Chirurgische resectie moet in aanmerking worden genomen voor de behandeling van kleine maag gastro-intestinale stromale tumors

chirurgische resectie in aanmerking voor de behandeling van kleine maag gastro-intestinale stromale tumoren moeten worden genomen
Abstracte achtergrond
De National Comprehensive Cancer Network (NCCN ) beveelt conservatieve follow-up van de maag gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) minder dan 2 cm. Het doel van dit onderzoek was om de klinische en pathologische kenmerken van kleine maag GIST te onderzoeken, opnieuw te evalueren het risico potentieel, en bespreken de behandelingsstrategie van de kleine maag GIST.
Methods
In deze retrospectieve studie, 63 gevallen van kleine maag GIST (minder dan 2 cm) werden chirurgisch weggesneden van mei 2010 tot maart 2013 in onze afdeling. Klinisch-pathologische factoren werden verzameld en het maligne potentieel van kleine maag GIST werd geanalyseerd.
Resultaten
De mitotische index van 14 van de 63 gevallen (22,22%) overtrof 5. De kwaadaardige potentieel van kleine maag GIST was gerelateerd aan de tumor locatie (P
= 0,0218). De mitotische index van 4 van de 8 GIST (50%) zich in de maag cardia meer dan 5, 8 van 28 GIST (28,57%) in de maag fundus meer dan 5, en slechts 2 van de 27 GIST (7,41%) in de maag lichaam overschreden 5. We hebben ook ontdekt dat er een goede samenhang tussen mitotische index en Ki-67 expressie van kleine maag GIST.
Conclusies
Gastric GIST minder dan 2 cm hebben ook maligne potentieel. Zo hebben we aanbevolen chirurgische resectie van alle kleine maag GIST eenmaal gediagnosticeerd.
Sleutelwoorden
Gastric gastro-intestinale stromale tumor maligne potentiële mitotische index Gene mutatie Achtergrond
Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) zijn de meest voorkomende mesenchymale tumor van de gastro-intestinale darmkanaal en vertegenwoordigen 1% tot 2% van gastrointestinale maligniteiten [1]. Zij worden geacht afkomstig te zijn uit de interstitiële cellen van Cajal, de pacemaker cellen van het maagdarmkanaal [2]. Dit is vastgesteld door immunohistochemische kleuring van GIST voor CD117, CD34, gladde spier actine, desmine en S-100 [3]. In 1998, Hirota et al
. gemeld dat GIST geassocieerd met gain-of-function mutaties in het KIT
proto-oncogen [2]. Histologisch, de meeste GIST vertoning spindle cel morfologie (70%), terwijl een minderheid is van epithelioid (20%) of gemengde fenotypes (10%) [4]. GIST kan overal door het gehele maagdarmkanaal voorkomen en worden meestal in de maag (40 tot 70%), dunne darm (20-40%) waargenomen en colon en rectum (5 tot 15%) [5]. Zeldzame gevallen zijn gemeld in de slokdarm, appendix, een grotere omentum en galblaas [6]. Patiënten met maag GIST kunnen geheel asymptomatisch of aanwezig buikpijn, dyspepsie, anorexia, bloedingen, obstructie of teerachtige ontlasting [7].
Volgens de NCCN richtsnoer [8], maag GISTen minder dan 2 cm en met een mitotische index (aantal mitose per 50 HPF (high-krachtvelden)) minder dan 5 werden als zeer laag risico. Aldus chirurgische interventie met negatieve marges is de behandeling van keuze voor primaire, gelokaliseerde maag GISTen groter dan 2 cm, terwijl conservatieve opvolging van laesies kleiner dan 2 cm [9-11] wordt voorgesteld. Echter wordt aangenomen dat alle GIST kwaadaardig potentieel [12], met inbegrip van kleine gastrische GIST (minder dan 2 cm). Tot op heden is er weinig bekend over het natuurlijk beloop van kleine maag GIST, en geen literatuur heeft de mitotische index en genmutatie spectrum van kleine maag GISTs gemeld.
Gegeven deze situatie, we veronderstellen dat de behandeling principe van maag GIST minder dan 2 cm moet worden heroverwogen. In de onderhavige studie hebben we retrospectief geanalyseerd klinische en pathologische gegevens van 63 patiënten met maag GIST minder dan 2 cm. Het doel van dit onderzoek was om de potentiële risico opnieuw te evalueren en te heroverwegen de behandeling principe van de kleine maag GIST.
Methods
Patiënten Inloggen Deze studie werd uitgevoerd in de Xijing ziekenhuis van Maag Lever Darm aangesloten bij de Vierde Militaire Medische Universiteit. Van mei 2010 tot maart 2013, een totaal van 63 patiënten die werden verdacht van het hebben van een kleine maag GIST (maximale diameter ≤2 cm) als gevolg van een onderzoek door endoscopische echografie (EUS) en verbeterde abdominale computertomografie (CT) werden ingeschreven in de huidige studie. Chirurgische resectie werd uitgevoerd door chirurgen die gespecialiseerd zijn in de maag chirurgie in onze afdeling. Deze studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van Xijing Hospital, en schriftelijke toestemming werd verkregen van alle patiënten voor de operatie.
Pathologie
Alle monsters werden direct na resectie in 10% vaste neutraal formaline en routinematig ingebed voor histologisch onderzoek in de afdeling Pathologie in de Xijing Hospital. Immunohistochemie werd uitgevoerd op 3 urn secties volgens de instructies van de fabrikant en de volgende antilichamen: CD117 (polyklonaal, 1: 200, DAKO, Hamburg, Duitsland), CD34 (kloon QBEnd10, 1: 200, Immunotech, Hamburg, Duitsland), Ontdekt op GIST-1 (monoklonaal DOG-1, 1: 200; Novocastra, Newcastle, UK), Ki67 (kloon MIB1, 1: 150, DAKO). Weefseltype (spindle, epithelioid, gemengd) en mitotische index werden gedetecteerd met hematoxyline en eosine kleuring.
Gene mutatiedetectie
DNA van de GIST weefsels werd geïsoleerd onder toepassing van een QIAmp DNA FFPE Tissue kit volgens instructies van de fabrikant (Qiagen , Hilden, Duitsland). Polymerase kettingreactie (PCR) werd gebruikt om KIT
exons 9, 11, 13 en 17 en PDGFRA
exons 12 en 18. De PCR reactie werd uitgevoerd onder toepassing van een Taq PCR Master Mix volgens de instructies van de fabrikant amplificeren (Qiagen, Hilden, Duitsland). Mutaties werden bevestigd door vergelijking van de resultaten met sequencing gensequenties in de NCBI Genbank. Primers gebruikt in de PCR waren als volgt opgesomd: KIT
exon 9 naar voren: TCCTAGAGTAGTAAGCCAGGGCTT, KIT
exon 9 omgekeerde: TGGTAGACAGAGCCTAAACATCC, KIT
exon 11 naar voren: CCAGAGTGCTCTATAGACTG, KIT
exon 11 omgekeerde: AGCCCCTGTTTCATACTGAC, KIT
exon 13 naar voren: GACATCAGTTTGTCAGTTG, KIT
exon 13 omgekeerde: GCAAGAGAGAACAACAG, KIT
exon 17 naar voren: GTGAACATCATTCAAGGCG, KIT
exon 17 omgekeerde: TTACATTATGAAAGTCACAGG, PDGFRA
exon 12 naar voren: TCCAGTCACTGTCCTGCTTC, PDGFRA
exon 12 achteruit: GCAAGGGAAAAGGGAGTCTT, PDGFRA
exon 18 naar voren: ACCATGGATCAGCCAGTCTT, PDGFRA
exon 18 omgekeerde:. TGAAGGAGGATGAGCCTGACC
Statistische analyse
De gegevens werden verwerkt met behulp van SPSS 16.0 voor Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Numerieke variabelen werden uitgedrukt als het gemiddelde ± SD, tenzij anders vermeld. Discrete variabelen werden geanalyseerd met behulp van de Chi-kwadraat test of Fisher's exact test. De consistentie van de mitotische index en de Ki-67 werd geanalyseerd met testen McNemar en de Kappa-test. of the P
waarden werden als statistisch significant op het 5% niveau. Resultaten
Patiënt en tumorkarakteristieken
klinische en pathologische kenmerken van de patiënten en tumoren worden samengevat in Tabel 1. Drieënzestig patiënten die voldeden aan de criteria voor de diagnose van verdachte EUS kleine gastrische GIST werden ingeschreven en omvatte 39 mannen en 24 vrouwen. De gemiddelde leeftijd was 62,44 ± 9,76 jaar (bereik: 39-89 jaar). Ongeveer 73,02% van de patiënten waren symptomatisch. Bij de presentatie van symptomen waren buikpijn (28,57%), bloedingen (7,94%) en buikpijn (36,51%). Op basis van de EUS, pathologie en operatieve verslag werden 8 tumoren in de cardia, 28 tumoren in het maag fundus en 27 tumoren in het maag lichaam. Ongeveer 22,22% van de patiënten had meer dan 5 mitotische figuren per 50 HPF en 22,22% van de patiënten een positieve Ki-67 kleuring (> 5%). Een totaal van 61 van de 63 onderzochte gevallen (96,83%) positief gekleurd voor CD117, 61 van de 63 gevallen (96,83%) gekleurd positief voor DOG-1, en 62 van de 63 gevallen (98,41%) gekleurd positief voor CD34. Moleculaire analyse bleek KIT
exon 11 mutatie in 47 gevallen, KIT
exon 9-mutatie in 3 gevallen, KIT
exon 13 mutatie in één geval, KIT
exon 17 mutatie in één geval, PDGFRA
exon 18 mutatie in één geval, en het wild-type in 10 cases.Table 1 Klinische en pathologische kenmerken van kleine maag gastro-intestinale stromale tumoren (GIST)
kenmerken
Cases (n = 63)

Age
62,44 ± 9,76
Sex
Man
39
Vrouw
24
Tumor locatie
Cardia
8
Gastric fundus
28
Gastric lichaam
27
klinische symptomen
Pain
18
Bloeden
5
Ongemak
23
asymptomatische
17
mitotische index
≤5
49 Restaurant > 5
14
Ki-67
≤5
49 Restaurant > 5
14
CD117
Positieve
61
Negatief 2
DOG-1
Positieve
61
Negatief 2
CD34
Positieve
62
Negatief 1
Gene mutatie
KIT
exon 11
47
KIT
exon 9
3
KIT
exon 13
1
KIT
exon 17 1
PDGFRA
exon 12
0
PDGFRA
exon 18 1
Wildtype
10 Ondernemingen de relatie tussen mitotische activiteit en klinische kenmerken Ondernemingen de correlaties van de mitotische activiteit en klinische kenmerken zijn samengevat in Tabel 2. de resultaten tonen dat de mitotische index was niet statistisch verschillend en hadden geen correlatie met de leeftijd, geslacht, tumorgrootte en klinische symptomen. Echter, de mitotische index voor het winnen van gastrische GIST (P
< 0,05). De verhouding van mitotische index (> 5 per 50 HPF) was het hoogst in de GISTs in de cardia (50%) en het laagst in het gastrische lichaam (8%). Geen GIST werd gevonden in de maag antrum in onze huidige studie. Hoewel de verhouding van mitotische index (> 5 per 50 HPF) van gastrische GIST tussen 1 tot 2 cm hoger dan die van gastrische GIST minder dan 1 cm (33,33% tegenover 12,12%) was, was er geen significant verschil tussen de twee groepen .table 2 De relatie tussen mitotische activiteit en klinische kenmerken
kenmerken
mitotische index
Statistieken
Age
≤5 Restaurant > 5
≤50
7 1
P
= 0,1400
51to 60
8 verhuur 4
61to 70
27 verhuur 4 Restaurant > 70
7
5
Sex
Man
31
8
P
= 0,7591
Vrouw
18
6
size tumor
≤1 cm
29 verhuur 4
P
= 0,0678
1-2 cm
20
10 | tumor locatie
Cardia
4 verhuur 4
P
= 0,0218
maagfundus
20
8
Gastric lichaam
25 2
klinische symptomen
symptomatische
34
12
P
= 0,3155
asymptomatische
15 2
McNemar's test en de Kappa-test werden gebruikt om de overeenkomst tussen mitotische index en expressie te meten van Ki-67 van de kleine maag GIST. De resultaten in Tabel 3 tonen een goede samenhang tussen mitotische index en Ki-67 expressie (p = 1,0000
, Kappa = 0,724) .table 3 De consistentie van mitotische index en Ki-67 expressie van kleine gastrische gastrointestinale stromale tumoren (GIST )
Ki-67
Statistieken
≤5
> 5
mitotische index
≤5
46
3
P
= 1.0000 Restaurant > 5
3
11
Kappa = 0,724
Discussie
Het management van GIST is meestal gebaseerd op tumorgrootte omdat biopsie niet aanbevolen en mitotische index niet gemakkelijk en nauwkeurig worden bepaald [13]. De National Comprehensive Cancer Network adviseert chirurgische resectie voor tumoren groter dan 2 cm als gevolg van maligne potentieel, en letsels minder dan 2 cm kunnen conservatief worden opgevolgd [14]. Hierdoor kan de maligne potentieel van kleine gastrische GIST niet nauwkeurig worden bepaald door het ontbreken van mitotische index op basis van pathologie. Echter, elke GIST nu beschouwd als potentieel kwaadaardige en zelfs GIST met lage mitotische snelheden werden gerapporteerd lokaal terugkeren of uitzaaien [15]. De huidige studie getracht de klinische en pathologische kenmerken van kleine maag GIST te identificeren en om de behandeling strategie van kleine maag GSITs bespreken.
Als een specifieke marker van GIST, CD117 heeft een goede gevoeligheid en was sterk uitgedrukt in bijna 85% tot 94 % van de gevallen [16]. De hoge gevoeligheid en specificiteit van CD117 is een bruikbare merker in GIST onderscheiden van andere mesenchymale tumoren van het maagdarmkanaal. DOG1 (ontdekt op GIST-1) is een nieuw geïdentificeerde marker van GIST, West et al
. meldde alomtegenwoordige expressie van DOG-1 in GIST en demonstreerde de immunoreactiviteit voor DOG-1 in 97,8% van de GIST [17]. Veel rapporten toonden aan dat de gevoeligheid voor CD117 en DOG1 zijn bijna dezelfde, en de twee factoren consistentie. Als een hematopoietische stamceltransplantatie antigeen, CD34 is gewoonlijk aanwezig in GIST, maar is minder specifiek dan CD117 en DOG1. De positieve verhouding van CD34 op ongeveer 60% tot 70% [18]. In onze huidige studie, de klinische en pathologische kenmerken van kleine maag GISTen waren in overeenstemming met de verwijzingen gerapporteerd. Deze geven aan dat er geen significant verschil in de klinische en pathologische kenmerken tussen de kleine gastrische GISTen in onze studie en GIST eerder gemeld.
Tumorgrootte en mitotische index zijn de beste prognostische indicatoren voor het vaststellen maligne potentieel van GIST [19 ]. In onze huidige studie, hoewel alle maag GIST waren minder dan 2 cm, de mitotische index van 14 kleine maag GIST was groter dan 5 per 50 HPF. Het was opvallend om te zien dat 22,22% van de kleine maag GIST vertoonden een laag risico, waarbij de maligne potentie aangegeven en impliciet de noodzaak van chirurgische resectie van kleine maag GIST. Verder analyseerden we de relatie tussen tumorgrootte (≤1 cm versus 1-2 cm) en mitotische index. We vonden dat er geen significant verschil tussen de twee groepen, en de mitotische index van 4 van de 33 maag GIST (≤1 cm) groter was dan 5 per 50 HPF. In deze situatie, we denken dat alle GIST weggesneden eens moeten worden gediagnosticeerd. Naast tumorgrootte en mitotische index, wordt de locatie van GIST ook beschouwd als een van de risicofactoren. Er wordt gemeld dat de locatie van GISTs in de gastrische cardia en gastro-oesofageale overgang is een ongunstige prognostische factor [20]. In onze huidige studie werden 8 maag GISTs gevestigd in de maag cardia, en de mitotische index van 4 gevallen meer dan 5, waaruit blijkt dat GIST gevestigd in de maag cardia bezitten meer maligne potentie dan die gevestigd in de maag fundus en maag lichaam.
Het huidige beleid voor de maag GIST minder dan 2 cm is meestal conservatief, tenzij tumoren groeien of symptomen optreden [21]. In onze huidige studie, 46 van de 63 gevallen (73,02%) werden gepresenteerd met symptomen zoals pijn, bloedingen en ongemak. De hoge presenteren symptomen het gevolg van de combinatie van maagkanker en gastrische GIST patiënten in onze studie. Zelfs in de resterende 17 asymptomatische patiënten, de mitotische index van 2 gevallen meer dan 5 per 50 HPF, wijst maligne potentieel. Deze resultaten geven ook aan dat de maag GIST minder dan 2 cm uitgesneden eenmaal worden vastgesteld omdat de meeste van de kleine gastrische GIST gepresenteerd met symptomen en sommige asymptomatische gevallen bezat maligne potentieel.
In 1998, Hirota et al
. verslag uit over hun baanbrekende ontdekking van KIT
mutaties in GIST. Het is nu vastgesteld dat 70% tot 80% van de GIST's herbergen KIT
genmutatie [22]. De meeste zijn exon 11 mutatie, die constitutief geactiveerde receptoren leidt tot ongereguleerde autofosforylering van de intracytoplasmatische tyrosinekinasen [23] veroorzaken. KIT
mutaties in exonen 9, 13 en 17 komen minder vaak voor en zijn geassocieerd met een agressiever gedrag van de tumor [20]. PDGFRA
mutaties optreden bij ongeveer 20% tot 25% van maag- GIST en meestal in exon 18 [24]. KIT Kopen en PDGFRA
mutaties elkaar uitsluiten [25]. Zeer zeldzame gevallen kunnen mutaties in het BRAF-kinase [26] hebben. GIST zonder een mutatie in een van beide KIT golfreizen of PDGFRA
genen zijn goed voor ongeveer 10% tot 15% van de GIST en staan ​​bekend als wild-type [27]. In onze huidige studie, 74,60% van de kleine maag GIST haven een KIT
exon 11 mutatie, 4 gevallen (4,76%) haven een KIT
exon 9-mutatie, één geval (1,59%) herbergt een KIT
exon 13 mutatie en één geval (1,59%) herbergt een KIT
exon 17 mutatie. Één geval (1,59%) herbergt een PDGFRA
exon 18 mutatie, en 10 gevallen (15,87%) waren wild-type. Deze resultaten tonen aan dat de genmutatie spectrum van kleine maag GISTen in onze huidige studie is in overeenstemming met de verwijzingen gerapporteerd.
Sommige auteurs het gebruik van Ki-67 als een meer objectieve parameter voor risicobeoordeling hebben voorgesteld, omdat multivariate analyses in verschillende studies geven aan dat Ki-67 index onafhankelijk kan worden als resultaat voorspeller [28]. In onze huidige studie, de consistentie van de mitotische index en Ki-67-expressie werd geanalyseerd met behulp van testen McNemar en de Kappa-test. De resultaten toonden een goede samenhang tussen mitotische index en Ki-67 expressie. Dit gaf aan dat Ki-67 expressie ook kan worden beschouwd als een prognostische indicator voor het bepalen van maligne potentieel van maag GIST.
Er zijn verschillende beperkingen in de huidige studie. In de eerste plaats kon geen recidief-vrije overleving van patiënten die een chirurgische resectie van kleine maag GIST ontvangen worden verkregen. Ten tweede moeten verdere studies worden verricht om de noodzaak van medicatie na chirurgische resectie onderzoeken. Ten derde, multicentrische, gerandomiseerde gecontroleerde studies moeten worden uitgevoerd om het voordeel van de chirurgische resectie van kleine maag GIST in vergelijking met conservatieve patiënten te bevestigen.
Conclusies
Door pathologisch onderzoek en genmutatie analyse hebben we vastgesteld dat sommige maag GIST minder dan 2 cm ook haven maligne potentieel, en aan te bevelen chirurgische resectie van alle kleine maag GIST eenmaal gediagnosticeerd. . Zo is de behandeling principe van maag GIST minder dan 2 cm moet worden heroverwogen
Notes
Jianjun Yang, Fan Feng, Mengbin Li eveneens bijgedragen aan dit werk
Afkortingen
CT:.
Verbeterd abdominale computertomografie
DOG1:
Ontdekt op GIST-1
EUS:
Endoscopische echografie

GIST:
Gastro-intestinale stromale tumor
HPF:
High-power velden
NCCN:.
National Comprehensive Cancer Network
verklaringen
Dankwoord
ondersteund door subsidies van de National Natural Scientific Foundation of China (NO. . 31100643)
Concurrerende belangen Ondernemingen De auteurs verklaard dat zij geen concurrerende belangen bijdragen
Authors '
YJJ ontwierp de studie.; FF deelgenomen aan data-analyse; LMB voerde de operatie; SL nam deel aan de verwerving van gegevens; HL deelgenomen aan immunohistochemisty; CL deelgenomen aan genmutatie detectie; WWB geholpen om het manuscript op te stellen; XGH verricht de statistische analyse; en ZHW, als directeur van de afdeling, coördineerde de uitvoering en het ontwerp, en opgesteld en produceerde de definitieve versie van het manuscript. Alle auteurs beoordeeld en goedgekeurd het definitieve manuscript.

• Ezrin overexpressie voorspelt de slechte prognose van maag adenocarcinoma
• Een vergelijking van endoscopische submucosale dissectie (ESD) en radicale chirurgie voor vroege maagkanker: een retrospectief onderzoek