Analiza proteina stanične ciklusa povezanih u želučanom intramucosal raka diferencirane tipa na temelju mucin fenotipova: roman hipoteza ranog želučane karcinogeneze na temelju mucin fenotip

Analiza proteina stanične ciklusa povezanih u želučanom intramucosal raka razlikuju tipa na temelju mucin fenotipova: roman hipoteza ranog želučane karcinogeneze na temelju mucin fenotip pregled apstraktne pregled pozadine
abnormalnosti stanica regulatora ciklusa su zajedničke značajke u ljudska vrsta raka, a neke od tih faktora su povezane s ranom razvoju želučanog karcinoma. Međutim, nedavna istraživanja su pokazala da rak želuca tumorigenezi karakterizira mucina izraz. Prema tome, izraz obrasci proteina stanične ciklusa povezanih proučavane su u ranoj fazi razlikuju tipa želučanog karcinoma da se utvrdi bilo mehaničkog odnosa s mucinskih fenotipova.
Metode pregled imunološko ciklina D1, A, E i p21, p27, p53 i β-katenina se koristiti za ispitivanje oštećenja staničnog ciklusa u 190 želuca intramucosal raka diferencirani tipa. Mucina fenotipova određene su izrazima MUC5AC, MUC6, MUC2 i CD 10. Ki-67 pozitivnih stopa (PR) također ispitan. Pregled Rezultati
Overexpressions p53, ciklina D1 i ciklin A značajno češće bili u želučanom fenotipa od crijevne fenotipa. Ciklin A je izraženo u mješovitim fenotipa u usporedbi s crijevnom fenotipa, dok p27 prekomjerna ekspresija bila češća u crijevnom fenotipa nego u mješovitim fenotipu. Smanjenje p21 bila je zajednička značajka raka razlikuju tipa na probavni intramucosal pregled ispituje. Zaključci
Naši rezultati pokazuju da su razine pojedinih regulatora staničnog ciklusa čini se da su povezani s mucin fenotipova ranih karcinoma diferencirane tipa želuca. pregled Pozadina pregled napredovanje kroz stanični ciklus i staničnu proliferaciju pod kontrolom niza uz ciklin i ciklin-ovisne kinaze (cdk) kompleksa [1-3]. Prikupljeni dokazi pokazuju da je napredovanje tumorigenezi često uključuje abnormalnosti u izrazima ciklina i drugih gena staničnog ciklusa u vezi [1-3]. Nepravilnosti su pronađeni za ciklina D1, A, E i njihovog povezivanja partnera, kao što su ciklinu ovisne kinaze (cdk), koji promoviraju progresije staničnog ciklusa [1, 3]. Osim toga, ovi progresivna faktori mogu inhibirati blokatora, kao što su p21, p27 i P57, i drugu grupu proteina inhibitora, uključujući p16, p15 i P18 [4-10]. Nekontrolirana proliferacija koja obilježava tumorskih stanica može se u velikoj mjeri objasniti koristi i /ili gubitka proteina funkcija koje obuhvaćaju stanični ciklus. Regulacija tih proteina staničnog ciklusa povezanih regulirano je drugim čimbenicima, uključujući p53 i beta-katenina, a njihovi promjene također utjecati na stanični ciklus, što je rezultiralo u nekontroliranu proliferaciju [11-15]. Pregled od gore navedenih stanica cycle- srodnih proteina, ključni regulatori odvijanje G1 fazi staničnog ciklusa su ciklin D1 i ciklin E, p53, p21 i p27 [1, 4, 6, 12]. Njihova abnormalna izrazi su mislili da imaju ključne uloge u napredovanju tumorogeneze i nađeno je da se ometa u brojnim humanim malignim bolestima. Ciklin A je također član proteina superfamilije ciklina koji se može aktivirati tijekom prijelaza iz G1 u S fazi staničnog ciklusa. Abnormalni izrazi ciklina A koreliraju s lošim rezultatima u različitim humanim karcinomima [8, 9]. Osim toga, nuklearna izraz P-katenina je upleten u gastrointestinalnih karcinoma [14, 15]. β-katenina akumulira u jezgri, zbog oštećenja od signala puta Wnt, a nuklearne ekspresija potiče progresije staničnog ciklusa i staničnu proliferaciju [14, 15]. Međutim, do danas, njegovo djelovanje nije dokazano da utječu na patogenezu ranim diferencirane tipa želučanog karcinoma.
Nedavne studije su pokazale da su stanični mucina izrazi i tumora fenotipova povezanih s kliničko-patoloških nalaza i nastanku tumora u differentiated- upisujete želučani karcinom [16-19]. U mucina fenotipa tumora su prvenstveno bili podijeliti u 3 tipa: želučanih, crijevnih i mješovitih fenotipova [16, 17]. Želučani fenotip je karakteriziran lošim rezultatima, različite histološkoj i određeni podtip genetskih promjena, uključujući mikrosatelitne nestabilnosti (MSI) [17, 18]. Nasuprot tome, crijevni fenotip je vrlo dobro diferencirani tipa, s niskim stanične proliferacije i nedostatak MSI [17]. Izrazi mucina tumorske stanice definiraju karakteristike tumora kod želučanih karcinoma [16-19]. Dakle, to je važno za razumijevanje ranih tumorigeneis želučanog karcinoma ispitati biološka promjena u skladu sa ovim mucinskih fenotipova [16-19].
Iako je broj studija o izrazima staničnih čimbenika ciklusa vezane su izvijestili [ ,,,0],3-7], udruge ranim diferencirane tipa želučanog raka i njihove mucina fenotipova i promjene proteina staničnog ciklusa povezanih nisu u potpunosti poznati. U ovom istraživanju ispitali smo abnormalnosti staničnih proteina ciklus vezane za rane faze razlikuju tipa želučanog karcinoma na temelju mucin fenotipova.
Metode pregled pacijenata
Materijali za ove studije su dobiveni od 190 bolesnika s primarni rani želučani karcinom koji su dijagnosticirana u Zavodu za molekularnu dijagnostiku patologiju Odjela za patologiju Medicinskog sveučilišta Iwate, Morioka, Japan. Informirani pristanak je dobio u svih bolesnika koje smo ispitati. Osim toga, naša studija je odobren od strane našeg etičkog povjerenstva (naslov, molekularne analize tumora gastrointestinalnog i okolne sluznice, poziv na broj, H21-140, Etičko povjerenstvo Iwate medicinskog sveučilišta). Ovi tumori su u skladu s intramucosal raka razlikuju tipa, te su dobiveni iz uzoraka endoskopske submukozne seciranje (ESD). Histološki kriteriji koriste kako bi histološke dijagnoze temelje se na našim kriterijima bolničkih [16], koje su modificirane od onih japanske istraživačkog društva za karcinome želuca [20], kao što postoje razlike u histološkim presuda između japanske i zapadne patologa. Detaljne kliničko-patološki podaci (dob bolesnika, spol, mjesto tumora, veličina tumora, makroskopski vrsta i stupanj diferencijacije tumora) prikazana su dodatne datotečne 1.
u ovoj studiji, intramucosal raka diferencirani tipa su pod-svrstati u 3 skupine prema tumora nuklearne ocjena: niski, srednji ili visoki. Stupanj tumora određena je prema ranije objavljenim kriterijima [17]. Ukratko, karcinom niskog stupnja je dijagnosticiran prisutnosti stanica s proširenim, hiperkromatskim jezgrama koje su uglavnom usmjerene na bazalnim dijelovima stanica, ali to je više nepravilne i kompleksne žlijezde od želučanih adenoma. Tumori koji su sadržavali stanice imaju očiti gubitak polariteta, visokog nuklearnog nepravilnosti, proširene jezgra je i hyperchromatin su klasificirani kao rakova visoko kvalitetni. Karcinomi visoki stupanj često je značajan arhitektonski atipiji, kao što su visoke arhitektonske ili žljezdane distorzije. Intermedijarni otkrića između niskog i visokog stupnja raka su prepoznati kao srednje raka. Međutim, histološki razlika između želuca adenoma i karcinoma niskog stupnja je ponekad vrlo teško. Rezovi su samostalno ocjenjuje 2 iskusni patolog (S. T. i N. S.); u nekim slučajevima u kojima su procjene koje pruža različite rezultate, interpretacija konsenzus je postignut nakon ponovnog pregleda. pregled Imunohistokem pregled Odmah nakon ekscizije, primjerci su fiksirani u 20% neutralno puferiranom formalinu, uklopljeno u parafin vosak, izrezati na 3 um parafinskim rezovima i obojeni hematoksilinom i eozinom (HE) za rutinske svjetlosnim mikroskopom. Za imunokemijska dodatna 3 um debele sekcije su izrezane iz u parafin uklopljenih tkivo i stavljeni na poli-L-lizinom obložene stakalca. Ukratko, sekcije su deparafmizirane u ksilen i dehidriran. Za određivanje mucin fenotipova, imunološko je učinio za MUC 2 (Ccp58, Novocastra Laboratories, Newcastle, Velika Britanija), CD 10 (56C6, Novocastra Laboratories), MUC 5AC (CLH2, Novocastra Laboratories) i MUC 6 (CLH5, Novocastra Laboratories, Newcastle , Velika Britanija). Osim toga, imunološko je učinjeno p53 (klon, DO7, DAKO, Carpinteria, CA, USA), Ki-67 (MIB-1, Dako), p21 (SX118, Dako), p27 (SX53G8, Dako), ciklin D1 ( SP4, Nichirei Co, Tokyo), ciklin E (13A3, Novocastra Laboratories), ciklin a (6E6, Novocastra Laboratories) i β-katenina (BD, prijenos Laboratories). pregled Imunohistokem koristio DAKO Predvidjeti + sustava, koji se sastoji od dekstran polimeri, konjugirano s peroksidazom iz hrena (Dako), kao što je ranije opisano [16, 17]. Uzorci su grije se mikrovalovima u citratnom puferu (pH 6,0), 3 puta po 5 minuta svaki u 750W prije reakcije s antitijelima (H2500, Mikrovalna procesoru, Bio Rad, USA), kako je prethodno opisano [16, 17]. Hematoxylin je korišten kao counterstain. Pregled Evaluacija ekspresiju mucinskih pregled U ovom istraživanju, želučanih tumora klasificirani su u 4 grupe prema imunobojanja uzoraka. Želučani fenotipa je bio definiran kao tumora koji pretežiti intracitoplazmatskim mucin iz želuca tipa, kao što je određeno imunobojanje ljudskim želučanoj sluzi (MUC5AC) i /ili mucina piloričkog žlijezda (MUC6), ali bez MUC-2 pozitivnih stanica. Crijevna fenotipa je bio označen tumorom prikazuje MUC2-pozitivnih stanica i /ili CD10 pozitivne (uz četkastim). Ovi tumori su podijeljeni na male crijevne apsorpcijskim stanica. Crijevna tumori fenotipa su pod-svrstati u 2 grupe: tip debelog (pozitivno za MUC 2 samo) i tankog crijeva tipa (pozitivan za CD 10). Mješoviti fenotipa je bio definiran kao tumor koji imunološko odgovara želučanom tipa (pozitivnih stanica za MUC5AC i /ili mucina piloričkog žlijezda), kao što je intestinalna tipa mucina (pozitivnih stanica za CD 10 i /ili MUC2). Konačno, tumori bez imunološko bilo želučane ili crijevne fenotipova su dodijeljene na "nesvrstanim" tipa. Imunopozitivne rezultati za > 5% tumorskih stanica smatrati pozitivnim, a imunopozitivne rezultata za < 5% kao što je negativno, u skladu s prethodnim izvješćima [16, 17, 21].
Mjerenje Ki-67 pozitivnu stopu (PR)
Random područja iz svakog uzorka su odabrani u kojem računati Ki-67 pozitivne jezgre , Ki-67 pozitivnu stopu je izračunata kao postotak Ki-67 pozitivnih jezgri stanice tumora je određena u 10 polja visoke snage (HPF, × 400), koji se određuje nakon što se prebroje najmanje 500 tumorskih stanica po uzorku tumora. Tumor proliferativna aktivnost je klasificiran u 2 skupine: visoke i niske. Je proliferativna aktivnost je određena u skladu s našim uvjetima [16, 17]. Ukratko, PR tkiva je mjereno na obje tkivu tumora i njegovog okolnog non-neoplastičnog tkiva. Visoka proliferacija se smatra da PR bila je viša u tkivu tumora u odnosu na ne-neoplastičnog tkiva. Niska proliferacija je sudio ako PR bila niža u tkivu tumora u odnosu na ne-tumora,.
Imunohistokemijsku procjenu staničnih proteina ciklusa povezanih pregled udio tumorskih stanica po sekciji je ocijenjena oka i dodjeljuje rezultat kao sažeti u dodatne datoteke 2A. Ukupno 500 stanice zbrojene slučajnim poljima reprezentativnih područja lezije. Za sve biljezi, samo nuklearna bojenje se smatra pozitivnim. Intenzitet bojenja je procijenjen na 5-point skala (0 do 6+) i rezultat je bio dodijeljen u skladu s intenzitetom (Dodatni file 2B). Indeks bojenje bio je jednostavan multiplikativni proizvod celularnosti i bojanja rezultate. Sljedeći visoke ekspresije za tumorske stanice zabilježen ako je indeks bojanja bio je viši u tumorskim stanicama nego u okolni non-neoplastičnog tkiva. Nasuprot tome, niske ekspresije za tumorske stanice zabilježen ako je indeks bojanje manji ili jednak u tumorskim stanicama nego u ne-neoplastičnog tkiva. Na primjer, reprezentativna slika je prikazana na slici 1. Originalni kriterije prethodno [22] opisano, te su prisutni kriteriji su se uz male modifikacije. Dvije sekcije su obojene i vrijednosti na temelju prosjeka od 2 pojedinačnih rezultata. Slika 1 primjer želučane intramucosal raka razlikuju tipa. Dok je indeks ocjenu za ciklina izražavanja D1 je 16 u sluznici želuca raka (b), rezultat je 4 u okolnim ne-neoplastičnim sluznice (a). Tumor koji je prikazan na slici 1b slovi kao dobro diferencirani adenokarcinom japanski patologa, iako je to tumor smatra želuca adenom ili displazija zapadne patologa.
Statistička analiza pregled Rezultati su prikazani kao srednje vrijednosti ili srednje vrijednosti. Statistička analiza koristio Tamhane Test za usporedbe među 3 skupine i hi-kvadrat testa za usporedbe između 2 skupine. Statistička značajnost utvrđena na p < 0,05 razini. Pregled Rezultati
kliničko-patoloških osobina pregled Kao što je prikazano na dodatne datotečne 3, od rakova 190 želučane intramucosal razlikuju tipa, 23 (12,1%) bili su želučani fenotipa, 85 (44,7%) su crijevni fenotipa i 79 (41,6%) su raspoređeni u miješanim fenotipa. Samo 3 (1,6%), tumori su od neklasificirane vrste. Kliničko-patološki nalaz na temelju mucina fenotipova također su navedeni u dodatne datotečne 3. Nije bilo značajne razlike za dob, veličinu tumora, mjesto, mikroskopske tipa ili histološka tipa između 3 fenotipova. Međutim, u želucu i mješovitih fenotipova, incidencija tumora visokih razreda bile su znatno veće želučanih i mješovitih fenotipova od crijevnog fenotip (p < 0.01 i p < 0.05, respektivno). Osim toga, muško /žensko Omjer za mješoviti fenotipa je bio cvijet nego za druge vrste (p < 0.05)
u ovom istraživanju, želučanih fenotipovi su klasificirani u 3 pod-fenotipovima. MUC5AC (+) /MUC6 (+), MUC5AC (+) /MUC6 (-) i MUC5AC (-) /MUC6 (+). Petnaest (65,2%) je imao MUC5AC (+) /MUC6 (+) uzorak, 5 (21.7%) je imala MUG5AC (+) /MUC6 (-) uzorak i 3 (13,1%) su subclassified kao MUG5AC (-) /MUC6 (+) uzorak. Među 3 želučane pod-fenotipova, nema pronađenih kliničkopatološkim razlike. Nasuprot tome, crijevne fenotipovi su podijeljeni u tankom crijevu (N = 67) i kolona (n = 18) fenotipa. Nije bilo značajne razlike između njih za dob, veličinu tumora, mjesto, makroskopskom tipu ili histološki tip.
Iskaza proteina stanične ciklus vezan uz mucin fenotipova
Ne p53 pojačanom ekspresijom pronađen je u svakom okolnog ne-neoplastičnim sluznice. Prekomjerna ekspresija p53 zabilježeno je u 33 od 190 slučajeva koje smo ispitanih (17,4%), te je češće viđen u želučanoj fenotipa (10/23, 43.5%) u usporedbi s ostalim 2 vrste (crijevne fenotipa, 13/85, 15,3 % i mješoviti fenotip, 9/79, 11,4%). Iako je razlika između želučanih i crijevnih fenotipova nije dosegla statističku značajnost (p = 0,054), želučani i mješoviti fenotipova učinio pokazuju značajnu razliku (p < 0,05). Osim toga, ne p53 prekomjerna ekspresija je pronađena u karcinomima nekvalitetan (0/26). Nasuprot tome, p53 je izraženo u 11 od 103 karcinoma srednjeg razreda (10,7%) i 22 od 61 karcinoma visokog stupnja (36,1%). pronašao značajne razlike između raka visoko kvalitetni i niske kvalitete ili raka srednjeg razreda su (p < 0,01). pregled p21 prvenstveno je izražena u površnom epitela crijevne metaplastičnim žlijezde i želuca foveolar epitela. Učestalost smanjene ekspresije p21 je 59 od 190 tumora (31,1%). Smanjena p21 izraz je često promatraju u želučanih, crijevnih i mješovitih fenotipova. Nije bilo statistički značajne razlike za smanjenje p21 izraza između 3 fenotipova.
Ekspresija p27 bila ograničena na površne epitela i baze crijevne metaplastičnim žlijezde. Učestalost smanjene ekspresije p27 bio je vrlo nizak u želučanog karcinoma koje smo ispitanih (12/190, 6.3%). Nasuprot tome, frekvencija za p27 prekomjernom ekspresijom opažena kod 53 od 190 tumora (27,9%). Učestalost p 27 prekomjerne ekspresije bila je viša u probavnom fenotipa (31/85, 36.5%) nego u gastričkom (6/23, 26,1%) i mješoviti fenotipa (16/79, 20.2%). Međutim, te razlike nisu bile značajne. Pregled Ciklin D1 je izražena u donjoj polovici crijevne metaplastičnim žlijezde. U želučanog karcinoma ispitanih, 27 190 slučajeva (14,2%) pokazali su pojačana ekspresija ciklina D1. Ciklin D1 je izraženo u želučanoj fenotipa za 7 od 23 slučajeva (30,4%). Za usporedbu, prekomjerna ekspresija ciklina D1 pronađen je u 11,8% (10/85) i 12,7% (10/79) crijevne i mješovitih fenotipova, respektivno. Nema značajne razlike između želučane fenotipa i ostalih vrsta.
Ekspresija ciklina A primarno ograničena na donjoj polovici crijevne metaplastičnim žlijezde. Pozitivnim bojanjem za ciklin A detektirana je u 42,1% (80/190). Učestalost ciklina A ekspresiju bila je viša u želučanoj fenotipa (16/23, 69.6%) nego u crijevnom fenotipa (25/85, 29.4%; p < 0.01). Međutim, nema značajne razlike između želuca i mješovite fenotipova (39/79, 49,4%). Pregled Non-neoplazije žlijezde su uglavnom bili negativni na ciklina E. U želučanog karcinoma ispitanih, učestalost ciklina E prekomjerne ekspresije vrlo je niska. Ne postoji značajna razlika između 3 mucinskih fenotipova je vidio.
U ovoj studiji, samo nuklearni izraz za P-katenina se smatrati pozitivnim. Ne nuklearna ekspresija P-katenina opažena u okolini bez neoplastičnim sluznicu, osim pilorusa žlijezde. Većina pilorusa žlijezde izrazio nuklearne P-katenina. Nuklearna β-katenina izraz pronađen je u 80 od 190 tumora (36,8%). Iako je crijevna fenotip (44/85, 51.8%) su pokazali najveću frekvenciju za nuklearnu beta-katenina među 3 fenotipova, razlika nije bila statistički značajna.
Visoka stopa proliferacija tumorskih stanica je prikazana u više od 30% Ki -67 PR u većini želučanog karcinoma koje ispituju. Prema našim kriterijima, visoka proliferacija je pronađena u 101 od 190 tumora (53,2%). Visoka proliferaciju tumorskih stanica je češća kod želučanog i mješovitim fenotipova u usporedbi s crijevnom fenotipom (p < 0.01 i p < 0.05). Smo sažeti ove rezultate za staničnih proteina ciklus se odnose na temelju mucina fenotip na slici 2. Osim toga, reprezentativni primjer je prikazan na slici 3. Slika 2 Frekvencija staničnog ciklusa povezanih proteina izraze u želuca, crijeva i mješoviti fenotipa. Karcinome želuca fenotipa karakterizira p53 i ciklin A overexpressions. Iako je učestalost p27 prekomjerne ekspresije između crijevnih fenotipskih i drugih fenotipova nije dosegla statističku razliku, to može biti karakteristična za crijevne fenotipa. Smanjenje p21 i akumulacije P-katenina su često viđene kod 3 fenotipa. Ki-67 pozitivnih stopa je viša u želučanoj fenotipa ili miješanog fenotipa nego u crijevnom fenotipa. Statističke usporedbe koristi Tamhane testove za sva 3 fenotipova.
Slika 3 Reprezentativni primjer crijevna intramucosal raka razlikuju tipa želučanog fenotipa. a. Niska prikaz sila tumorskog tkiva. b. Visoka prikaz sila tumorskog tkiva. c. p53 prekomjerna ekspresija je vidio. d. p21 je smanjena. e. p27 je prekomjerno izražen. f. Prekomjerna ekspresija ciklina A. g. Niska ekspresija ciklina D1. h. Samo Muc2 je izražen u ovom tumora, što upućuje na crijevnu fenotip. Pregled Rasprava pregled Unatoč silaznom trendu u učestalosti, raka želuca ostaje važan zdravstveni problem u cijelom svijetu, a to je najčešće neoplazme u Japanu. Intramucosal rak definiran kao tumor u većini ranoj fazi raka želuca. Nužno je ispitati intramucosal raka za procjenu patogenezu karcinoma želuca. Općenito je prihvaćeno da se kancerogene stanice nastaje zbog poremećaja regulacije staničnog ciklusa, koji se sastoji od nekoliko proteina staničnog ciklusa povezanih poput cikline, inhibitora ciklin ovisnih kinaza, p53 i beta-katenina. Osim toga, nedavna istraživanja su pokazala da su različita kliničko-patološki nalaz za rak želuca karakterizira mucina izraza. Proučavali smo abnormalne izraze proteina staničnog ciklusa vezanih koje promiču želučane karcinogeneze na temelju mucin fenotipova u intramucosal raka razlikuju tipa želuca.
U ovom istraživanju, imunohistokemijski je korišten za istraživanje razine ekspresije proteina staničnog ciklusa vezane. Immunopositivity staničnih proteina ciklus vezane za tkivo tumora je određen usporedbom razina između tumorskom tkivu i okolnim non-neoplastičnog tkiva. Prema tim kriterijima, razina immunopositivity tumorskog tkiva mogu se razlikovati za svaki slučaj. Međutim, odvajanje parametre unutar tih oblika raka u "low" i "high" kategorije na temelju usporedbe ovih faktora s ne-tumora, može biti nekonvencionalna metoda. "Ne-neoplastični" tkivo sadrži gastritis (kronični ili kronično aktivan) i /ili intestinalne metaplazije; parametri u tim različitim upalnim ili metaplastičnim tkiva mogu se značajno razlikovati. To može biti više smisla koristiti apsolutnu stopu (tj, stvarna%), a od ove unutarnje relativne vrijednosti. Međutim, smatramo da je ova imunohistokemijski kriterij je važno za pronalaženje potencijalnih aktivnosti proteina staničnog ciklusa povezanih u ranoj fazi raka diferencirane tipa želuca, s obzirom da je okolno bez tumora, tumorsko tkivo je usko povezana s razvojem tumora.
vjerovalo se među patolozi koji želučani fenotip karcinoma želuca prikazuje niskog stupnja atipiji u raka želuca intramucosal diferencirati tipa (19). Međutim, u ovom istraživanju, u želučanom intramucosal raka diferencirane tipa da smo ispitali, želučani fenotip je pokazala visok stupanj kvalitete atipiji. Iako razlog ostaje nepoznat, jedan mogući razlog je da je želučana fenotip pokazuje nekvalitetan atipiji, koji podsjeća želučane foveolar epitela histološki, možda su uključene u prethodnim studijama. U ovom istraživanju, samo jedan takav tumor uočeno. Osim toga, ove razlike mogu biti s obzirom na broj uzoraka ili etničkim ili etioloških čimbenika. Poznato je da je prekomjerna ekspresija p53 korelaciji s tumora razreda. U ovom istraživanju, predlažemo da je razumno pokazuju visoku učestalost p53 prekomjerne ekspresije za želučane fenotip u usporedbi s drugim fenotipova.
U ovoj studiji, p53 prekomjerna ekspresija je češće u želučanoj fenotipa nego u crijevnom ili mješoviti fenotipova. Ovo otkriće sugerira da je p53 pojačana ekspresija igra bitnu ulogu, barem u ranom razvoju raka želuca fenotip, iako su prijašnja istraživanja pokazala progresivne povećanje p53 prekomjernom ekspresijom u želučanog karcinoma od ranog do naprednih stadija [12].
U tome istraživanje smanjena ekspresija p21 zabilježeno je približno 30% od 3 mucinskih fenotipa. Prethodne studije su pokazale da je niska ekspresija p21 korelira s prognozom za pacijenta u želučanom raka [5, 6]. Međutim, malo se zna s obzirom p21 ekspresiju želučanog raka se temelji na mucin fenotipe. Osim toga, bilo udruženje p21 izražavanja s tumora pozornice (dubina tumora) ostaje nepoznat. Naš nalaz sugerira da je smanjena ekspresija p21 ima zajedničku ulogu u ranom razvoju 3 mucinskih fenotipova raka diferencirane tipa želuca. Međutim, prethodna studija sugerira da progresivno smanjenje p21 izražavanja dogodila u poodmakloj fazi raka želuca diferencirane tipa iz rane faze [6]. p21 ekspresija također povezana s izrazima druge proteine ​​staničnog ciklusa povezanih poput p27 i Ki-67, vjerojatno putem p53 ovisan put [1, 5, 6]. Postavljena je hipoteza da je p21 surađuje s p53 i, kao rezultat toga, je stanični ciklus kontroliran putem p53 ovisan put [1, 5]. Nadalje, vjeruje se da p21 također inhibira suradnji s p27 [1, 5]. U ovom istraživanju, međutim, otkrili smo ni korelaciju smanjenja p21 sa smanjenjem p27 niti Inverzna korelacija smanjenja p27 sa p53 ekspresijom (podaci nisu prikazani). Predlažemo da postoji drugačiji put za kontrolu staničnog ciklusa u ljudskim karcinoma želuca.
Poznato je da p27 je prototipični tumor supresor genski [1-3]. Međutim, nedavna studija pokazala je da, dok se u nekim slučajevima, p27 inhibira stanični ciklus, u drugim slučajevima to potiče napredovanje na sljedeću fazu staničnog ciklusa [23]. On je izvijestio da bilo gubitak ili niska ekspresija p27 je povezana s progresijom tumora ili prognozom za pacijenta [24, 25]. Za razliku od drugih istraživanjima, pokazali smo da je niske ekspresije (smanjenje) p27 je vrlo niske frekvencije u seriji želučanih karcinoma. Prema sadašnjim saznanjima, smanjena ekspresija p27 igra manju ulogu u razvoju diferenciranih tipa želučanog karcinoma.
Nasuprot tome, prekomjerna ekspresija p27 često se nalaze u probavnom fenotip u usporedbi s ostalim 2 fenotipova, iako je razlika između njih nisu postigli statistički značajnu razinu. Li ta prekomjerna ekspresija p27 je povezana s inhibiciju staničnog ciklusa ili progresiju staničnog ciklusa nije poznat, ali se nekoliko objašnjenja predložen. Prva je da p27 koji je prekomjerno izražen za suzbijanje napredovanja staničnog ciklusa i u tumorskim stanicama rezultira s negativni povratni mehanizam. S druge strane, drugi objašnjenje je da prekomjerna ekspresija p27 pozitivno je povezana s progresijom staničnog ciklusa za tumorske stanice; to jest, p27 djeluje kao onkogeni faktor [23]. Osim toga, nedavna studija pokazala je da je ekspresija p27 regulirano je izrazom Skp2, što je ubikvitina ligaze podjedinica p27 [26]. Prema ovom izvještaju, izraz p27 obrnuto povezana sa Skp2 izražavanja. Pregled Ciklin D1 prekomjerna ekspresija samo pokazao nisku frekvenciju u ranoj fazi želučanog karcinoma diferenciranih tipa (27/190, 14,2%). Međutim, iako su razlike nisu postigli značajnu razinu, učestalost ciklina D1 prekomjerne ekspresije bila je viša u želučanoj fenotipa nego u crijevnom i mješovitim fenotipova. Ciklin D1 je prethodno studirao u nekoliko serija želučanog karcinoma, s prijavljenim frekvenciji od 20 ~ 56% prekomjerne ekspresije se prijaviti [27-29], za razliku od naših rezultata. Kao mogući razlog za ove razlike ciklina D1 prekomjernom ekspresijom, iako raka rano razlikuju tipa, osim želuca fenotipa, ne zahtijevaju povećanje od ciklina D1, nakon što je tumor razvio, tumorske stanice trebaju visoku razinu ciklina D1 za progresija tumora. To sugerira da ciklin D1 pretjerana ekspresija povezana s prognozom bolesnika u želučanog raka [28]. Pregled Prekomjerna ekspresija ciklina A bio je i više prevladava u želuca i mješovite fenotipova u usporedbi s crijevnom fenotipa. To sugerira da prekomjerna ekspresija ciklina A igra važnu ulogu u nastanku tumora želučanih i mješovitih fenotipa. Tako, u želučanim raka, stjecanje želučanoj sluzi ekspresije može biti povezana s ciklina A ekspresiju, koji je zatim rezultira visokom proliferacije tumora. Osim toga, ciklin A bio je usko povezan s prognozom bolesnika ili tumorskih agresivnosti [8, 9]. To može značiti da Ciklin A ekspresiju se odnosi na oba razvoj tumora i napredovanje u otprilike polovici diferencirane tipa želučanog karcinoma.
U ovom istraživanju, ciklin E prekomjerna ekspresija pokazala niske frekvencije u 3 fenotipova. Za razliku od prethodne studije pokazale su da ciklin E prekomjerna ekspresija povezana sa lošim ishodom [4, 10], iako kontrastne rezultati su predložili [30]. Ovi rezultati pokazuju da prevelika ekspresija ciklin E nikakvu važnu ulogu u ranom tumorigenesis diferenciranih tipa želučane raka. Osim toga, prekomjerna ekspresija ciklina E primarno poticati napredovanje želučanog karcinoma. Ovi rezultati ukazuju da je visok proliferacija želučanog fenotip može biti karakteriziran prekomjernom ekspresijom ciklina D1 i /ili ciklin A i da se pomiješa fenotip je povezan sa ciklinom A ekspresiju.
Poznato je da je ekspresija β-katenina regulira povišenje stanični ciklus i igra središnju ulogu u Wnt put prijenosa signala [14, 15]. U ovom istraživanju, zanimljivo je napomenuti da β-katenina izraz najčešće se promatra u ranim diferencirane tipa želučanog karcinoma koje ispituju. Već je prihvaćeno da je β-katenina izraz je kritična za debelog razvoj adenoma [31, 32]. Ovi rezultati i prethodne studije u vezi kolorektalnog adenoma pokazuju da β-katenina ekspresija može biti uobičajena promjena u ranom razvoju tumora gastrointestinalnog sustava [31]. To bi se moglo objasniti nalaz da je, u želučanim raka, promotor gena povezanih sa signalnom putu Wnt visoko metiliranih [32-34], što rezultira u nuklearnoj nakupljanje β-katenina izražavanja. Pregled Zaključci
In sažetak predlažemo da su stanični mucin fenotipova intramucosal diferencirane tipa adenokarcinoma želuca ovise o različite promjene staničnog ciklusa vezane, i da kliničko patološki nalaz proizlaze iz različitih putova temelji na ekspresiju mucinskih: želuca, crijeva i mješovite fenotipe , Slika 4 prikazuje novi karcinogeneze model za intramucosal adenokarcinoma diferencirane tipa koji se oslanja na svoje mucina fenotipova. Temelju abnormalnosti proteina staničnog ciklusa u svezi, overexpressions p53 i ciklina A karakterizirati karcinome želuca fenotip, dok pretjerana ekspresija p27 može biti povezana s razvojem karcinoma crijevnih fenotipu. Nasuprot tome, tumori miješanih fenotipa karakterizira ciklina A ekspresiju.

• Udruge od PTPN11 G /A polimorfizma kod introna 3 s Helicobactor pyloriseropositivity, želuca atrofije i karcinoma želuca u Japanese
• Sustavni pregled i meta-analiza laparoskopske i otvorene gastrektomije za napredno želuca cancer