štúdii sme retrospektívne analyzovali klinické a patologické dáta 63 pacientov so žalúdočnými GIST menšia ako 2 cm. Cieľom tejto štúdie bolo prehodnotiť rizikový potenciál a prehodnotiť princíp liečby malých žalúdočných GIST.
Metódy
pacientov
Táto štúdia bola vykonaná v nemocnici Xijing z choroby zažívacieho ústrojenstva pridružené k štvrtému Vojenskej lekárskej University. Od mája 2010 do marca 2013, celkovo 63 pacientov, ktorí boli s podozrením na malú žalúdočné GIST (maximálny priemer ≤2 cm) v dôsledku vyšetrenia endoskopických ultrazvukom (EUS) a vylepšených brucha počítačovú tomografiu (CT) bolo zaradených do súčasná štúdia. Chirurgická resekcia bola vykonaná lekári, ktorí sa špecializujú na žalúdočné chirurgii v našom oddelení. Táto štúdia bola schválená etickou komisiou o Xijing nemocnice a písomný informovaný súhlas bol získaný od všetkých pacientov pred operáciou.
Patológia
Všetky vzorky boli fixované v 10% neutrálnom formalínu ihneď po resekcii a vložené rutinne pre histologické vyšetrenie v oddelení patológie v nemocnici Xijing. Imunohistochémia bola vykonaná na 3-um sekcií podľa pokynov výrobcu a nasledujúcich protilátok: CD117 (polyklonálnych, 1: 200; DAKO, Hamburg, Nemecko), CD34 (klon QBEnd10, 1: 200; Immunotech, Hamburg, Nemecko), Zistil na Gist-1 (monoklonálne DOG-1, 1: 200; Novocastra, Newcastle, UK), Ki67 (klon MIB1, 1: 150, DAKO). Histologický typ (vreteno, epiteloidní, zmiešaná) a mitotický index sa zistili aj hematoxylínom a eosínu škvrnu.
Detekcia génových mutácií na
DNA z tkaniva GIST bola izolovaná s použitím súpravy Tissue QIAmp DNA FFPE podľa pokynov výrobcu (Qiagen , Hilden, Nemecko). Polymerázová reťazová reakcia (PCR) bola použitá pre amplifikáciu KIT
exónov 9, 11, 13 a 17 a PDGFRA
exóny 12 a 18. PCR reakcia bola vykonaná za použitia Taq PCR Master Mix podľa návodu výrobcu (Qiagen, Hilden, Nemecko). Mutácia bola potvrdená porovnaním výsledkov sekvenovania s génových sekvencií v NCBI Genbank. Primery použité v PCR bola uvedená takto: KIT
exón 9 dopredu: TCCTAGAGTAGTAAGCCAGGGCTT, KIT
Exon 9 Repo: TGGTAGACAGAGCCTAAACATCC, KIT
exón 11 vpred: CCAGAGTGCTCTATAGACTG, KIT
Exon 11 opak: AGCCCCTGTTTCATACTGAC, Kit
exón 13 vpred: GACATCAGTTTGTCAGTTG, KIT
exón 13 vzad: GCAAGAGAGAACAACAG, KIT
exón 17 vpred: GTGAACATCATTCAAGGCG, KIT
exón 17 vzad: TTACATTATGAAAGTCACAGG, PDGFRA
exón 12 vpred: TCCAGTCACTGTCCTGCTTC, PDGFRA
exón 12 naopak: GCAAGGGAAAAGGGAGTCTT, PDGFRA
exón 18 vpred: ACCATGGATCAGCCAGTCTT, PDGFRA
exón 18 naopak :. TGAAGGAGGATGAGCCTGACC
Štatistická analýza
údaje boli spracované pomocou SPSS 16.0 pre Windows (SPSS Inc., chicago, IL, USA). Číselné premenné boli vyjadrené ako priemer ± SD, pokiaľ nie je uvedené inak. Diskrétne premenné boli analyzované pomocou Chi-kvadrát testu alebo Fisherovho exaktného testu. Konzistencia mitotického indexu a Ki-67 bola analyzovaná pomocou Mcnemar je test a test Kappa. Tieto
P hodnoty boli považované za štatisticky významné pri 5% hladine.
Výsledky
pacienta a charakteristiky nádoru
klinické a patologické charakteristiky pacientov a nádorov sú zhrnuté v tabuľke 1. Sixty-three pacienti, ktoré spĺňajú kritériá pre diagnózu EUS-podozrenie na malé žalúdočné GIST bolo zapísané, a zahŕňal 39 mužov a 24 žien. Priemerný vek bol 62,44 ± 9,76 rokov (rozsah: od 39 do 89 rokov). Približne 73,02% pacientov bola symptomatická. Prezentujúca príznaky zahŕňali bolesť brucha (28,57%), krvácanie (7,94%) a bolesti brucha (36,51%). Na základe správy o EUS, patológie a operatívne, 8 nádory boli umiestnené v kardio, 28 nádorov v žalúdku fundusu a 27 nádorov v žalúdku subjektu. Približne 22,22% pacientov malo viac ako 5 mitotické postavy na 50 HPF a 22,22% pacientov malo pozitívny Ki-67 škvrnu (viac ako 5%). Celkom 61 z celkového počtu 63 skúmaných prípadov (96,83%) zafarbené pozitívne na CD117, 61 z 63 prípadov (96,83%) zafarbené pozitívne na Dog-1 a 62 z 63 prípadov (98,41%) zafarbené pozitívne na CD34. Molekulárna analýza odhalila KIT
Exon 11 mutáciu v 47 prípadoch, KIT
Exon 9 mutáciu v 3 prípadoch, KIT
Exon 13 mutáciu v jednom prípade, KIT
exón 17 mutáciu v jednom prípade, PDGFRA
exón 18 mutácie v jednom prípade, a divokého typu v 10 cases.Table 1 klinické a patologické rysy malých žalúdka gastrointestinálnom strómovými tumorom (GIST)
Charakteristika
prípadov (n = 63)

Age
62,44 ± 9,76
sex
Muž
39
Žena
24
Tumor umiestnenie
Cardia
8
žalúdočného fundu
28
žalúdočné telo
27
klinických symptómov
Pain
18
Krvácanie
5
nepohodlie
23
Asymptomatický
17
mitotický index
≤5
49 Hotel > 5
14
Ki-67
≤5
49 Hotel > 5
14
CD117
Pozitívne
61
Negatívne
2
DOG-1
Pozitívne
61
Negatívne
2
CD34
Pozitívne
62
Negatívne
1
génová mutácia
KIT
exón 11
47
KIT
exón 9 Sims 3
KIT
exón 13
1
KIT
exón 17
1
PDGFRA
exón 12
0
PDGFRA
exón 18
1
divokého typu
10
vzťah medzi mitotické aktivity a klinickými
korelácia mitotické aktivity a klinické vlastnosti sú zhrnuté v tabuľke 2. výsledky ukazujú, že mitotický index nebol štatisticky odlišný a nemal koreláciu s veku, pohlavia, veľkosť nádoru a klinické príznaky. Avšak, mitotický index bol v súvislosti s umiestnením žalúdočných GIST (P Hotel &0,05). Pomer mitotický index (viac ako 5 za 50 HPF) bol najvyšší v GIST nachádzajúcich sa v kardio (50%) a najnižšia v žalúdočnej telesa (8%). Č GIST bol nájdený v žalúdočnej dutine v našej štúdii. Aj keď pomer indexu mitotického (viac ako 5 na 50 HPF) žalúdočných GIST medzi 1 až 2 cm, bola vyššia ako u žalúdočných GIST menšie ako 1 cm (33,33% v porovnaní s 12,12%), nebol zistený žiadny významný rozdiel medzi týmito dvoma skupinami .Table 2 vzťah medzi mitotické aktivity a klinických príznakov
Charakteristika
mitotického indexu
Štatistika
Vek
≤5 Hotel > 5
≤50
7
1
P
= 0,1400
51to 60
8
4
61to 70
27
4 Hotel >70
7
5
sex
Male
31
8
P
= 0,7591
Žena
18
6
veľkosť nádoru
≤1 cm
29
4
P
= 0,0678
1 až 2 cm
umiestnenie 20
10
nádor
Cardia
4
4
P
= 0,0218
žalúdočné fundus
20
8
žalúdočného tela
25
2
klinických príznakov
symptomatickej
34
12
P
= 0,3155
asymptomatické
15
2
Mcnemar testom a testom Kappa boli použité na meranie dohodu medzi mitotického indexu a vyjadrovanie Ki-67 malých žalúdočných GIST. Výsledky v tabuľke 3 ukazujú dobrú zhodu medzi mitotického indexu a Ki-67 výrazu (P
= 1,0000, Kappa = 0,724) .Table 3 Konzistencia mitotického indexu a Ki-67 expresie malých žalúdka gastrointestinálnom strómovými tumorom (GIST )
Ki-67
Štatistika
≤5
> 5
Mitotický index
≤5
46 Sims 3
P
= 1,0000 Hotel > 5 Sims 3
11
Kappa = 0,724
Diskusia
vedenie GIST je všeobecne založená na veľkosti nádoru, pretože biopsia sa neodporúča a mitotický index nemôže byť ľahko a presne stanoviť [13]. National Comprehensive Cancer Network odporúča chirurgickú resekciu pre nádory väčšie ako 2 cm z dôvodu malígneho potenciálu, a lézie menšie ako 2 cm môžu byť konzervatívne nasledovať [14]. V dôsledku toho, malígny potenciál malých žalúdočných GIST nedá presne určiť z dôvodu nedostatku mitotický index založený na patológiu. Avšak, každý GIST je teraz považovaná za potenciálne malígne, a dokonca aj GIST s nízkou mitotických ceny boli hlásené opakovať lokálne alebo metastázovať [15]. Táto štúdia bolo určiť klinické a patologické rysy malých žalúdočných GIST a diskutovať o stratégii liečby malých žalúdočných GSITs.
Ako špecifický marker GIST, CD117 má dobrú citlivosť a bol vysoko exprimovaný v takmer 85% až 94 % prípadov [16]. Vysoká citlivosť a špecifickosť CD117 je užitočným markerom v odlíšenie GIST od ostatných mezenchymálnych nádorov gastrointestinálneho traktu. Dog1 (objavená na Gist-1) je novo identifikovaný marker GIST, West et al
. hlásených všadeprítomnou expresiu PSA-1 v GIST a demonštroval imunoreaktivitu pre psov-1 v 97,8% všetkých GIST [17]. Veľa správ ukázali, že citlivosť na CD117 a dog1 sú takmer rovnaké, a dva faktory majú konzistenciu. Ako progenitorových buniek hematopoetického antigén, CD34 sa bežne vyskytuje v GIST, ale je menej špecifické ako CD117 a dog1. Pozitívne Miera CD34 je približne 60% až 70% [18]. V našej štúdii, klinické a patologické rysy malých žalúdočných GIST bola v súlade s odkazmi hlásené. Tie ukazujú, že neexistuje žiadny významný rozdiel v klinických a patologických funkcií, medzi malými žalúdočných GIST v našej štúdii a GIST hlásených skôr. Veľkosť nádoru stroje a mitotický index sú najlepšie prognostické indikátory pre stanovenie malígny potenciál GIST [19 ]. V našej štúdii, aj keď všetky žalúdočné GIST bola menšia ako 2 cm, mitotický index 14 malých žalúdočných GIST bola väčšia ako 5 50 HPF. Bolo pozoruhodné konštatovať, že 22,22% malých žalúdočných GIST ukázal nízke riziko, ktoré by naznačovali, malígny potenciál a predpokladanú potrebu chirurgickej resekcii drobných žalúdočných GIST. Ďalej sme analyzovali vzťah medzi veľkosťou tumoru (= 1 cm v porovnaní s 1 až 2 cm) a mitotický index. Zistili sme, že neexistuje žiadny významný rozdiel medzi týmito dvoma skupinami, a mitotický index od 4 do 33 žalúdočných GIST (= 1 cm) bola väčšia ako 5 50 HPF. V tejto situácii, myslíme si, že všetky GIST by mali byť pacientky po resekcii raz diagnostikovaná. Okrem veľkosti tumoru a mitotický index, umiestnenie GIST je tiež považovaný za jeden z rizikových faktorov. Uvádza sa, že umiestnenie GIST v žalúdočnej kardio a gastroezofageálneho spojenia je nepriaznivý prognostický faktor [20]. V našej štúdii, 8 žalúdočné GIST bol umiestnený v kardio a mitotický index 4 prípadov presiahol 5, ktoré preukazujú, že GIST umiestnené v kardio vlastniť viac malígny potenciál než tie, ktoré sa nachádza v žalúdku fundusu a žalúdočného tela.
Súčasná politika riadenia pre žalúdočné GIST menej ako 2 cm, zvyčajne konzervatívny, pokiaľ nádory rastú alebo sa objavia príznaky [21]. V našej štúdii, 46 z 63 prípadov (73,02%) boli prezentované s príznakmi, vrátane bolesti, krvácanie a nepohodlie. Vysoká miera základe príznakov vyplýval z kombinácie rakovinou žalúdka a žalúdočného GIST pacientov v našej štúdii. Dokonca aj v zostávajúcich 17 asymptomatických pacientov, mitotický index 2 prípadoch bol viac ako 5 HPF 50, čo znamená, malígny potenciál. Tieto zistenia naznačujú, že žalúdočné GIST menšie ako 2 cm by mala byť vykonaná resekcia raz diagnostikovaná, pretože väčšina malých žalúdočných GIST predložených s príznakmi, a niektoré asymptomatických prípadoch majúce malígneho potenciálu.
V roku 1998, Hirota a spol
. hlásených ich priekopnícke objav Kit
mutácií v GIST. To je teraz zistené, že 70% až 80% GIST prístavu súpravy
génovú mutáciu [22]. Väčšina z nich sú exónu 11 mutácií, ktoré spôsobujú konštitutívne aktivujú receptory, ktoré vedú k neregulovanému autofosforyláciu intracytoplazmatickými tyrozínkinázy [23]. Kit
mutácie v exóne 9, 13 a 17 sú menej časté a boli spojené s agresívnejšou správanie nádoru [20]. PDGFRA
mutácie sa vyskytujú v približne 20% až 25% žalúdočných GIST, a najčastejšie v exóne 18 [24]. KIT stroje a PDGFRA
mutácie sa navzájom vylučujú [25]. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže mať mutácie kinázy BRAF [26]. GIST bez mutácie v oboch KIT
alebo PDGFRA
gény tvoria asi 10% až 15% GIST a sú známe ako štandardného typu [27]. V našej štúdii, 74,60% malých žalúdočných GIST skrývajú KIT
Exon 11 mutáciu, 4 prípady (4,76%) prechovávať KIT
Exon 9 mutáciu, jeden prípad (1,59%) Prístavy KIT
exon 13 mutáciu a jeden prípad (1,59%) skrýva KIT
exón 17 mutáciu. Jeden prípad (1,59%) skrýva PDGFRA
exón 18 mutáciu a 10 prípadov (15,87%) bolo divokého typu. Tieto výsledky ukazujú, že génová mutácia spektrum malých žalúdočných GIST v našej štúdii je v súlade s odkazmi hlásené.
Niektorí autori navrhovali použiť Ki-67 ako objektívnejšie parameter pre posúdenie rizika, pretože viacrozmerné rozoberá niekoľko štúdií ukazujú, že sa Ki-67 index by mohol byť nezávisle použité ako výsledok prediktor [28]. V našej súčasnej štúdii konzistencie mitotického indexu a Ki-67 expresie bola analyzovaná pomocou Mcnemar testom a testom Kappa. Výsledky ukázali dobrú zhodu medzi mitotický index a Ki-67 expresie. To ukazuje, že Ki-67 expresie môže byť tiež považovaná ako prognostický ukazovateľ pre určenie malígneho potenciálu žalúdočných GIST.
Existuje niekoľko obmedzení v tejto štúdii. Po prvé, nebolo možné získať žiadne recidívy bez Miera prežitia pacientov, ktorí dostali chirurgickú resekciu žalúdka malých GIST. Po druhé, ďalšie štúdie by mali byť vykonané vyšetrovať nutnosť liekov po chirurgickej resekcii. Po tretie, multicentrickej randomizovanej kontrolovanej štúdie by mali byť vykonané na potvrdenie výhodu chirurgickej resekcii malých žalúdočných GIST v porovnaní s konzervatívnymi pacientmi.
Závery
Prostredníctvom patologické vyšetrenia a génovej analýzy mutácií, sme zistili, že niektoré žalúdočné GIST menej ako 2 cm tiež skrývajú malígny potenciál, a odporučiť chirurgickú resekciu všetkých malých žalúdočných GIST raz diagnózou. . To znamená, že princíp liečenie žalúdočných GIST menej ako 2 cm by mala byť prehodnotená
Poznámky
Jianjun Yang, ventilátor Feng, Mengbin Li prispel rovnakým spôsobom na tejto práci
Skratky
CT :.
Zvýšená brušnej počítačová tomografia
dog1:
Objavený na GIST-1
CZE:
endoskopická ultrazvuk

GIST:
gastrointestinálneho stromálny tumor
HPF:
vysokým výkonom pole
NCCN :.
National komplexných onkologických siete
deklarácia
Poďakovanie
Podporované grantom z Národného prírodovedného Foundation Číny (NO. . 31100643)
protichodnými záujmami
Autori vyhlásili, že nemajú žiadne protichodné záujmy príspevky
autorov
YJJ určené štúdii .; FF podieľal na analýze dát; LMB vykonáva operácie; SL podieľala na získavanie dát; HL zúčastnil immunohistochemisty; CL podieľal na detekciu génových mutácií; WWB pomohol navrhnúť rukopis; XGH vykonal štatistickej analýzy; a ZHW, ako riaditeľ odboru, ktorý koordinuje jej prevedenie, a vypracovala a produkoval konečnú verziu rukopisu. Všetci autori prejednaná a odsúhlasená finálna rukopis.

• Ezrin nadmerná expresia predikuje zlú prognózu adenokarcinóme žalúdka
• Porovnanie endoskopické podslizničním pitvy (ESD) a radikálnym chirurgickom riešení u včasnej rakoviny žalúdka: retrospektívnej štúdie