Vplyv HRH2 promotorového polymorfizmu na aberantne metylácie DNA z DAPK a CDH1in žalúdočné epithelium

vplyv HRH2
promotorového polymorfizmu na aberantne metylácie DNA z DAPK stroje a CDH1
v žalúdočnej epitel
abstraktné
pozadia
Aberrant metylácie vzory v CPG ostrova je známe, že vplyv na umlčanie génu. Histamín hrá dôležitú fyziologickú úlohu v hornej časti gastrointestinálneho traktu a pôsobí prostredníctvom receptora H2. Máme správy o vyšetrovaní účinku HRH2
promotorového polymorfizmu (rs2607474 G > A) na metylácie DAPK stroje a CDH1
metódy
Non rakovinové vzorky žalúdočnej sliznice boli získané z. 115 subjektov s rakovinou žalúdka (GC) a 412 subjektov nerakovinotvorných (non-GC). Stav metylácie génov bola stanovená MSP. Genotypizácia rs2607474 bola vykonaná pomocou PCR-SSCP.
Výsledky
metylácie DAPK stroje a CDH1
bola pozorovaná u 296 a 246 pacientov, resp. Frekvencia CDH1
metylácie v osôb s GC bola v rakoviny poškodenia významne nižšie ako u non rakovinových sliznicu, vzhľadom k tomu, že z DAPK
metyluje nelíšil. Rozdelenie alel podľa rs2607474 bol 401GG, 119g a 7AA. GG homozygotná bolo spojené s výrazne zvýšeným rizikom metylácii ako DAPK stroje a CDH1
(p 0,0001 a p = 0,0009, respektíve). V non-GC predmetov alebo viac ako 60 rokov, GG homozygotná bola tesnejšie spojená s oboma DAPK stroje a CDH1
metylácie. Avšak, tento genotyp neukázali zvýšené riziko pre rozvoj metylácie oboch génov u pacientov s GC. V H. pylori
negatívnych jedincov, GG homozygotná ukázala zvýšené riziko metylácie ako DAPK stroje a CDH1
(p = 0,0074 a p = 0,0016, respektíve), pričom tento genotyp bol spojený so zvýšeným riziko rozvoja DAPK
metylácie v H. pylori
pozitívnych subjektov (p = 0,0018). Okrem toho, u pacientov starších ako 60 rokov, atrofia a metaplázia skóre boli významne vyššie v GG homozygotov (p = 0,011 a p = 0,039, v danom poradí) bolo pozorované a významná korelácia medzi vekom a atrofia alebo metaplázia.
závery
Naše výsledky naznačujú, že rs2607474 GG homozygotnou priznáva významne zvýšené riziko pre starnutím a zápal súvisiaci s DAPK stroje a CDH1
metylácie.
kľúčové slová
HRH2
genetický polymorfizmus Aberrant metylácie DNA pozadia
rakovina žalúdka je jedným z najčastejších nádorových ochorení na celom svete a je spojená s vysokou mortalitou [1, 2]. Niektoré nádory, vrátane nádorov žalúdka, show metylácie mnohých génov vrátane E-cadherinu (CDH1
),
proteín kinázy úmrtia spojené s (DAPK
) a cyklin-dependentné kinázy inhibítora 2A (CDKN2A
) [3, 4]. Metylácia promotora CPG ostrovov vedie k DNA štrukturálne zmeny, a vo svojich dôsledkoch, gén inaktivácia [5]. Mnohé štúdie identifikovali tento umlčanie pomocou metylácie DNA ako mechanizmus zodpovedný za nádorového supresor inaktiváciu. Avšak, niektoré gény sú methylata v nenádorových tkanív v dôsledku starnutia [6, 7], a to tiež bolo navrhnuté, že gén metylácie dochádza počas chronického zápalu v rôznych tkanivách [8-10]. V žalúdočnej sliznici, to bolo nastolila, že metylácia CPG ostrova je vyvolaná Helicobacter pylori (H. pylori
) u non-rakovinové sliznicu [11, 12] a považované za prekancerózne podmienok v žalúdku karcinogenézy [ ,,,0],13]. Medzi niekoľkými génov, DAPK
, CDH1 stroje a CDKN2A
je známe, že sa často methyluje v nenádorových žalúdočnej sliznice, a to Metylácia sa v súvislosti s vekom, H. pylori infekcie
, histologické stupeň gastritídy a rakovina žalúdka [11, 13, 14].
Avšak, histamín, jednu z účinných amínov uvoľnených v reakcii na rôzne fyziologické stimuly, je široko distribuovaný v gastrointestinálnom trakte, vrátane žalúdka a je zapojený do patogenézy z gastroduodenálnej vredy a žalúdočné zápalu [15]. V žalúdku, H2 receptorov, hoci široko distribuovaný do telesných tkanív, zdá sa, že hrajú kľúčovú úlohu pri regulácii sekrécie kyseliny, čo potvrdzuje široké využitie blokátory H2 receptorov pri liečbe porúch kyselín súvisiacich s [16, 17] , Histamín hrá dôležitú úlohu v žalúdku zápalu pôsobiace prostredníctvom receptorov H2, aj keď H. pylori
infekcie je jedným z hlavných faktorov, ktoré prispievajú k rozvoju gastroduodenálnej zápalu [18]. V poslednej dobe je vzťah medzi genetickými polymorfizmy génov receptora histamínu a náchylnosť k schizofréniu a jej klinickej odpovede na liečbu klozapín bol študovaný [19]. Toto vyšetrovanie z polymorfizmov HRH2
, ktorý je kódom pre receptor H2, odhaľuje súvislosť medzi genotypom v HRH2
-1018 G /locus (rs2607474) a klinickú odpoveď na liečbu klozapínom. Okrem toho, táto správa ukázala, že rs2607474 sa nachádza v zosilňovacieho prvku v HRH2
promótorom génu [19, 20], a je teda pravdepodobné, že táto varianta vyvoláva zmeny v expresii receptorov. Podľa HapMap-JPT, existuje iba jedna väzbové nerovnováha (LD) blok, zložený z rs686874, rs2067474, rs678591, rs645574, rs11954815 rs2890892 a, v HRH2. Všetky ostatné SNP sú drobné polymorfizmy. Preto sme sa špekuluje, že tento blok LD vplyv na expresiu a /alebo funkciu receptora histamínu H2 a vybrané rs2607474 ako Tag SNP. Tam ešte k žiadnemu Správa o správe o rs2607474 vplyv na rozvoj a progresiu gastrointestinálnych porúch. Predpokladali sme, že rs2607474 môže ovplyvniť vývoj aberantne DNA metylácie vzory v žalúdočnej sliznici.
V tejto štúdii sme skúmali vzťah medzi HRH2
promotorového polymorfizmu (rs2607474) a metylácie DNA z DAPK
a CDH1
v non-rakovinové žalúdočného epitelu. Rozdiel stavu metylácie DNA medzi pacientmi s rakovinou žalúdka a non-rakovinové predmetov bola tiež skúmaná.
Metódy
vzorky tkaniva, extrakcia DNA a Helicobacter pylori zdravotný štatút
našej študovanej populácii zložené 527 subjektov (412 bez malígny nádory a 115 s rakovinou žalúdka) regrutujú z endoskopickým Center of Health Fujita fakultnej nemocnice alebo lekárske Kanazawa University Hospital. Pacientov so systémovým závažných ochorení boli z tejto štúdie vylúčení. Tí s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika boli tiež vylúčené. Všetky subjekty prešla horná endoskopia s biopsiou z non-rakovinové sliznice. V roku 115 pacientov s rakovinou žalúdka, biopsia vzorka bol tiež získaný z rakoviny lézie. Dielov každej vzorky boli okamžite zmrazený a uložené pri teplote -80 ° C, zatiaľ čo niektorí na strane druhej bola stanovená na 10% pufrovaného formalínu a vložené do parafínu. Neskôr, genómovej DNA bola extrahovaná priamo zo zmrazených vzoriek za použitia štandardnej metódy fenol /chloroform proteinázy K po trávenie. V roku 296 412 osôb bez rakoviny žalúdka, závažnosť chronickej gastritídy bola klasifikovaná v súlade s aktualizovaným systémom Sydney [21] patológom ktorý nemal prístup k žiadnym klinických informácií. H. pylori
stav infekcie bola hodnotená serológiu, histológiu alebo skúšky močoviny dychu. Pacienti boli diagnostikovaní ako infikovaný, ak aspoň jeden z diagnostických testov bol pozitívny.
Etika komisiami univerzity Fujita zdravie a Kanazawa lekárskej univerzity schválil protokol a pred, písomný informovaný súhlas bol získaný od všetkých zúčastnených subjektov.
bisulfitová modifikácie a metylácie špecifická PCR (MSP)
skúmať metylácie DNA, genomická DNA sa spracuje hydrogensiričitanovú sodným za použitia BislFast DNA Modification Kit pre detekciu methylata DNA (Toyobo, Co., Ltd., Osaka, Japonsko). MSP pre DAPK stroje a CDH1
boli vykonávané s použitím metód hlásených Katzenellenbogen et al. [22] a Herman et al. . [23], respektíve
V krátkosti, MSP reakcie boli vykonávané s nasledujúcimi primárne páry za použitia EX Taq HS (Takara Bio, Inc., Shiga, Japonsko)
primárne páry :.
DAPK: methylata odovzdal; 5 '- ggatagtcggatcgagttaacgtc-3 '
zvrátiť; 5 '- ccctcccaaacgccga-3 ',
DAPK: nemethylovaný vpred; 5 '- ggaggatagttggattgagttaatgtt-3 ',
zvrátiť; 5 '- caaatccctcccaaacaccaa-3 ',
CDH1: methyluje vpred; 5 '- ttaggttagagggttatcgcgt-3 ',
zvrátiť; 5 '- taactaaaaattcacctaccgac-3 ',
CDH1: nemethylovaný vpred; 5 '- taattttaggttagagggttattgt-3 ',
zvrátiť; 5 '- cacaaccaatcaacaacaca-3 ',
žíhacie teploty a časy boli stanovené za použitia DNA z periférnej krvi mladého jedinca, bez toho, aby H. pylori infekcie
ako negatívna kontrola, a to DNA methylata SSSI metyláza (New England Biolabs Inc., Beverly, MA) ako pozitívna kontrola. MSP bola vykonávaná v objeme 20 ul obsahujúcom 0,1 ug bisulfitového modifikovaný DNA. DNA bola denaturovaná pri teplote 95 ° C po dobu 5 minút, nasleduje 35 cyklov pri teplote 95 ° C počas 30 sekúnd, 64 alebo 65 ° C (pre CDH1
alebo DAPK
, v tomto poradí) po dobu 1 minúty a 72 ° C C po dobu 1 minúty s konečným predĺžením pri 72 ° C po dobu 5 minút. Lotříkové MSP boli detekované elektroforézou na 3,0% agarózových géloch zafarbených ethdium bromidom. Hypermetylace bola definovaná ako prítomnosť pozitívneho metylačného pásme ukazuje signály približne rovná alebo väčšia, ako je veľkosť značky (10 ng /ul: 100 bp DNA Ladder, Takara Bio, Inc., Shiga, Japonsko), bez ohľadu na prítomnosť
nemethylovaný pásy [4]. genotypizácia HRH2 polymorfizmu
rs2607474 bol genotyp PCR-SSCP ako bola opísaná skôr [24, 25]. Pre detekciu genotyp, s použitím páru primérov (vpred: 5 '- acctgacccttttctgaaaaagtttgtc-3 ', a reverzné: 5 '- ctactcctctgaagtgctgagaaccat-3 '), PCR bola vykonávaná v objem 20 ul s obsahom 0,1 ug genómovej DNA. DNA bola denaturovaná pri teplote 95 ° C počas 3 minút, nasledovalo 35 cyklov pri 96 ° C počas 15 sekúnd, 60 ° C počas 30 sekúnd, a 72 ° C počas 30 sekúnd, s konečnou predĺženie pri 72 ° C po dobu 5 minút. Potom, 2 ul produktu PCR sa denaturovaný 10 ul formamidu (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, USA) pri teplote 95 ° C po dobu 5 minút. SSCP sa vykonáva pri teplote 6 ° C za použitia separačného systému GenePhor DNA s GeneGel Excel 12,5 /24 (GE Healthcare, USA), po ktorej boli zistené denaturované jednovláknových DNA pásy s použitím DNA farbením striebrom Kit (GE Healthcare). Potvrdilo sa, že jednovláknových DNA boli zreteľne oddelené tejto podmienky [25]. Výsledky SSCP bola potvrdená pomocou pozitívnych fragmentov DNA pripravenej nested-PCR, ako bola popísaná skôr [24, 26].
Štatistická analýza
veku a aktualizovanej skóre systémových Sydney boli vyjadrené ako priemer ± SD. Priemerný vek medzi dvoma skupinami boli porovnané s Studentov
testu. Pomer pohlaví, H. pylori infekcie stroje a metylácie DNA boli porovnané s použitím Fisherovho exaktného testu. Počty alel boli tiež porovnané medzi methylata a nemethylovaných skupinách podľa Fisherovho exaktného testu. Upravený najvzdialenejšie regióny boli vypočítané s použitím logistickej regresnej analýzy po korekcii na vek, pohlavie a H. pylori
stavu infekcie. Každá aktualizované systémové skóre Sydney medzi 2 skupinami boli porovnané pomocou Mann Whitney U-test
. Korelácia medzi vekom a každým aktuálnym systému skóre Sydney bola hodnotená ANOVA. Pre všetky analýzy, hladina významnosti bola nastavená na p Hotel < 0,05.
Výsledky
predmetov
celkom 412 non-rakoviny (non-GC) predmetov a 115 rakoviny žalúdka (GC) pacienti sa zúčastnilo v tejto štúdii. Tieto vlastnosti sú zhrnuté v tabuľke 1. Priemerný vek a pomer muži /ženy zo skupiny GC boli významne vyššia ako v skupine non-GC. H. pylori
pozitívny pomer skupiny GC bola tiež významne vyššia ako v skupine, non-GC. Okrem toho, sú frekvencie CPG metylácie ako DAPK stroje a CDH1
boli v skupine GC výrazne vyššia ako v non-GC group.Table 1 Charakteristika subjektov a frekvencia génové metylácie
celkovo
non-GC
GC
hodnota p *
počet subjektov
527
412
115
priemerný vek ± SD
61,0 ± 13,7
60,0 ± 13,8
66,2 ± 9,7
0,0019
muži: ženy
319: 208
235: 177
84:31
0,0018
H. pylori pozitívny pomer
338/527
249/412
89/115
0,00091
DAPK methylata pomer
296/527
201/412
95/115 Hotel < 0,0001
CDH1 methylata pomer
246/527
150/412
96/115 Hotel < 0,0001
* :. non-GC zostavy a GC skupiny
Frekvencia rs2607474 genotypov medzi DAPK denaturovaným a nemethylovaných skupín
distribúcia tohto genotypu vo všetkých 527 subjektov bol 401GG, 119g a 7AA a bol v Hardy -Weinberg rovnováha (p = 0,70). Priemerný vek, H. pylori
pozitívny pomer a GC /non-GC pomer boli významne vyššie v DAPK
methylata než v nemethylovaných skupín, pričom pomer muži /ženy medzi oboma skupinami nebol významný rozdiel ( tabuľka 2). Vedľajšie alely frekvencia rs2607474 v methylata skupiny bolo významne nižšie ako v skupine nemethylovaný (p 0,0001, nastavenie a = 0,05, 1-βpower = 0,978). Okrem toho je frekvencia GG homozygotov bol v methylata skupiny významne vyššie ako v nemethylovaný skupine (p 0,0001) .Table 2. Frekvencia genotypov medzi DAPK methylata a nemethylovaných skupín
DAPK nemethylovaný

DAPK methylata
hodnota p *
počtu subjektov
231
296
priemerný vek ± SD
59,6 ± 13,4 62,1
± 13,8
0,035
muži: ženy
137: 94
182: 114
NS
H. pylori pozitivity
122/231
216/296 Hotel < 0,0001
non-GC: GC
211: 20
201: 95 Hotel < 0,0001
HRH2 rs2607474 genotypu GG
155 246
Hotel < 0,0001 #
GA
72
47
AA
4. Sims 3
frekvenciu allele
17,3%
9,0%
< 0,0001
*: .. nemethylovaný vs. metylalkoholom, #: frekvencia GG homozygotě
NS:
nie je významný frekvencie rs2607474 genotypov medzi CDH1 denaturovaným a nemethylovaných skupín
H. pylori
pozitívny pomer a GC /non-GC pomer boli v CDH1
methylata skupiny významne vyššia ako v skupine nemethylovaný, zatiaľ čo priemerný vek a pomer muži /ženy medzi týmito dvoma skupinami neboli významne odlišné (tabuľka 3). Vedľajšie alely frekvencia rs2607474 v metylovaného skupine bola významne nižšia ako vo nemethylovaný skupine (p = 0,0004, nastavenie a = 0,05, 1-βpower = 0,946) a početnosť GG homozygotov bola významne vyššia v methylata skupiny ako v nemethylovaný skupine (p = 0,013) .Table 3 frekvencia genotypov medzi CDH1 denaturovaným a nemethylovaných skupín
CDH1 nemethylovaný
CDH1 methyluje
hodnotu p *

počet subjektov
281
246
priemerný vek ± SD
60,6 ± 14,0
61,4 ± 13,3
NS
muži: ženy
165: 116
154: 92
NS
H. pylori pozitivity
152/281
186/246 Hotel < 0,0001
non-GC: GC 262
: 19
150: 96 Hotel < 0,0001
HRH2 rs2607474 genotyp
G /G
197
204
0,013 #
G /a
78
41
A /A
6
1
frekvencia alely
16,0%
8,7%
0,0004
*: nemethylovaný vs. metylalkoholom, #: frekvencia GG homozygotě
NS: .. nevýznamné
riziko spojené so rs2607474 GG homozygotná pre DAPK a CDH1 metylácie
Celkovo rs2607474 GG homozygotnou titul veľmi významné zvýšenie rizika pre vývoj DAPK
metylácie ( OR, 2.43; 95% CI, 1,60 až 3,69; p < 0,0001; Tabuľka 4). V non-GC subjektov, GG homozygotná tiež ukázala významne zvýšené riziko pre rozvoj DAPK
metylácie (OR 2,61, 95% CI 1,62 až 4,20; p 0,0001). Avšak, to zobrazené ani významné riziko v non-rakovinové sliznicu, ani v nádorových lézií u pacientov s GC (tabuľka 4). Frekvencia DAPK
metylácie nebol významný rozdiel medzi non rakovinové lézie sliznice a rakoviny u pacientov s GC (95/115 vs. 104/115, p = 0,12) .Table 4 Nebezpečenstvo -1018 GG homozygotná pre rozvoj DAPK metylácie
vrchné odevy (527)
GG
GA
AA
GG vs dopravcu; OR (95% CI)
hodnota p
nemethylovaný (231)
155
72
4 Referencie -
methyluje (296 )
246
47 Sims 3
2.43 (1.60-3.69) Hotel < 0,0001
non-GC (412)
nemethylovaný (211)
138
69
4 referencie -
methyluje (201)
167
31 Sims 3
2,61 (1,62-4,20) Hotel < 0,0001
GC (115)
(non rakovinové sliznice)
nemethylovaný (20)
17 Sims 3
0 referencie -
metylovaného (95)
79
16
0
0,825 (0,379 - 3,73)
0,78
(rakovina lézie)
nemethylovaný (11)
10
1
0
referencie -
methyluje (104)
86
18
0
0,598 (0.069-5.19)
0,64
podľa logistickej regresnej analýzy po úprave vzhľadom na vek, pohlavia a infekcie H. pylori stav
():., počet subjektov
na druhej strane, rs2607474 GG homozygot bolo spojené s výrazne zvýšeným rizikom rozvoja CDH1
, rovnako ako DAPK
, metylácie (OR, 2.07; 95% CI, 1,35 až 3,17; p = 0,0009; Tabuľka 5). V non-GC subjektov, GG homozygotná bola tiež spojená s významne zvýšeným rizikom pre vývoj CDH1
metylácie (OR 2,25, 95% CI 1,35 až 3,75; p = 0,0019). Avšak, to ani vykazoval značné riziko, v non-rakovinové sliznicu, ani v nádorových lézií u pacientov s GC (tabuľka 5). Frekvencia CDH1
metylácie v osôb s GC bola v rakoviny poškodenia významne nižšie ako u non rakovinových sliznice (78/115 vs. 96/115, p = 0,009) .Table 5 Nebezpečenstvo -1018 GG homozygotná pre rozvoj z CDH1 metylácie
vrchné odevy (527)
GG
GA
AA
GG vs dopravcu; OR (95% CI)
hodnota p
nemethylovaný (281)
197
78
6 Referencie -
methyluje (246 )
204
41
1
2,07 (1,35-3,17)
0,0009
non-GC (412)
nemethylovaný (262)
180
76
6 referencie -
methyluje (150)
125
24
1
2,25 (1,35-3,75)
0,0019
GC (115 )
(non rakovinové sliznice)
nemethylovaný (19)
17
2
0 referencie -
methyluje (96)
79
17
0
0,579 (0,120 - 2,80)
0,50
(rakovina lézie)
nemethylovaný (37)
30
7
0 referencie
-
methyluje (78)
66
12
0
1,50 (0.507-4.42)
0,47
podľa logistickej regresnej analýzy po korekcii na vek, pohlavie a H. pylori zdravotný štatút
() :. počet predmetu
riziko spojené so rs2607474 GG homozygoti pre rozvoj metylácie DNA u osôb nad a pod 60 rokov veku
u pacientov mladších ako 60 rokov. , rs2607474 GG homozygotná titul mierne, ale príznačné, že zvýšené riziko DAPK
metylácie (OR 2,12; 95% CI, 1,13 až 3,98; p = 0,020, tabuľka 6), vzhľadom k tomu, nie pre CDH1
metylácie. Avšak, GG homozygotná ukázala významne zvýšené riziko pre rozvoj oboch DAPK stroje a CDH1
metylácie u osôb starších ako 60 rokov (OR 2,72, 95% CI 1,55 až 4,80; p = 0,0005 a OR, 2,81, 95% CI 1,53 až 5,17; p = 0,0009, resp tabuľka 6) .Table 6 Nebezpečenstvo rs2697474 GG homozygotě u mladších či starších jedincov
DAPK metylácie


= < 60 (233)
GG
GA
AA
GG vs GA + AA; OR (95% CI)
hodnota p
nemethylovaný (115)
80
32 Sims 3 Referencie -
methyluje (118)
96
21
1
2,12 (1,13-3,98)
0,020
60 < (294)
nemethylovaný (116)
75
40
1 Referencie -
methylata (178)
150
26
2
2,72 (1,55-4,80)
0,0005
CDH1 metylácie
= < 60 (233)
GG
GA
AA
GG vs dopravcu; OR (95% CI)
hodnota p
nemethylovaný (121)
88
29
4 Referencie -
methyluje (112)
88
24
0
1,55 (0,827 - 2,91)
0,17
60 < (294)
nemethylovaný (160)
109
49
2 Referencie -
methyluje (134)
116
17
1
2,81 (1,53-5,17)
0,0009
podľa logistickej regresnej analýzy po korekcii na vek, pohlavie a stav H. pylori infekcie
(): .. počet subjektov
riziko spojené so rs2607474 GG homozygoti pre rozvoj metylácie DNA v H. pylori negatívne alebo pozitívne predmety Br &H. pylori
negatívnych pacientov, rs2607474 GG genotyp bol spojený so zvýšeným rizikom pre metylácii ako DAPK stroje a CDH1
(OR, 2,70, 95% CI, 1,31 až 5,57; p = 0,0074, a OR, 4,43, 95% CI, 1,76 až 11,1; p = 0,0016, respektíve, tabuľka 7). Avšak, GG homozygotná prejavili zvýšené riziko pre rozvoj DAPK
metylácie v H. pylori
pozitívnych jedincov (alebo 2,29, 95% CI, 1.36-3.86, P = 0,0018), ale nie pre CDH1
methylation.Table 7 Nebezpečenstvo rs2607474 GG homozygotě v H. pylori pozitívne alebo negatívne predmetov
DAPK metylácie
H. pylori negatívne ( 189)
GG
GA
AA
GG vs GA + AA; OR (95% CI)
hodnota p
nemethylovaný (109)
73
35
1 Referencie -
methylata (80)
67
12
1
2,70 (1,31-5,57)
0,0074
H. pylori pozitívny (338)
nemethylovaný (122)
82
37
3 referencie -
methyluje (216)
179
35
2
2,29 (1,36-3,86)
0,0018
CDH1 génová metylácie
H. pylori negatívnych (189)
GG
GA
AA
GG vs dopravcu; OR (95% CI)
hodnota p
nemethylovaný (129)
86
41
2 Referencie -
methylata (60)
54
6
0
4,43 (1,76 - 11,1)
0,0016
H. pylori pozitívny (338)
nemethylovaný (152)
111
37
4 Referencie -
methyluje (186)
150
35
1
1,50 (0,900 - 2,51)
0,12
podľa logistickej regresnej analýzy po úprave na vek a pohlavie
(): .. počet subjektov
pridružení medzi systémovými skóre Sydney a rs2607474
Celkovo neboli žiadne významné rozdiely v atrofie alebo metaplázia skóre medzi GG homozygot a GA + AA genotypom (obrázok 1). Avšak, u pacientov starších ako 60 rokov, a to ako skóre boli významne vyššie vo GG homozygotov než v genotype GA + AA. Obrázok 1 Porovnanie skóre systémových Sydney medzi GG homozygotě a GA + AA genotyp. Celkovo možno povedať, ani atrofia ani metaplázia skóre boli významne odlišné medzi GG homozygotě a GA + AA genotyp. Avšak, v predmetoch starších ako 60 rokov, obaja body boli v GG homozygotě výrazne vyššia ako v GA + AA genotypom
Obaja atrofia a metaplázia skóre bola silne koreluje s vekom v GG homozygotov (obe p. ≪ 0,0001 analýzou rozptylu , Obrázok 2a, b), vzhľadom k tomu, žiadna takáto korelácia medzi vekom a buď skóre v genotype GA + AA (p = 0,76 a p = 0,69, v danom poradí, 2c, d). Obrázok 2 Súvislosť medzi rs2607474 a žalúdočné slizničnej atrofia. a: Korelácia medzi vekom a atrofia skóre v GG homozygotnou Atrofia skóre významne koreluje s vekom (p = 0,0001 analýzou rozptylu, n = 233). b: Korelácia medzi vekom a metaplázia skóre v GG homozygotnou metaplázia polčas významne koreluje s vekom (p < 0,0001 analýzou rozptylu). c: Korelácia medzi vekom a atrofia skóre v GA + AA genotyp. Nebolo významná korelácia (p = 0,47 podľa ANOVA, n = 63). d: Korelácia medzi vekom a metaplázia skóre v GA + AA genotyp. Nebolo významná korelácia (p = 0,48 analýzou rozptylu).
Diskusia
sme už skôr uviedol, že CPG ostrov metylácie ako DAPK stroje a CDH1
, v non-neoplastických žalúdočnej sliznice, zodpovedal na zvýšené riziko rakoviny žalúdka [4]. V tejto štúdii, frekvencia metylácie v oboch génov bola významne vyššia u pacientov s GC ako bez GC. Avšak, frekvencia CDH1
metylácie v rakovinových lézií bola výrazne nižšia ako v non-rakovinové sliznice v pacientov s GC, hoci frekvencia DAPK
metylácie nebol. Z týchto zistení sa zdá, že CDH1
metylácie, aby sa malú úlohu v rozvoji rakoviny žalúdka. V našich študovaných subjektov, gén metylácie nemusí odrážať expresiu proteínu alebo mRNA, aj keď niektoré predchádzajúce štúdie ukazujú, že tieto génovej metylácie prispievajú k nižším úrovniam proteínu a mRNA [27-30]. Ďalšou možnosťou je, že nádor môže vyvinúť prostredníctvom E-cadherinu nezávislými cestami pre karcinogenéze. Mechanizmus karcinogenézy prostredníctvom génovej metylácie je stále nejasná. Sme však venovať pozornosť na to, že akumulácia génového metylácie v skutočnosti ukazuje zvýšené riziko karcinogenézy toľkých štúdie ukázali, [3, 4, 6, 7, 11-14, 31, 32], a to aj v prípade metylácie CDH1
nemôžu priamo ovplyvniť vývoj nádoru.
existuje niekoľko správ, ktoré ukazujú na vplyv polymorfizmy HRH2
na riziká pre ľudské ochorenia, ale tie nie sú správa žiadny vzťah medzi rs2607474 a neurologických či psychických porúch, napríklad je schizofrénia alebo Parkinsonovej choroby [19, 20, 33]. Sme vedomá žiadnych predchádzajúcich správach o pridružení medzi týmto polymorfizmom a žalúdočné disorders.In tejto štúdii sme skúmali vzťah medzi rs2607474 a vývoja CPG ostrovné metylácie ako DAPK stroje a CDH1
non-rakovinový žalúdočnej sliznice. Naša súčasná štúdia ukazuje, že rs2607474 GG genotyp bol pozitívne spojený s rozvojom CPG ostrova metylácie oboch génov. Okrem toho tiež vyplýva, že žalúdočnej sliznice atrofia je závažnejší v pomerne staršie GG homozygotov než GA + AA genotyp, a že žalúdočnej sliznice atrofie postupuje s vekom iba v GG homozygotov.
Jedna z najdôležitejších faktorov spôsobuje génu v metylácie žalúdok je H. pylori infekcie
[4]. Infekcia H. pylori
prvý indukuje chronický zápal žalúdka povrchné, čo môže viesť až k chronickej atrofickej gastritídy, črevné metaplázia, a dysplázia, ktoré môžu viesť karcinómu žalúdka [34]. Medzi faktory, propagáciu H. pylori
sprostredkovanú žalúdočnej atrofie sú trochu kontroverzné. H. pylori
výsledky infekcie v nadmorskej výške hladiny sérového gastrínu, v skorej fáze infekcie a pokračuje k vývoju atrofickej gastritídy. Väčšina klinických štúdií, však, sa uznáva, že inhibítory protónovej pumpy (PPI), ktoré indukujú achlórhydriou a hypergastrinémie, urýchliť nástup atrofickej gastritídy v H. pylori pozitívnych pacientov
[35-37]. Z tohto dôvodu sa zdá hypergastrinémie podporovať atrofie žalúdočnej sliznice, ktorý je ovplyvnený H. pylori
infekcie. Interstingly, dlhodobá liečba krýs a myší s loxtidine, antagonisti silný H2 receptorov vyvolávajúce ECL buniek hyperplázia, (rovnako ako omeprazol), nemalo za následok stratu parietálnych bunkách, ale namiesto toho sa zdá mať za následok zvýšené parietálnych bunkách [38, 39]. Navyše, HDC knockout myší stále na nízkej histamínu diéty ukázala rozšírená parietálnej bunky bazén napriek vystavovať označený hypergastrinémie [40]. Tieto výsledky naznačujú, že je up-regulácia histamínu, nie je ani achlórhydriou hypergastrinémie, ktorá prispieva k postupnému down-reguláciu počtu parietálnych buniek a žalúdočné atrofia. V našej štúdii, atrofia žalúdočnej sliznice postupoval s vekom v rs2607474 GG homozygotným kohorty, zatiaľ čo v AA genotyp GA + to sa nestalo. Okrem toho sa stupeň žalúdočnej sliznice atrofia bola vyššia u starších jedincov, ktorí boli homozygotná GG, než v tých, ktoré boli genotyp GA + AA. V našej predchádzajúcej štúdii, bola potvrdená korelácia medzi črevné metaplázia a génovej metylácii rôznych génov [4]. Preto navrhujeme, aby génová metylácie postupuje rýchlejšie paralelne s žalúdočnej sliznice atrofiou v GG homozygotov než v genotype GA + AA. Ďalej je možné, že účinok histamínu je up-regulovaný v GG homozygotov. Avšak, tam boli žiadne štúdie na účinky rs2607474 na funkciu alebo expresiu receptorov H2 a našej genetickej štatistické štúdie neodhalili je. To je jeden z obmedzení v našej štúdii.

• Zloženie mastných kyselín z podkožného tukového tkaniva a žalúdočnej sliznice: existuje vzťah s žalúdočnými vredmi <br> abstraktné <br> pozadia <br>: existuje vzťah s žalúdočnými v…
• Lokálne recidíva rakoviny žalúdka po totálnej gastrektómii: neobvyklé prezentáciu