Afloss vun HRH2 Promoteur polymorphism op aberrant DNA methylation vun DAPK an CDH1in der gastric epithelium

Afloss vun HRH2 VerfÜgung Promoteur polymorphism op aberrant DNA methylation vun DAPK VerfÜgung an CDH1 VerfÜgung an der gastric epithelium VerfÜgung méiglech VerfÜgung Background VerfÜgung Aberrant methylation Musteren an CpG Insel sinn Afloss vun der Gentherapie gin bekannt silencing. Histamine spillt wichteg Fro gestallt Rollen an der ieweschter gastrointestinal TRACT an Akten via de H2 receptor. Mir Rapport eng Enquête duerch den Effet vun HRH2 VerfÜgung Promoteur polymorphism (rs2607474 G > A) op der methylation vun DAPK VerfÜgung an CDH1
Method VerfÜgung Non kriibserreegend Echantillon gastric mucosa dèi sech aus. 115 Sujeten mat gastric Kriibs (GC) an 412 Net-Kriibs Sujeten (Net-GC). Methylation Status vun Genen war vun MSP alles. D'genotyping vun rs2607474 vun Hinnen alleguer-SSCP gesuergt huet. VerfÜgung Resultater VerfÜgung Methylation vun DAPK VerfÜgung an CDH1 VerfÜgung war zu 296 an 246 Sujeten observéiert, bzw.. D'Frequenz vun CDH1 VerfÜgung methylation am Sujete mam GC war wesentlech méi déif an Kriibs lesion wéi an Net kriibserreegend mucosa hierkommen, déi vun DAPK VerfÜgung methylation net anescht war. D'allelic Verdeelung vun rs2607474 war 401GG, 119GA an 7AA. D'GG homozygote war mat enger däitlech méi Risiko fir methylation souwuel DAPK VerfÜgung an CDH1 VerfÜgung verbonne (p &Si besteet; 0,0001 a p = 0,0009, bzw.). An d'Net-GC Sujeten oder méi wéi 60 Joer, war méi GG homozygote enk mat béiden DAPK VerfÜgung an CDH1 VerfÜgung methylation assoziéiert. Allerdéngs huet dëst genotype net eng grouss Gefor fir d'Entwécklung vun methylation souwuel Genen vun Patienten mat GC weisen. Am H. pylori VerfÜgung negativ Sujeten, zougedréckt GG homozygote eng grouss Gefor fir d'methylation souwuel DAPK VerfÜgung an CDH1 VerfÜgung (p = 0,0074 a p = 0,0016, bzw.), wobäi dës genotype mat eng fräi verbonne war Risiko fir d'Entwécklung vun DAPK VerfÜgung methylation zu H. pylori VerfÜgung positive Sujeten (p = 0.0018). Ausserdeem goufen Sujeten al wéi 60 Joer, atrophy an metaplasia Fändelen bedeitend méi héich am GG homozygote (p = 0,011 an p = 0,039, bzw.) an engem groussen Korrelatioun war tëscht Alter an atrophy oder metaplasia observéiert. VerfÜgung Konklusiounen VerfÜgung Eis Resultater hindeit, datt rs2607474 GG homozygote eng wiesentlech méi Risiko fir age- an inflammation-Zesummenhang DAPK VerfÜgung an CDH1 VerfÜgung methylation jidferengem. VerfÜgung Schlësselwieder VerfÜgung HRH2 VerfÜgung genetesch polymorphism Aberrant DNA methylation Background VerfÜgung Gastric Kriibs ass eent vun de meescht genannten Cancers weltwäit an ass mat engem héijen Taux veruerteelt verbonne [1, 2]. Puer Cancers, dorënner gastric erhéijen, show methylation vu multiple Genen och E-cadherin (CDH1 VerfÜgung), VerfÜgung Doud-verbonne FAQ kinase (DAPK VerfÜgung) an cyclin-ofhängeg kinase inhibitor 2A (CDKN2A VerfÜgung) [3, 4]. Methylation vum Promoteur CpG Inselen féiert zu DNA strukturell Changementer an, consequentially, Gentherapie inactivation [5]. Vill Studien hu dëser silencing duerch DNA methylation als Mechanismus responsabel fir entholl suppressor inactivation identifizéiert. Allerdéngs sinn e puer Genen och an Net-neoplastic Stoffer methylated wéinst Alterungsprozess [6, 7], an et gouf och spekuléiert, datt Gentherapie methylation während chronescher inflammation zu verschidde Stoffer existeiert [8-10]. An gastric mucosa, ass et dass methylation vun CpG Insel ass entschlof vun Helicobacter pylori VerfÜgung (H. pylori VerfÜgung) Wonn an Net-kriibserreegend mucosa [11, 12] an als der precancerous Konditiounen an gastric carcinogenesis postulated gouf [ ,,,0],13]. Ënnert verschiddene Genen, DAPK VerfÜgung, CDH1 VerfÜgung an CDKN2A VerfÜgung bekannt sinn oft an Net-neoplastic gastric mucosa methylated gin an dëst methylation ass zu Alter Hausnummeren, H. pylori VerfÜgung Wonn, histological Ofschloss vun gastritis , an gastric Kriibs [11, 13, 14]. VerfÜgung Allerdéngs histamine, ee vun den aktive et kann ee vun Äntwert zu enger Rei vun gestallt stimuli Hit, ass verbreet am gastrointestinal TRACT dorënner de Mo. verdeelt an ass vun der pathogenesis Équipe vun Gastro-ausléisen ulceration an gastric inflammation [15]. Am Mo, H2 kenne, obwuel dagsiwwer am Kierper Stoffer verdeelt, wie eng zentral Roll an d'Regulatioun vun Seier secretion ze hunn, wéi déi vun der Douane Benotzung vun H2 receptor blockers an der Therapie vun Seier-Zesummenhang Entwécklungsstéierungen bestätegt [16, 17] . Histamine spillt eng wichteg Roll an gastric inflammation via de H2 receptor Schauspill, obwuel H. pylori VerfÜgung Wonn eent vun de groussen Contributioun Facteure fir d'Entwécklung vun Gastro-ausléisen inflammation ass [18]. Viru Kuerzem, huet d'Associatioun tëscht genetesch schiefgang vun histamine receptor Genen an waat fir schizophrenia, a seng Krankheete Äntwert ze clozapine Behandlung studéiert ginn [19]. Dëst Enquête vun der schiefgang vun HRH2 VerfÜgung, coding fir d'H2 receptor, verréid Associatioun tëscht der genotype um HRH2 VerfÜgung -1018 G /A nët (rs2607474) a Krankheete Äntwert ze clozapine Behandlung. Ausserdeem huet dës Rapport gewisen, datt rs2607474 an engem enhancer Element vun der Gentherapie Promoteur VerfÜgung HRH2 etabléiert ass [19, 20] an et ass also wahrscheinlech dass dës Aktioun Ännerungen am Ausdrock vu kenne induces. Laut HapMap-JPT, ass do nëmmen eng linkage disequilibrium (LD) blockéieren, komponéiert vun rs686874, rs2067474, rs678591, rs645574, rs2890892 an rs11954815, an HRH2. All déi aner SNPs sinn minor schiefgang. Dofir, spekuléieren mir dat LD blockéieren Ausdrock Afloss an /oder Funktioun vun histamine H2 receptor a ausgewielt rs2607474 als Tag SNP. Et ass nach net all Rapport iwwert d'rs2607474 op d'Entwécklung an Werdegang vun gastrointestinal Entwécklungsstéierungen betreffen. Mir Hypothes, datt déi rs2607474 zu gastric mucosa der Entwécklung vun aberrant DNA methylation Musteren Afloss kann. VerfÜgung Am Moment studéieren, ze propagéieren mir d'Relatioun tëscht HRH2 VerfÜgung Promoteur polymorphism (rs2607474) an DNA methylation vun DAPK VerfÜgung an CDH1 VerfÜgung an Net-kriibserreegend gastric epithelium. Den Ënnerscheed vun DNA methylation Status ënnert gastric Kriibs Patienten an Net-kriibserreegend Sujete war och ze propagéieren. VerfÜgung Method VerfÜgung Ray Echantillonen, DNA erauszéien, an Helicobacter pylori Wonn Status VerfÜgung Eis studéiert Populatioun 527 Sujeten aus (412 ouni malignant erhéijen an 115 mat gastric Kriibs) aus der Endoscopy Center vun Fujita Gesondheet University Spidol oder Kanazawa Medical University Hospital agestallt. Patienten mat systemesch schwéieren Krankheeten sech aus dëser Etude ausgeschloss. Déi mat aktiv gastric oder ausléisen ulcers goufen och ausgeschloss. All Sujeten mécht ieweschte endoscopy mat Fro vum Nët-kriibserreegend mucosa. An 115 Sujeten mat gastric Kriibs, gouf Fro specimen och vu Kriibs lesion kritt. Deeler vun all specimen sech direkt gefruer an bei -80 ° C gespäichert, während e puer vun den aneren Deel zu 10% gefiermt formalin fix war an paraffin Ënnerbewosstsinn. Spéider, war Frankräich DNA direkt aus gefruerenem uplanzen benotzt Standard phenol /chloroform Method no proteinase K unzereegen ofgebaut. An 296 vun 412 Punkten ouni gastric Kriibs, war d'Gravitéit vun chronescher gastritis séiert no der aktualiséiert Sydney System [21] vun engem pathologist déi keen Zougang zu all Medeziner Informatiounen Équipe. H. pylori VerfÜgung Wonn Zoustand war vun serology, Histologie, oder urea Goalchance Test évaluéieren. Sujete waren als Krankheet diagnostizéiert wann op d'mannst een vun den diagnostic Tester positiv war. VerfÜgung D'Ethik Comitée vun der Fujita Gesondheet Universitéit an Kanazawa Medical University guttgeheescht de Protokoll, an Welpen, schrëftlech informéiert Averständnes war vun all zousätzlechen Sujeten kritt.
bisulfite Ännerungen an methylation-spezifesch Hinnen alleguer (MSP) VerfÜgung DNA methylation, Frankräich DNA huet mat Natrium bisulfite benotzt BislFast DNA Verännerung Kit fir Methylated DNA Detektioun (TOYOBO, Co., Ltd., Rekorder, Japan) behandelt ze iwwerpréifen. MSP fir DAPK VerfÜgung an CDH1 VerfÜgung sech mat der Methode vum Katzenellenbogen et al Rapport gemaacht. [22] an Herman et al. . [23], respektiv VerfÜgung An dowéinst, MSP Reaktioune waren mat der folgender primer Puer benotzt EX Taq t (Takara Bio, Inc., Shiga, Japan) duerchgefouert VerfÜgung Primer Puer:. VerfÜgung DAPK: methylated vir; 5 "- ggatagtcggatcgagttaacgtc-3 " VerfÜgung ëmgekéiert; 5 "- ccctcccaaacgccga-3 ", VerfÜgung DAPK: unmethylated vir; 5 "- ggaggatagttggattgagttaatgtt-3 ", VerfÜgung ëmgekéiert; 5 "- caaatccctcccaaacaccaa-3 ", VerfÜgung CDH1: methylated vir; 5 "- ttaggttagagggttatcgcgt-3 ", VerfÜgung ëmgekéiert; 5 "- taactaaaaattcacctaccgac-3 ", VerfÜgung CDH1: unmethylated vir; 5 "- taattttaggttagagggttattgt-3 ", VerfÜgung ëmgekéiert; 5 "- cacaaccaatcaacaacaca-3 ", VerfÜgung Annealing Temperatur an Zäite waren DNA aus Randerscheinung Blutt vun engem jonke eenzelne ouni H. pylori VerfÜgung Krankheet als negativ Kontroll an dëser DNA sech mat methylated mat SssI methylase (NEW England BioLabs Galaxy Beverly, MA) als eng positiv Kontroll. D'MSP war an engem Volume vun 20μL mat 0,1 μg vun bisulfite-modificated DNA duerchgefouert. Den DNA war fir 5 Minutte bei 95 ° C denatured, fir 30 Sekonnen op 95 ° C vun 35 Zykle duerno, 64 oder 65 ° C (fir CDH1 VerfÜgung oder DAPK VerfÜgung, bzw.) fir 1 Minutt an 72 ° C fir 1 Minutt mat engem Finale Extensioun bei 72 ° C fir 5 Minutten. D'Bands vun MSP sech duerch electrophoresis vun 3.0% agarose gels Kierchefënster mat ethdium bromide fonnt. Hypermethylation war wéi d'Präsenz vun engem positive methylation Band definéiert Signaler gläichgrouss oder besser ass wéi déi vun der Gréisst Bewaacher weist (10 Dummeldéng /μL: 100 BP DNA Leeder, Takara Bio, Inc., Shiga, Japan) onofhängeg vun der Präsenz vun unmethylated Bands [4]. VerfÜgung Genotyping vun HRH2 polymorphism VerfÜgung D'rs2607474 vun Hinnen alleguer-SSCP genotyped war wéi virdrun gemellt [24, 25]. Fir d'genotype z'entdecken, d'primer hien huet misse benotzt (vir: 5 "- acctgacccttttctgaaaaagtttgtc-3 ", an ëmgedréint: 5 "- ctactcctctgaagtgctgagaaccat-3 '), war Hinnen alleguer an engem duerchgefouert Volume vun 20 μL 0,1 μg vu Frankräich DNA wouvun. Den DNA huet fir 3 Minutten an 95 ° C denatured, fir 15 Sekonnen op 96 ° C vun 35 Zykle duerno, 60 ° C fir 30 Sekonnen, an 72 ° C fir 30 Sekonnen, mat Finale Extensioun bei 72 ° C fir 5 Minutten. Duerno, 2 μL vun Hinnen alleguer Produit war fir 5 Minutte bei 95 ° C mat 10 μL vu Dës villt Gedeessems (Fläch-Aldrich Co., St. Louis, USA) denatured. SSCP war um 6 ° C duerchgefouert engem GenePhor DNA Trennung System mat GeneGel Excel 12.5 /24 (GE Gesondheetswiesen, USA), no deenen d'denatured Single staarkt DNA Bands fonnt goufen eng DNA Silver Staining Kit (GE Gesondheetswiesen) benotzt. Mir confirméiert datt eenzel staarkt DNAs kloer vun dëser Konditioun trennt sech [25]. SSCP Resultater ware bereet mat positive DNA Fragmenter bestätegt duerch gemaach-Hinnen alleguer wéi virdrun gemellt [24, 26]. VerfÜgung statistique Analyse VerfÜgung Alter an aktualiséiert Sydney System Fändelen sech als mengen ± Fils ausgedréckt. Mengen Alter tëscht zwou Gruppe sech mam Student d't VerfÜgung Test Verglach. D'Verhältnis vu Geschlecht, H. pylori VerfÜgung Wonn an DNA methylation sech Verglach Fisher d'exakt Test mat. D'allele zielt sech och tëscht dem methylated an der unmethylated Gruppe vun Fisher d'exakt Test Verglach. Ugepasst Örs sech mat der Benotzung vun Truppe Réckgang Analyse der Upassung vun Alter, Geschlecht a H. pylori VerfÜgung Wonn Status berechent. All aktualiséiert Sydney System Fändelen ënner 2 Gruppe war Verglach zur Mann Whitney U VerfÜgung Azeton. D'Korrelatioun tëscht Alter an all Sydney System aktualiséiert stoung et duerch ANOVA évaluéieren. Fir all Analysë, war de Niveau vun Bedeitung um p VerfÜgung &dra setzen; 0,05. VerfÜgung Resultater VerfÜgung Themen VerfÜgung A Ganzen 412 Net-Kriibs (Net-GC) Sujeten an 115 gastric Kriibs (GC) Patienten an dëser Etude matgemaach. Charakteristiken sinn an Table zesummegefaasst 1. D'mengen Alter an männlech /weiblech Verhältnis vun de GC Grupp wéi déi vill méi héich waren an d'Net-GC Grupp. Den H. pylori VerfÜgung positivt Verhältnis vun de GC Grupp war och vill méi héich wéi déi vun den Net-GC Grupp. Ausserdeem, goufen d'Ofstänn vun CpG methylation souwuel DAPK VerfÜgung an CDH1 VerfÜgung bedeitend méi héich an de GC Grupp wéi an de Net-GC group.Table 1 Charakteristiken vun de Sujeten an Ofstänn vun der Gentherapie methylation
allgemeng
Net-GC
GC
p Wäert *
d'Zuel vun Sujeten VerfÜgung 527 zu 412 VerfÜgung 115 VerfÜgung Alter ± Fils mengen VerfÜgung 61,0 ± 13,7 VerfÜgung 60,0 ± 13,8 VerfÜgung 66,2 ± 9,7 VerfÜgung 0,0019 VerfÜgung männlech: weiblech VerfÜgung 319: 208 zu 235: 177
84:31 VerfÜgung 0,0018 VerfÜgung positive H.pylori Verhältnis
338/527 VerfÜgung 249/412 VerfÜgung 89/115 VerfÜgung 0,00091 VerfÜgung DAPK methylated Verhältnis zur VerfÜgung 296/527 VerfÜgung 201/412 VerfÜgung 95/115 VerfÜgung &Si besteet; 0,0001 VerfÜgung CDH1 methylated Verhältnis zur VerfÜgung 246/527 VerfÜgung 150/412 VerfÜgung 96/115 VerfÜgung &Si besteet; 0,0001 VerfÜgung *:. net-GC Grupp vs. GC Grupp VerfÜgung Ofstänn vun rs2607474 genotypes ënnert DAPK methylated an unmethylated Gruppen VerfÜgung D'Verdeelung vun dëser genotype an all 527 Sujete war 401GG, 119GA an 7AA a war an Hardy -Weinberg Gläichgewiicht (p = 0,70). Déi heeschen Alter, H. pylori VerfÜgung positivt Verhältnis an GC /Nët-GC Verhältnis sech vill méi héich am DAPK VerfÜgung methylated wéi am unmethylated Gruppen, hierkommen, déi männlech /weiblech Verhältnis tëschent den zwou Gruppe war net vill anescht ( Table 2). Déi kleng allele Frequenz vun rs2607474 am methylated Grupp war wesentlech méi déif wéi déi an der unmethylated Grupp (p &Si besteet; 0,0001, Kader α = 0,05, 1-βpower = 0.978). Ausserdeem war d'Frequenz vun der GG homozygote bedeitend méi héich am methylated Grupp wéi am unmethylated Grupp (p &Si besteet; 0.0001) .Table 2 D'Ofstänn vun genotypes ënnert DAPK methylated an unmethylated Gruppen
DAPK unmethylated
zu DAPK methylated
p Wäert *
d'Zuel vun Sujeten VerfÜgung 231 zu 296
59,6 ± 13,4 VerfÜgung 62,1 Alter ± Fils mengen ± 13,8 VerfÜgung 0,035 VerfÜgung männlech: weiblech VerfÜgung 137: 94 VerfÜgung 182: 114 VerfÜgung NS VerfÜgung H. pylori komm
122/231 VerfÜgung 216/296 VerfÜgung &Si besteet; 0,0001 VerfÜgung Net-GC: GC zu 211: 20 VerfÜgung 201: 95 VerfÜgung &Si besteet; 0,0001 VerfÜgung HRH2 rs2607474 genotype VerfÜgung GG VerfÜgung 155 zu 246 VerfÜgung &Si besteet; 0,0001 # VerfÜgung GA VerfÜgung 72 zu 47 VerfÜgung AA VerfÜgung 4 VerfÜgung 3 VerfÜgung A allele Frequenz VerfÜgung 17,3% VerfÜgung 9.0% VerfÜgung &Si besteet; 0,0001 VerfÜgung *:.. unmethylated vs. methylated, #: Frequenz vun GG homozygote VerfÜgung NS: net relevant VerfÜgung Ofstänn vun rs2607474 genotypes ënnert CDH1 methylated an unmethylated Gruppen VerfÜgung Den H. pylori
positivt Verhältnis an GC /nët-GC Verhältnis huet zu der methylated Grupp VerfÜgung CDH1 bedeitend méi héich wéi am unmethylated Grupp, mengen hierkommen Alter an männlech /weiblech Verhältnis tëschent den zwou Gruppe waren net vill anescht (Table 3). Déi kleng allele Frequenz vun rs2607474 am methylated Grupp war wesentlech méi déif wéi déi an der unmethylated Grupp (p = 0,0004, Kader α = 0,05, 1-βpower = 0.946) an d 'Heefegkeet vun der GG homozygote war wiesentlech méi héich am methylated Grupp wéi an der unmethylated Grupp (p = 0.013) .Table 3 d'Ofstänn vun genotypes ënnert CDH1 methylated an unmethylated Gruppen
CDH1 unmethylated
CDH1
p Wäert methylated * VerfÜgung VerfÜgung d'Zuel vun Sujeten VerfÜgung 281 zu 246 VerfÜgung mengen Alter ± Fils VerfÜgung 60,6 ± 14,0 VerfÜgung 61,4 ± 13,3 VerfÜgung NS VerfÜgung männlech: weiblech VerfÜgung 165: 116 VerfÜgung 154: 92 VerfÜgung NS VerfÜgung H. pylori komm
152/281 VerfÜgung 186/246 VerfÜgung &Si besteet; 0,0001 VerfÜgung Net-GC: GC zu 262 : 19 VerfÜgung 150: 96 VerfÜgung &Si besteet; 0,0001 VerfÜgung HRH2 rs2607474 genotype VerfÜgung G /G VerfÜgung 197 zu 204 VerfÜgung 0,013 # VerfÜgung G /A VerfÜgung 78
41 VerfÜgung E /A VerfÜgung 6 VerfÜgung 1 VerfÜgung A allele Frequenz VerfÜgung 16,0% VerfÜgung 8.7% VerfÜgung 0,0004 VerfÜgung *: unmethylated vs. methylated, #: Frequenz vum GG homozygote VerfÜgung NS:.. net relevant VerfÜgung Risk mat rs2607474 GG homozygote verbonne fir DAPK an CDH1 methylation VerfÜgung Allgemengen, rs2607474 GG homozygote conferred eng absolut wichteg grouss Gefor fir d'Entwécklung vun DAPK VerfÜgung methylation ( ODER, 2,43; 95% CI, 1.60-3.69; p &Si besteet; 0,0001; Table 4). An d'Net-GC Sujeten, zougedréckt a dem GG homozygote och eng wiesentlech méi Risiko fir d'Entwécklung vun DAPK VerfÜgung methylation (ODER, 2,61; 95% CI, 1.62-4.20; p &Si besteet; 0.0001). Allerdéngs, ugewisen ass weder e groussen Risiko an Net kriibserreegend mucosa nach zu Kriibs lesion zu Sujete mam GC (Table 4). D'Frequenz vun DAPK VerfÜgung methylation war net bedeitend verschiddene tëscht Net kriibserreegend mucosa a Kriibs lesion zu Sujete mam GC (95/115 vs. 104/115, p = 0,12) .Table 4 Risk vun -1018 GG homozygote fir d'Entwécklung vun DAPK methylation VerfÜgung Allgemengen (527)
GG
GA
AA
GG vs E gouf; ODER (95% CI)
p Wäert
unmethylated (231) VerfÜgung 155 VerfÜgung 72 VerfÜgung 4 VerfÜgung Referenzmaterial VerfÜgung - VerfÜgung methylated (296 ) VerfÜgung 246 VerfÜgung 47 VerfÜgung 3 VerfÜgung 2.43 (1.60-3.69) VerfÜgung &Si besteet; 0,0001 VerfÜgung Net-GC (412) VerfÜgung unmethylated (211) VerfÜgung 138
69 VerfÜgung 4 VerfÜgung Referenzmaterial VerfÜgung - VerfÜgung methylated (201) VerfÜgung 167 VerfÜgung 31 VerfÜgung 3 VerfÜgung 2.61 (1.62-4.20) VerfÜgung &Si besteet; 0,0001
GC (115) VerfÜgung (Net kriibserreegend mucosa) VerfÜgung unmethylated (20) VerfÜgung 17 VerfÜgung 3 VerfÜgung 0 VerfÜgung Referenzmaterial VerfÜgung - VerfÜgung methylated (95) VerfÜgung 79 zu 16 zu 0 VerfÜgung 0.825 (0.379-3.73) VerfÜgung 0,78 VerfÜgung (Kriibs lesion) VerfÜgung unmethylated (11) VerfÜgung 10 VerfÜgung 1 VerfÜgung 0
Referenzmaterial VerfÜgung - VerfÜgung methylated (104) VerfÜgung 86 zu 18 zu 0 VerfÜgung 0.598 (0.069-5.19) VerfÜgung 0,64 VerfÜgung vum Logistikzenter Réckgang Analyse der Upassung vun Alter, Geschlecht an H. pylori Wonn Status VerfÜgung ():.. d'Zuel vun de Sujeten VerfÜgung Wéinst dem rs2607474 GG homozygote war mat enger däitlech méi Risiko fir d'Entwécklung vun CDH1 VerfÜgung, souwéi DAPK assoziéiert VerfÜgung, methylation (ODER, 2,07; 95% CI, 1.35-3.17; p = 0,0009; Table 5). (; 95% CI, 1.35-3.75; p = 0,0019 ODER, 2.25) an de Net-GC Sujeten, huet de GG homozygote och mat enger däitlech méi Risiko fir d'Entwécklung vun CDH1 VerfÜgung methylation assoziéiert. Allerdéngs goufen et weder e groussen Risiko an Net kriibserreegend mucosa nach zu Kriibs lesion zu Sujete mam GC (Table 5). D'Frequenz vun CDH1 VerfÜgung methylation am Sujete mam GC war wesentlech méi déif an Kriibs lesion wéi an Net kriibserreegend mucosa (78/115 vs. 96/115, p = 0.009) .Table 5 Risk vun -1018 GG homozygote fir d'Entwécklung vun CDH1 methylation VerfÜgung Allgemengen (527)
GG
GA
AA
GG vs E gouf; ODER (95% CI)
p Wäert
unmethylated (281) VerfÜgung 197 VerfÜgung 78 VerfÜgung 6 VerfÜgung Referenzmaterial VerfÜgung - VerfÜgung methylated (246 ) VerfÜgung 204 VerfÜgung 41 VerfÜgung 1 VerfÜgung 2.07 (1.35-3.17) VerfÜgung 0,0009 VerfÜgung Net-GC (412) VerfÜgung unmethylated (262) VerfÜgung 180 VerfÜgung 76 VerfÜgung 6 VerfÜgung Referenzmaterial VerfÜgung - VerfÜgung methylated (150) VerfÜgung 125 VerfÜgung 24 VerfÜgung 1 VerfÜgung 2.25 (1.35-3.75) VerfÜgung 0,0019 VerfÜgung GC (115 ) VerfÜgung (Net kriibserreegend mucosa) VerfÜgung unmethylated (19) 17
2 VerfÜgung 0 VerfÜgung Referenzmaterial VerfÜgung - VerfÜgung methylated (96) VerfÜgung 79 VerfÜgung 17 VerfÜgung 0 VerfÜgung 0.579 (0.120-2.80) VerfÜgung 0,50 VerfÜgung (Kriibs lesion) VerfÜgung unmethylated (37) VerfÜgung 30 VerfÜgung 7 VerfÜgung 0 VerfÜgung Referenzmaterial
- VerfÜgung methylated (78) VerfÜgung 66 zu 12 zu 0 VerfÜgung 1.50 (0.507-4.42) VerfÜgung 0,47 VerfÜgung vum Logistikzenter Réckgang Analyse der Upassung vun Alter, Geschlecht a H. pylori Wonn Status VerfÜgung ():. der Zuel vun Sujet VerfÜgung Risk verbonne mat rs2607474 GG homozygotes fir d'Entwécklung vun DNA methylation zu Sujeten iwwer an ënner 60 Joer VerfÜgung an Theme méi jonk wéi 60 Joer. , rs2607474 GG homozygote conferred engem gehumpelt, mä wesentlech, fräi Risiko fir DAPK VerfÜgung methylation (ODER, 2,12; 95% CI, 1.13-3.98; p = 0,020, Table 6), wobäi net fir CDH1 VerfÜgung methylation. Allerdéngs, d'GG homozygote eng wiesentlech méi Risiko fir d'Entwécklung vun zwou DAPK VerfÜgung an CDH1 VerfÜgung methylation zu Sujeten al wéi 60 Joer huet (ODER, 2,72; 95% CI, 1.55-4.80; p = 0,0005 an ODER, 2,81; 95% CI, 1.53-5.17; p = 0,0009, respektiv, Table 6) .Table 6 Risk vun rs2697474 GG homozygote vun jonk oder al Sujeten VerfÜgung DAPK methylation



= &Si besteet; 60 (233) VerfÜgung GG VerfÜgung GA VerfÜgung AA VerfÜgung GG vs GA + AA; ODER (95% CI) VerfÜgung p Wäert VerfÜgung unmethylated (115) VerfÜgung 80 zu 32 VerfÜgung 3 VerfÜgung Referenzmaterial VerfÜgung - VerfÜgung methylated (118) VerfÜgung 96
21 VerfÜgung 1 VerfÜgung 2.12 (1.13-3.98) VerfÜgung 0,020 VerfÜgung 60 &Si besteet; (294) VerfÜgung unmethylated (116) VerfÜgung 75 zu 40 VerfÜgung 1 VerfÜgung Referenzmaterial VerfÜgung - VerfÜgung methylated (178) VerfÜgung 150 VerfÜgung 26 VerfÜgung 2
2.72 (1.55-4.80) VerfÜgung 0,0005 VerfÜgung CDH1 methylation VerfÜgung = &Si besteet; 60 (233) VerfÜgung GG VerfÜgung GA VerfÜgung AA VerfÜgung GG vs E gouf; ODER (95% CI) VerfÜgung p Wäert VerfÜgung unmethylated (121) VerfÜgung 88 zu 29 VerfÜgung 4 VerfÜgung Referenzmaterial VerfÜgung - VerfÜgung methylated (112) VerfÜgung 88
24 VerfÜgung 0 VerfÜgung 1,55 (0.827-2.91) VerfÜgung 0,17 VerfÜgung 60 &Si besteet; (294) VerfÜgung unmethylated (160) VerfÜgung 109 VerfÜgung 49 VerfÜgung 2 VerfÜgung Referenzmaterial VerfÜgung - VerfÜgung methylated (134) VerfÜgung 116 VerfÜgung 17 VerfÜgung 1
2.81 (1.53-5.17) VerfÜgung 0,0009 VerfÜgung vum Logistikzenter Réckgang Analyse der Upassung vun Alter, Geschlecht a H. pylori Wonn Status VerfÜgung ():.. d'Zuel vun de Sujeten VerfÜgung Risk mat rs2607474 assoziéiert GG homozygotes fir d'Entwécklung vun DNA methylation zu H. pylori negativ oder positiv Sujeten VerfÜgung am H. pylori VerfÜgung negativ Sujeten, rs2607474 GG genotype war mat engem fräi Risiko fir d'methylation souwuel DAPK VerfÜgung an CDH1 verbonne
(oDER, 2,70; 95% CI, 1.31-5.57; p = 0,0074, an oDER, 4.43; 95% CI, 1.76-11.1; p = 0,0016, respektiv, Table 7). der GG homozygote eng grouss Gefor fir d'Entwécklung vun DAPK VerfÜgung methylation zu H. pylori VerfÜgung positive Themen ugewisen Allerdéngs (ODER, 2,29; 95% CI, 1.36-3.86; p = 0.0018), awer net fir CDH1
methylation.Table 7 Risk vun rs2607474 GG homozygote zu H. pylori positiv oder negativ Sujeten VerfÜgung DAPK methylation


H. pylori negativ ( 189)
GG VerfÜgung GA VerfÜgung AA VerfÜgung GG vs GA + AA; ODER (95% CI) VerfÜgung p Wäert VerfÜgung unmethylated (109) VerfÜgung 73 zu 35 VerfÜgung 1 VerfÜgung Referenzmaterial VerfÜgung - VerfÜgung methylated (80) VerfÜgung 67
12 VerfÜgung 1 VerfÜgung 2.70 (1.31-5.57) VerfÜgung 0,0074 VerfÜgung H. positiv (338)
unmethylated (122) VerfÜgung 82 zu 37 pylori
3 VerfÜgung Referenzmaterial VerfÜgung - VerfÜgung methylated (216) VerfÜgung 179 VerfÜgung 35 VerfÜgung 2 VerfÜgung 2.29 (1.36-3.86) VerfÜgung 0,0018 VerfÜgung CDH1 Gentherapie methylation
H. pylori negativ (189) VerfÜgung GG VerfÜgung GA VerfÜgung AA VerfÜgung GG vs E gouf; ODER (95% CI) VerfÜgung p Wäert VerfÜgung unmethylated (129) VerfÜgung 86 zu 41 VerfÜgung 2 VerfÜgung Referenzmaterial VerfÜgung - VerfÜgung methylated (60) VerfÜgung 54
6 VerfÜgung 0 VerfÜgung 4.43 (1.76-11.1) VerfÜgung 0,0016 VerfÜgung H. pylori positiv (338) VerfÜgung unmethylated (152) VerfÜgung 111 VerfÜgung 37 VerfÜgung 4 VerfÜgung Referenzmaterial VerfÜgung - VerfÜgung methylated (186) VerfÜgung 150 VerfÜgung 35 VerfÜgung 1 VerfÜgung 1.50 (0.900-2.51) VerfÜgung 0,12 VerfÜgung vum Logistikzenter Réckgang Analyse der Upassung vun Alter a Geschlecht VerfÜgung ():.. d'Zuel vun de Sujeten VerfÜgung Association tëschent Sydney System Fändelen an rs2607474
Allgemeng gesinn, goufen et keng grouss Ënnerscheeder zu atrophy oder metaplasia Fändelen tëscht dem GG homozygote an der GA + AA genotype (Dorënner 1). zu Sujeten awer méi al wéi 60 Joer, waren zwee Punkten däitlech méi héich, an d'GG homozygote wéi an de GA + AA genotype. Figur 1 Vergläicher vu Sydney System stin ënnert GG homozygote an GA + AA genotype. Am Allgemengen, ware weder atrophy nach metaplasia Fändelen vill verschidden ënnert GG homozygote an GA + AA genotype. an de Sujeten awer méi al wéi 60 Joer, sech béid Fändelen däitlech méi héich zu GG homozygote wéi zu GA + AA genotype VerfÜgung Béid atrophy an metaplasia Fändelen mam Alter staark an der GG homozygote soll sech (souwuel p &Si besteet;. 0,0001 vun ANOVA , Dorënner 2a, b), wobäi et war keng esou Korrelatioun tëscht Alter an entweder stoung an der GA + AA genotype (p = 0,76 a p = 0.69, respektiv, Dorënner 2C, d). Figur 2 Association tëscht rs2607474 an gastric mucosal atrophy. engem: Korrelatioun tëscht Alter an atrophy stoung an GG homozygote Atrophy Ball vill ze Alter soll war (p = 0,0001 vun ANOVA, n = 233). b: Korrelatioun tëscht Alter an metaplasia stoung an GG homozygote Metaplasia stoung et däitlech ze Alter soll (p &Si besteet; 0,0001 vun ANOVA). c: Korrelatioun tëscht Alter an atrophy stoung an GA + AA genotype. Et war kee groussen Korrelatioun (p = 0,47 vun ANOVA, n = 63). d: Korrelatioun tëscht Alter an metaplasia stoung an GA + AA genotype. Et war kee groussen Korrelatioun (p = 0,48 vun ANOVA). VerfÜgung Diskussioun VerfÜgung Mir virdrun gemellt hunn, dass CpG Insel methylation souwuel DAPK VerfÜgung an CDH1 VerfÜgung, an Net-neoplastic gastric mucosa, fir en gehéiert fräi Risiko vun gastric Kriibs [4]. Am Moment studéieren, war d'Frequenz vun methylation Souwuel Genen bedeitend méi héich an d'Themen mat GC wéi ouni GC. Allerdéngs war d'Frequenz vun CDH1 VerfÜgung methylation zu Kriibs lesion vill méi niddereg wéi dat an Net kriibserreegend mucosa an de Sujeten mam GC, obwuel d'Frequenz vun DAPK VerfÜgung methylation net war. Vun dëse Conclusiounen, schéngt CDH1 VerfÜgung methylation klenge Deel vun der Entwécklung vun gastric Kriibs ze huelen. An eiser studéiert Sujeten, Gentherapie methylation den Ausdrock vun FAQ oder mRNA net spigelen kann, wann e puer virdrun Studie weisen dass dës Gentherapie methylations zu falender Niveau vun FAQ a mRNA [27-30] bäidroen. Aner Méiglechkeet ass, datt entholl duerch E-cadherin onofhängeg Weeër fir carcinogenesis entwéckele kann. De Mechanismus vun carcinogenesis via Gentherapie methylation ass nach onkloer. Allerdéngs, bezuelen mir Opmierksamkeet fir de Fait, datt Heefung vun der Gentherapie methylation eigentlech eng grouss Gefor vun carcinogenesis wéi vill Studie weist hunn uginn [3, 4, 6, 7, 11-14, 31, 32], och wann methylation vun CDH1
net direkt kann de entholl Entwécklung beaflossen. VerfÜgung et gi puer Reportagen datt en Afloss vun schiefgang vun HRH2 VerfÜgung op d'Gefor fir Mënsch Entwécklungsstéierungen beweisen, mee déi do sinn Rapport kee Veräin tëscht rs2607474 an neurologësch oder psychesch Krankheete, esou wéi schizophrenia oder Parkinson d'Krankheet [19, 20, 33]. Mir sinn bewosst keng virdrun Rapporten iwwert d'Associatioun tëschent dëser polymorphism an gastric disorders.In haitegen studéieren, ze propagéieren mir de Veräin tëscht rs2607474 an d'Entwécklungen vun CpG Insel methylation souwuel DAPK VerfÜgung an CDH1 VerfÜgung an Net-kriibserreegend gastric mucosa. Eis aktuell Etude weist, datt rs2607474 GG genotype positiv mat der Entwécklung vun CpG Insel methylation souwuel Genen verbonne war. Zousätzlech, koume mir och, datt gastric mucosal atrophy zu comparatively eeler GG homozygote wéi GA + AA genotype méi grouss gëtt, an datt gastric mucosal atrophy Verlaf mam Alter nëmmen zu GG homozygote. VerfÜgung Eng vun de wichtegste Facteuren dauernd Gentherapie methylation zu de Mo ass H. pylori VerfÜgung Wonn [4]. Krankheet mat H. pylori VerfÜgung éischt chronescher iwwerflächlech gastritis induces, déi zu chronescher atrophic gastritis, intestinal metaplasia Fortschrëtter kënnen, an dysplasia datt gastric carcinoma Féierung kann [34]. D'Faktoren H. pylori VerfÜgung -mediated gastric atrophy doran sinn e bësse méi kontrovers. H. pylori VerfÜgung Wonn Resultater vun enger Héicht vun serum gastrin Niveau, an de fréie Phase vun der Krankheet, a Erléis un d'Entwécklung vun atrophic gastritis. D'Majoritéit vun de Medeziner Studien, hunn awer ugeholl, datt Proton Pompel inhibitors (PPIs), déi achlorhydria an hypergastrinemia induce, gezu goufen vun atrophic gastritis zu H. pylori VerfÜgung positive Patienten [35-37] Boost. Dofir, schéngt hypergastrinemia der gastric mucosal atrophy ze förderen, datt déi H. pylori VerfÜgung Wonn beaflosst gëtt. Interstingly, langfristeg Behandlung vun deër an Mais mat loxtidine, engem mächtegst H2 receptor antagonists ECL Zell hyperplasia Pinguin, (wéi heescht omeprazole), net zu Verloscht vun parietal Zellen Resultat huet, mä amplaz wossten zu fräi parietal Zellen ze Resultat [38, 39]. Ausserdeem huet HDC Knockout Mais op engem niddregen-histamine Ernährung zougedréckt engem erweiderten parietal Zell Pool trotz suer- markéiert hypergastrinemia [40]. Dës Resultater hindeit, datt et der waren-Regulatioun vun histamine ass, net achlorhydria nach hypergastrinemia, déi zu der moderate verwandelt-Regulatioun vun parietal Zell Zuel an gastric atrophy dréit. An eis heiteg studéieren, lues gastric mucosal atrophy mam Alter vun rs2607474 GG homozygote Kohort, während an der GA + AA genotype et net gemaach. Ausserdeem war den Ofschloss vun gastric mucosal atrophy héich an ale Sujeten déi de GG homozygote wéi an deene sech déi GA + AA genotype goufen. An eiser leschter studéieren, eng Korrelatioun tëscht intestinal metaplasia an der Gentherapie methylation vu verschiddene Genen huet confirméiert gouf [4]. Mir proposéieren duerfir, datt Gentherapie methylation méi séier an parallel mat gastric mucosal atrophy an der GG homozygote wéi an de GA + AA genotype Verlaf. Ausserdeem, ass et méiglech, dass d'Aktioun vun histamine zu GG homozygote up-reglementéiert ass. Mä, do hu fir d'Auswierkunge vun rs2607474 op Funktioun oder Ausdrock vun H2 kenne an eiser genetesch statistesch Etude keng Etuden ginn hinnen net léist. Dat ass eent vun de Limiten vun eiser Etude.

• Fatty Seier Zesummesetzung vun subcutaneous adipose Otemschwieregkeeten an gastric mucosa: ass et eng Relatioun mat gastric ulceration
• Lokal Terrain vun gastric Kriibs no total gastrectomy: eng ongewéinlech presentation