Analiza proteinov celičnih povezanih cikla v želodčni intramucosal raka diferencirana tipa, ki temeljijo na mucin fenotipi: nova hipoteza zgodnje želodca rakotvornost, ki temelji na mucin fenotip

Analiza proteinov celičnih povezanih cikla v želodčni intramucosal raka razlikuje tipa, ki temeljijo na mucin fenotipi: nova hipoteza zgodnje želodca rakotvornost, ki temelji na mucin fenotip
Abstract
Ozadje
Nepravilnosti v celici regulatorjev cikla so skupne značilnosti človekovih raka, in nekaj od teh dejavnikov so povezani z zgodnji razvoj želodčnega raka. Vendar pa so nedavne raziskave pokazale, da je bila želodčnega raka tumorigeneze označen s mucin ekspresije. Tako je bilo izražanje vzorce proteinov celičnih povezanih cikla raziskovali v zgodnji fazi želodca raka razlikuje tipa ugotoviti Mehanistične odnose z mucin fenotipi.
Metode
imunskim barvanjem za ciklini D1, A, E, in p21, P27, p53 in β-catenin je bila uporabljena za preučitev oslabitev celičnega cikla v 190 želodca intramucosal raka diferenciran tipa. Mucin fenotipi so določena s prijavo MUC5AC, MUC6, MUC2 in CD10. je bilo obravnavanih tudi za Ki-67 pozitivna stopnja (PR).
Rezultati
Overexpressions za p53, so ciklin D1 in ciklin Bistveno bolj pogoste na fenotip želodca kot črevesne fenotip. Ciklin A smo prekomerno v mešanem fenotipa v primerjavi s črevesno fenotip, medtem ko je bil P27 prekomerno pogostejši v črevesni fenotipa kot v mešanem fenotipa. Zmanjšanje p21 je skupna značilnost raka na različno tipa želodca intramucosal preučiti.
Sklepi
Naši rezultati kažejo, da se prikažejo vrednosti nekaterih regulatorjev celičnega ciklusa, da je povezana z mucin fenotipi zgodnjih želodcu raka diferenciran tipa.
Ozadje
napredovanje skozi cikel celic in celične proliferacije, so pod nadzorom niza ciklini in ciklin-odvisne kinaze (CDK) kompleksov [1-3]. Kopičijo dokazi kažejo, da je napredovanje tumorigeneze pogosto vključuje nepravilnosti v prijavi ciklini in drugih celic cikla povezanih genov [1-3]. Nepravilnosti so bile za ciklini D1, A, E in njihove sodelujoči partnerji, kot so ciklin-odvisne kinaze (CDK), ki spodbujajo celično cikla napredovanja našel [1, 3]. Poleg tega lahko ti progresivni dejavniki, ki zavirajo blokatorji, kot p21, p27 in p57, in drugo skupino z zaviralci beljakovine, vključno P16, P15 in P18 [4-10]. Nenadzorovano širjenje, ki je značilna tumorske celice je mogoče v veliki meri pojasniti z dobičkom in /ali izgubo beljakovin funkcij, ki sestavljajo cikel celic. Ureditev teh proteinov celic, povezane cikla je drugi dejavniki, vključno z p53 in beta-catenin ureja tudi njihove spremembe tudi škoduje cikel celic, ki izhajajo iz nenadzorovanega širjenja [11-15].
Od zgoraj celic ciklo sorodni proteini, ključni regulatorji napredovanja skozi G1 fazi celičnega cikla, so ciklin D1 in ciklin E, p53, p21 in P27 [1, 4, 6, 12]. Njihovo nenormalno izrazi so mislili, da igrajo osrednje vloge pri napredovanju tumorigeneze in je bilo ugotovljeno, da obstajajo motnje v številnih človeških malignostmi. Ciklin A je tudi član proteina superdružine ciklin, ki se lahko aktivira ob prehodu iz G1 v fazo S celičnega cikla. Nenormalne izrazi ciklin A so povezana s slabimi rezultati v različnih oblikah raka [8, 9]. Poleg tega je jedrska izražanje beta-catenin vpleten v gastrointestinalnega raka [14, 15]. β-catenin kopiči v jedru zaradi oslabitve signala poti NT in njegov jedrski izraz spodbuja napredovanje celičnega cikla in celično proliferacijo [14, 15]. Vendar pa do danes, njegovo delovanje ni bilo dokazano, da vplivajo na patogenezo zgodnjih želodcu raka diferenciran tipa.
Nedavne študije so pokazale, da so celične mucin izrazi in tumorske fenotipov, povezane s klinično-patoloških ugotovitvah in tumorigeneze v differentiated- vtipkate želodca raka [16-19]. V mucin fenotipi tumorjev so predvsem razvrščeni v 3 vrste: želodčne, črevesne in mešanih fenotipov [16, 17]. Fenotip želodca je značilna slabih rezultatov, različne histološke značilnosti in poseben podtip genskih sprememb, vključno mikrosatelitnih nestabilnost (MSI) [17, 18]. V nasprotju s tem črevesne fenotip je zelo dobro diferenciran tipa, z nizko proliferativni aktivnosti ter pomanjkanje MSI [17]. Med izrazi MUCINS s tumorskimi celicami opredelitev značilnosti tumorja na želodcu raka [16-19]. Tako je pomembno za razumevanje zgodnjih tumorigeneis iz želodca raka, naj preuči bioloških sprememb v skladu s temi mucin fenotipe [16-19].
Čeprav so poročali o nekaj študij v zvezi z izrazi dejavnikov celic povezanih cikla [ ,,,0],3-7], združenja zgodnjih želodcu raka diferencirana tipa in njihove mucin fenotipov in spremembe proteinov celičnega povezane cikla ne razumemo v celoti. V tej študiji smo preučili nepravilnosti beljakovin celic, povezane z cikla zgodnji fazi želodcu raka razlikuje tipa, ki temeljijo na mucin fenotipi.
Metode
so pacientov
Materiali za to študijo, pridobljene od 190 bolnikov z primarni zgodnje želodca raka, ki so bile diagnosticirane na oddelku za diagnozo patologijo molekularno, Oddelek za patologijo, Iwate Medical University, Morioka, Japonska. Privolitev je bila dana pri vseh bolnikih, ki jih preučujejo. Poleg tega je naša raziskava odobriti naša etičnega odbora (naslov, molekularno analizo gastrointestinalnih tumorjev in okoliških sluznice, referenčna številka, H21-140, etika odbor Iwate Medical University). Ti tumorji so bili skladni s intramucosal raka razlikujejo tipa, in so bili pridobljeni iz vzorcev endoskopsko Submukozno seciranje (ESD). Za histološke merila, ki se uporabljajo, da bi histološke diagnoze so temeljile na naših bolnišničnih meril [16], ki so bile spremenjene od tistih raziskovalnega združenja japonskih za gastrični rak [20], saj obstajajo razlike v histoloških sodb med japonske in zahodne patologi. Podrobna klinično-patoloških podatkov (starost bolnika, spol, mesto tumorja, velikost tumorja, makroskopski vrsta in stopnja diferenciacije tumorja) so prikazani v dodatni datoteki 1.
V tej študiji, intramucosal diferencirana tipa raka so sub-razvrščena v 3 skupine glede na tumorja jedrske ocena: nizka, vmesne ali visoke. Razred tumor je bila določena v skladu s predhodno objavljenih meril [17]. Na kratko je rak nizko stopnjo diagnosticirani s prisotnostjo celic s povečanimi, hyperchromatic jeder, ki so bile v veliki meri omejene na bazalnih dele celic, vendar so imeli več nepravilne in kompleksnih žleze kot želodca adenomov. Tumorji, ki vsebuje celice, ki imajo očitno izgubo polarnosti, visoko jedrsko nepravilnosti, so bili razširjeni jedrce in hyperchromatin razvrščena kot visoko kakovostne raka. Visoki razred raka pogosto pokazali veliko arhitekturno atipijo, kot so visoke arhitekturne ali žleznih izkrivljanja. Vmesne ugotovitve med nizko in visoko kvalitetnega raka so bile priznane kot vmesne oblike raka. Vendar pa je bil histološki Razlikovanje med želodca adenoma in rakom slabe kakovosti, včasih zelo težko. Diapozitivi so neodvisno ocenila 2 izkušeni patologov (S. T. in N. S.); V nekaterih primerih, v katerih se vrednotenja, ki različne rezultate, je bilo doseženo razlaga soglasje po ponovni preučitvi.
Imunohistokemija
Takoj po izrezu so osebki določene v 20% nevtralnem zastalega formalinu, vdelana v parafinskega voska, narežemo na 3 mikrometrov parafin sekcije in obarvamo s hematoksilinom in eozinom (HE) za rutinsko svetlobno mikroskopijo. Za imunohistokemično barvanjem, smo dodatne 3 pm debela odseki reši pred-parafin vgrajeni tkiva in postavi na poli-L-lizina prevlečenih steklenih ploščicah. Na kratko smo sekcije deparaffinized v ksilena in dehidriran. Za določitev mucin fenotipi, je imunskim barvanjem narejeno za MUC 2 (Ccp58, Novocastra Laboratories, Newcastle, UK), CD10 (56C6, Novocastra Laboratories), MUC 5AC (CLH2, Novocastra Laboratories) in MUC 6 (CLH5, Novocastra Laboratories, Newcastle , UK). Poleg tega je bila imunskim barvanjem narejeno za p53 (klon, Do7, DAKO, CARPINTERIA, CA, ZDA), Ki-67 (MIB-1, Dako), p21 (SX118, Dako), P27 (SX53G8, Dako), ciklina D1 ( SP4, Nichirei Co., Tokyo), ciklin E (13A3, Novocastra Laboratories), ciklin A (6E6, Novocastra Laboratories) in β-catenin (BD, transdukcija Laboratories).
Imunohistokemija uporabili sistem DAKO Predstavljajte si +, ki sestoji iz dekstrana polimeri, konjugiranih s hrenovo peroksidazo (DAKO), kot je opisano predhodno [16, 17]. Osebki segrevamo z mikrovalovno v citratnem pufru (pH 6,0), 3-krat za vsako 5 minut pri 750W pred reakcije s protitelesi (H2500, Mikrovalovna procesor, Bio Rad, ZDA), kot je opisano predhodno [16, 17]. Hematoksilin bila uporabljena kot za nasprotno.
Pri ocenjevanju mucin ekspresijo
V tej študiji so želodčnih tumorjev razdeljeni v 4 skupine glede na njihove imunskim barvanjem vzorcev. Želodčne fenotip je bil opredeljen kot tumorji, ki imajo prevladujoč intracitoplazmičnimi mucin tipa želodca, kot je določeno z imunskim barvanjem z želodčne mucin ljudi (MUC5AC) in /ali mucin pilorično žlez (MUC6), vendar brez MUC-2 pozitivnih celic. Črevesni fenotip je označena s tumorjem prikazuje MUC2-pozitivnih celic in /ali CD10 pozitivna (skupaj z obrobo čopičem). Ti tumorji so bili razdeljeni tako, da tankega črevesja, vpojne celic. Črevesna fenotipa tumorji so sub-razdeljeni v 2 skupini: debelega tip (pozitivno za MUC 2 samo) in tankega črevesa tipa (pozitivne za CD10). Mešani fenotip je bil opredeljen kot tumor, ki ima imunskim barvanjem v skladu s tipom želodca (pozitivnih celic za MUC5AC in /ali pilorično mucin žleze), kakor tudi črevesne tipa mucin (pozitivnih celic za CD10 in /ali MUC2). Na koncu so tumorji brez imunskim barvanjem bodisi želodca ali črevesne fenotipov dodeljena "neuvrščene" tip. Immunopositive rezultati za > 5% tumorskih celic so se šteli za pozitivne in immunopositive rezultati za < 5%, kot negativno, v skladu s prejšnjimi poročili [16, 17, 21].
Merjenje Ki-67 pozitivno stopnjo (PR)
Naključne območja iz vsakega vzorca so bili izbrani za štetje Ki 67 pozitivnih jeder . Pozitivna stopnja Ki-67 je bil izračunan kot odstotek Ki-67 pozitivnih jeder tumorskih celic, določen v 10 visoke moči polj (HPF, x 400), ki je bila določena po štetjem vsaj 500 tumorske celice na tumorski vzorec. Tumor proliferacije dejavnost je razvrščena v 2 skupini: visoko in nizko. Proliferativna aktivnost določimo po naših merilih [16, 17]. Na kratko smo PR tkiva merjeno v obeh tkiva tumorja in njegovo obdaja non-neoplastičnim tkiva. Visoko orožja je zdelo, če bi bil PR v tumorskem tkivu višji kot v ne-neoplastičnega tkiva. Nizko širjenje bil ocenjen če je PR v tumorskem tkivu nižja kot v ne-neoplastičnega tkiva.
Imunohistokemičnim oceno proteinov celic povezanih cikla
je delež tumorskih celic na odseku ocenili s prostim očesom in dodeli rezultat kot povzeti v dodatni datoteki 2A. Skupaj 500 celic bili prešteti v naključnih področjih z reprezentativnimi področij lezije. Za vse označevalcev, je samo jedrska obarvanje štejejo za pozitivne. Intenzivnost obarvanja je bila ocenjena na 5-stopenjski lestvici (0 do 6 +) in rezultat je bila dodeljena glede na intenzivnost (Dodatna datoteka 2B). Indeks obarvanje bil preprost multiplikativni produkt celičnosti in barvanja točk. Naslednji je visoka ekspresija v tumorskih celicah zabeleži, če je indeks obarvanje višja v tumorskih celicah kot v svojem obdaja non-neoplastičnim tkiva. V nasprotju s tem pa je bila nizka izraz za tumorskih celic zabeleži, če je indeks obarvanje nižji ali enak v tumorskih celicah kot v ne-neoplastičnega tkiva. Na primer, predstavnik sliki prikazano na sliki 1. bila Prvotni kriteriji prej [22] opisali, in trenutna merila so bila uporabljena z manjšimi spremembami. Dve poglavji smo barvali in vrednosti so bile na podlagi srednje vrednosti 2 posameznih rezultatov. Slika 1 Primer želodca intramucosal raka razlikujejo tipa. Medtem ko je indeks oceno za ciklin D1 izražanja 16 v želodčni sluznici raka (b), rezultat je 4 v svoji okoliškega ne-neoplastične sluznice (a). Tumor, ki je prikazan na sliki 1b je šteti za diferencirano adenokarcinom po japonskih patologi, čeprav je ta tumor šteje želodca adenom ali displazija zahodni patologi.
Statistične analize
Rezultati so podani kot mediana ali povprečne vrednosti. Statistična analiza uporabili Tamhane Test za primerjave med 3 skupine in hi-kvadrat testov za primerjave med 2 skupini. Statistična značilnost je bila ustanovljena na p < 0.05 ravni.
Rezultati
klinično-patoloških značilnosti
Kot je prikazano v dodatni datoteki 3, od raka na 190 želodca intramucosal razlikuje tipa, 23 (12,1%) so bile v želodcu fenotipa, 85 (44,7%) so bili črevesno fenotip in 79 (41,6%), razvrščene kot mešane fenotipov. Le 3 (1,6%), tumorji so bili v neuvrščene vrste. Klinično-patološke ugotovitve, ki temeljijo na mucin fenotipi so navedene tudi v dodatni datoteki 3. ni bilo bistvenih razlik za starost, velikost tumorja, lokacija, mikroskopski tipa ali histološki tip med 3 fenotipi. Vendar pa pri želodčnih in mešanih fenotipi so incidenca visoko kvalitetnega tumorjev bistveno višje za želodčnih in mešanih fenotipe kot črevesno fenotip (p < 0,01 in p 0.05, v tem zaporedju). Poleg tega je bil /ženski razmerje moški za mešani fenotip OWER kot pri drugih vrstah (p < 0,05)
v tej študiji, so bili v želodcu fenotipe razvrščeni v 3 sub-fenotipe:. MUC5AC (+) /MUC6 (+), MUC5AC (+) /MUC6 (-) in MUC5AC (-) /MUC6 (+). Petnajst (65,2%) imela MUC5AC (+) /MUC6 (+) vzorec, 5 (21,7%) je imela MUC5AC (+) /MUC6 (-) vzorec in 3 (13,1%) je bila razčlenjena kot MUC5AC (-) /MUC6 (+) vzorec. Med 3 želodca sub-fenotipov, ni bilo ugotovljenih clinicopathological razlike. V nasprotju s tem pa so bile črevesne fenotipe razdeljen na malem črevesju (N = 67) in debelega (n = 18) fenotipe. Ni bilo bistvenih razlik med njimi so starost, velikost tumorja, lokacija, makroskopski tipa ali histološki tip.
Izraze beljakovin celic, povezane s ciklom, ki ga mucin fenotipov
Ne p53 prekomerno bilo mogoče najti v nobenem okoliškega ne-neoplastične sluznice. Čezmerno p53 so opazili pri 33 od 190 primerov, ki smo pregledanih (17,4%), in je bil bolj pogosto videli v želodčni fenotip (10/23, 43,5%) v primerjavi z drugimi 2 vrsti (črevesne fenotip, 13/85, 15.3 % in mešano fenotip, 9/79, 11,4%). Čeprav je razlika med želodčnih in črevesnih fenotipe ni dosegla statistične značilnosti (p = 0,054), želodca in mešana fenotipe pokazali signifikantne razlike (p < 0,05). Poleg tega ni bilo p53 prekomerno najdemo v nizke stopnje raka (0/26). V nasprotju s tem je p53 izraženi pri 11 od 103 srednjega razreda raka (10,7%) in 22 od 61 visoko kvalitetnega raka (36,1%). Pomembne razlike med visoko kakovostne raka in nizko stopnjo ali srednjega razreda raka je bilo ugotovljeno, (p < 0,01).
P21 je izrazil predvsem v površinskem epiteliju črevesne metaplastic žleze in želodca foveolar epitela. Pogostost znižanem izražanja p21 je 59 190 tumorjev (31,1%). Zmanjšana p21 izraz je pogosto opaziti v želodcu, črevesne in mešanih fenotipov. Ni bilo bistvene razlike v nižjih P21 izrazov med 3 fenotipi.
Izražanje p27 je bila omejena na površno epitela in osnovo črevesne metaplastic žleze. Pogostost znižanem izražanja p27 bil v želodcu raka, ki smo pregledanih (12/190, 6,3%), zelo nizka. V nasprotju s tem je bilo opaziti pogostost P27 prekomerno v 53 od 190 tumorjev (27,9%). Pogostost p 27 čezmernega je bila višja v črevesni fenotip (31/85, 36,5%) kot v želodcu (6/23, 26,1%) in mešanih fenotipov (16/79, 20,2%). Vendar te razlike niso bile statistično značilne.
Ciklin D1 bila izražena na spodnji polovici črevesne metaplastic žleze. V želodcu raka pregledanih 27 190 primerih (14,2%) je pokazala, prekomerno ciklin D1. Ciklin D1 je prekomerno v želodčni fenotipa za 7 od 23 primerih (30,4%). Za primerjavo, je čezmernim ciklin D1 najdemo v 11,8% (10/85) in 12,7% (10/79), črevesne in mešanih fenotipi, oz. Ni bistvene razlike je bilo med želodca fenotip in druge vrste.
Podajanje ciklin A je primarno omejen na spodnji polovici črevesne metaplastic žleze. Pozitivna barvanja za ciklin A so odkrili pri 42,1% (80/190). Pogostost ciklin A prekomerno bila višja v želodčni fenotip (16/23, 69,6%) kot v črevesni fenotip (25/85, 29,4%; p < 0,01). Vendar pa je bilo ugotovljeno, ni bistvene razlike med želodca in mešanih fenotipov (39/79, 49,4%).
Non-neoplastične žleze so bili večinoma negativni ciklin E. V želodca raka pregledanih pogostost ciklin E prekomerno Zelo je nizka. Ni bistvene razlike med 3 mucin fenotipov je videl.
V tej študiji le jedrske izraz za beta-catenin bil obravnavati kot pozitiven. Nobenega jedrskega izraz beta catenin opazili pri okoliški non-neoplastično sluznico, razen pilorično žlez. Večina pilorično žleze izrazil jedrske beta-catenin. izraz jedrska β-catenin je bilo v 80 od 190 tumorjev (36,8%). Čeprav črevesno fenotip (44/85, 51,8%) je pokazala najvišjo frekvenco za jedrsko beta catenin med 3 fenotipi, razlika ni bila pomembna.
Visoko stopnjo proliferacije tumorskih celic je bil prikazan v več kot 30% Ki -67 PR v večini želodca raka, ki jih preučujejo. Po naših kriterijih, je visoka širjenje najdemo v 101 190 tumorjev (53,2%). Visoko proliferacije tumorskih celic smo pogosteje opazili v želodcu in mešanih fenotipe primerjavi s črevesno fenotipa (p < 0,01 in p 0.05). Smo povzeti teh rezultatov za povezane ciklom proteinov celic, ki temeljijo na mucin fenotip na sliki 2. Poleg tega je reprezentativni primer je prikazan na sliki 3. Slika 2 frekvenc, povezanih cikla proteinskih izrazov celic v želodcu, črevesna in mešanih fenotipe. Želodčne fenotipa raka so značilni overexpressions p53 in ciklin A. Čeprav je pogostost P27 prekomerno med črevesne fenotip in drugih fenotipov ni dosegla statistične razlike, lahko to značilnost črevesne fenotipa. Zmanjšanje p21 in kopičenja beta catenin so pogosto opazili v 3 fenotipi. Ki-67 pozitivna stopnja v želodčni fenotip ali mešanega fenotipa višja kot v črevesni fenotip. Statistične primerjave uporablja Tamhane testi za vse 3 fenotipi.
Slika 3 reprezentativnem vzorcu črevesne intramucosal raka razlikuje tipa v želodcu fenotipa. a. Nizka pogled moč tumorskega tkiva. b. Visoka pogled moč tumorskega tkiva. c. p53 čezmernim opazili. d. p21 je zmanjšal. e. P27 je prekomerno. f. Čezmerno ciklin A. g. Nizko izraz ciklin D1. h. Le Muc2 je bila izražena v tem tumorja, kar kaže na črevesno fenotip.
Razprava
kljub padajoči trend pojavnosti, želodčni rak še vedno pomemben zdravstveni problem po vsem svetu, in je najpogostejši tumor na Japonskem. rak Intramucosal je definiran kot tumorja na najbolj zgodnji stopnji raka želodca. Bistveno je, da preuči raka intramucosal za ocenjevanje patogenezo raka želodca. Je splošno sprejeto, da je rakava celica nastane zaradi nenormalnih regulacije celičnega cikla, ki je sestavljen iz več proteinov povezanih cikla celic, kot so ciklini, ciklin inhibitor odvisne kinaze, p53 in beta-catenin. Poleg tega so nedavne študije pokazale, da so različni klinično-patološke ugotovitve za rakom želodca značilna mucin izrazov. Študirali smo nenormalno izrazov, povezanih cikla beljakovine celic, ki spodbujajo želodca rakotvornost, ki temelji na mucin fenotipi v intramucosal raka želodca razlikujejo tipa.
V tej študiji je bila imunohistokemija uporabili za preiskavo ravni izražanja proteinov celičnih povezanih cikla. Immunopositivity za beljakovine celic, povezane z cikla tumorskega tkiva smo določili s primerjavo ravni med tumorsko tkivo in njeni okolici, ki niso tumorska tkiva. Po teh kriterijih, se lahko stopnja immunopositivity tumorskega tkiva se razlikujejo za vsak primer posebej. Vendar pa se lahko ločevanje parametre znotraj teh rakov v kategoriji "nizko" in "visoko" na podlagi primerjave teh dejavnikov, ki nimajo tumorska tkiva biti nekonvencionalen način. "Non-neoplastični" tkivo tudi gastritis (kronično ali kronični aktivni) in /ali intestinalno metaplazijo; parametri v teh različnih vnetnih ali metaplastic tkiv se lahko precej razlikujejo. Je lahko bolj smiselno uporabiti absolutne stopnje (tj dejanski%), namesto tega notranjega relativne vrednosti. Vendar pa menimo, da je to imunohistokemični merilo pomembno za ugotovitev morebitnih aktivnosti proteinov celičnih povezanih cikla v zgodnji fazi želodcu raka diferenciranih tipa, glede na to, da je ne-neoplastične tkivo, ki obdaja tumorsko tkivo tesno povezana z razvojem tumorja.
To je bilo med patologi verjel, da je v želodcu fenotip raka želodca kaže nizko stopnjo atipijo na raka želodca intramucosal razlikuje tipa (19). Vendar pa je v tej študiji, v želodcu intramucosal raka na diferencialni tipa, ki smo pregledanih želodca fenotip pokazala visoko kakovostne atipijo. Čeprav vzrok še ni znan, eden od možnih razlogov je, da je v želodcu fenotip kaže nizko stopnjo atipijo, ki spominja želodca foveolar epitelija histološko, bi bili lahko vključeni v prejšnjih študijah. V tej študiji, so opazili le en primer tumorja. Poleg tega, bi te razlike lahko zaradi števila vzorcev ali do etničnih ali etiološke dejavnikov. Znano je, da je p53 prekomerno povezano s tumorsko razreda. V tej študiji, predlagamo, da je smiselno, da pokažejo visoko frekvenco p53 prekomerno za želodčni fenotipa v primerjavi z drugimi fenotipe.
V tej študiji je bila p53 čezmernim bolj pogosto najdemo v želodčni fenotip kot v črevesju ali mešati fenotipi. Ta ugotovitev kaže, da ima p53 prekomerno ključno vlogo, vsaj v zgodnji razvoj želodčnega raka fenotipa, čeprav so prejšnje študije pokazale postopno povečanje p53 prekomerno želodčnega raka od zgodnjih in poznejših fazah [12].
V tem študija, ki je bila zmanjšana p21 izraz opazili pri približno 30% od 3 mucin fenotipov. Predhodne študije so pokazale, da je nizka izražanje p21 povezana z prognozo bolnikov raka želodca [5, 6]. Vendar pa je le malo znanega o p21 izražanja s strani želodca raka, ki temeljijo na mucin fenotipi. Poleg tega je združenje p21 izražanja z odpovedjo tumor (globina tumorja) ostaja neznan. Naše ugotovitve kažejo, da ima zmanjšano p21 izraz skupno vlogo pri zgodnjem razvoju 3 mucin fenotipov želodčnega raka diferenciran tipa. Vendar prejšnji študija je nakazala, da postopno znižanje p21 izražanja prišlo v poznejši fazi želodčnega raka diferenciranih tipa iz zgodnji fazi [6]. p21 izraz povezana tudi z izrazi drugih proteinov celic povezanih cikla, kot je p27 in Ki-67, po možnosti s p53-odvisni poti [1, 5, 6]. Je bilo hipotezo, da p21 sodeluje z p53 in posledično je celičnega ciklusa nadzorovana s p53-odvisni poti [1, 5]. Nadalje se domneva, da je p21 inhibira tudi s sodelovanjem s P27 [1, 5]. V tej raziskavi pa smo ugotovili, niti korelacijo zmanjšanja p21 z redukcijo P27 niti obratni korelaciji zmanjšanja P27 s p53 prekomerno (podatki niso prikazani). Priporočamo, da obstaja drugačno pot za kontrolo cikla celic v želodcu raka pri ljudeh.
Znano je, da je P27 prototipsko tumorski supresor genov [1-3]. Vendar pa je nedavna študija pokazala, da je, medtem ko je v nekaterih primerih, P27 zavira celični ciklus, v drugih primerih pa pospešuje napredovanje v naslednjo fazo celičnega cikla [23]. Ugotovljeno je bilo, da je bodisi izgube ali nizko izražanje p27 povezana z napredovanja tumorja ali prognozo bolnikov [24, 25]. V nasprotju z drugimi študijah smo pokazali, da je imel nizko izražanje (redukcija) iz p27 zelo nizke frekvence v naši seriji želodčnega raka. Glede na sedanje ugotovitve, zmanjšana P27 izraz ima manjšo vlogo pri razvoju raka želodca diferenciranih tipa.
V nasprotju s tem je čezmernim p27 pogosto najdemo v črevesni fenotipa v primerjavi z drugimi 2 fenotipov, čeprav je razlika med njima niso dosegli statistično pomembno raven. Ali je ta čezmernim p27 povezano z inhibicijo celičnega ciklusa ali napredovanje celičnega ciklusa ni znan, čeprav so predlagali več razlag. Prva je, da P27, ki je prekomerno za zatiranje napredovanju celičnega ciklusa v tumorskih celicah je posledica mehanizma negativne povratne zanke. Nasprotno, drugo razlaga je, da je prekomerno izražanje p27 pozitivno povezana z napredovanjem celičnega ciklusa pri tumorskih celic; da je P27 deluje kot onkogenih dejavnik [23]. Poleg tega je nedavna študija pokazala, da je izražanje p27 ureja izražanje Skp2, ki je ubikvitin ligaze podenoto p27 [26]. Glede na to poročilo, je bil izraz p27 obratno povezana z Skp2 izražanja.
Ciklin D1 prekomerno pokazala le nizke frekvence v zgodnji fazi želodčnega raka diferenciranih tipa (27/190, 14,2%). Vendar, čeprav razlike niso dosegle visok nivo, je bila pogostnost ciklin D1 prekomerno v želodčni fenotip višja kot v črevesni in mešanih fenotipe. Ciklin D1 je bil prej preučevali v več serijah želodca raka, s prijavljenih 20 ~ 56% od čezmernega se poroča [27-29], ki se razlikuje od naših rezultatov. Kot možen razlog za te razlike v ciklin D1 prekomerno, čeprav raka zgodaj razlikujejo tipa, razen želodca fenotip, ne zahteva povečanje ciklin D1, ko je tumor razvil, tumorske celice potrebujejo visoko stopnjo ciklin D1 za napredovanje tumorja. To kaže, da je ciklin D1 prekomerno povezana s prognozo bolnikov v želodcu raka [28].
Čezmerno ciklin A je tudi bolj razširjena v želodca in mešanih fenotipov v primerjavi s črevesno fenotipa. To pomeni, da ima čezmernim ciklin A pomembno vlogo pri tumorigeneze želodcu in mešanih fenotipov. Tako je v želodcu raka, pridobitev želodčne mucin izraza je lahko povezana s ciklin A prekomerno, kar pa ima za posledico visoko širjenja tumorja. Poleg tega so ciklin Tesno povezana s prognozo pacienta ali tumorja agresivnost [8, 9]. To lahko pomeni, da je ciklin A čezmerno povezani tako razvoj in napredovanje tumorjev pri približno polovici želodca raka diferenciran tipa.
V tej študiji, ciklin E čezmernim pokazala nizke frekvence v 3 fenotipi. V nasprotju s tem so prejšnje študije pokazale, da ciklin E prekomerno je v korelaciji s slabim izidom [4, 10], čeprav so bili kontrastni rezultati predlagala [30]. Dosedanji rezultati kažejo, da ima ciklin E prekomerno ni bistveno vlogo pri zgodnjem tumorigeneze želodca raka razlikujejo tipa. Poleg tega lahko prekomerno izražanje ciklina E predvsem spodbujajo napredovanje želodca raka. Te ugotovitve kažejo, da je visoka širjenje želodčne fenotipa lahko označen s tem prekomerno ciklina D1 in /ali ciklina A, ter da se mešana fenotip povezan s ciklin A čezmerno.
Znano je, da β-catenin izraz upregulates cikel celic in ima osrednjo vlogo pri NT signalov poti [14, 15]. V tej raziskavi, je zanimivo, da je β-catenin izraz pogosto opazili v zgodnjih želodčnega raka diferencirana tipa, ki jih preučujejo. To je že znano, da je β-catenin izraz ključnega pomena za debelega razvoj adenom [31, 32]. Dosedanji rezultati in predhodne študije glede kolorektalnim adenomom kažejo, da bo β-catenin izraz pogosta sprememba v zgodnjem razvoju gastrointestinalnih tumorjev [31]. To je mogoče razložiti z ugotovitvami, da je v želodcu raka, so genski promotorji, povezane s signalno potjo NT zelo metilirani [32-34], kar ima za posledico jedrsko kopičenje β-catenin izražanja.
Sklepi
in povzetek, predlagamo, da so celične mucin fenotipi intramucosal adenokarcinome diferencirana tipa želodca odvisna od različnih sprememb celic, povezane cikla, in da ugotovitve klinično-patoloških izhajajo iz različnih poti, ki temelji na mucin izraz: želodčne, črevesne in mešanih fenotipi . Slika 4 prikazuje novo rakotvornost model za intramucosal adenokarcinome diferencirana tipa, ki temelji na njihovih mucin fenotipov. Na podlagi nepravilnosti beljakovin celic, povezane cikla, overexpressions p53 in ciklin A označujejo želodčne fenotip raka, ker se lahko prekomerno izražanje p27 lahko povezana z razvojem črevesne fenotip raka. V nasprotju s tem pa so mešani fenotipa raka značilno, ciklin A čezmerno.

• Združenja za PTPN11 G /A polimorfizma na introna 3 z Helicobactor pyloriseropositivity, želodčne atrofije in raka želodca v Japanese
• Sistematični pregled in metaanaliza laparoskopsko in odprto želodca zaradi napredovalega raka želodca